Введение
Акромегалия является тяжелым хроническим нейроэндокринным заболеванием. К сопутствующим акромегалии заболеваниям и состояниям относят сахарный диабет (15–38%), артериальную гипертензию – АГ (33–46%), нарушение липидного обмена (повышение уровней триглицеридов и липопротеидов низкой плотности), поражения клапанного аппарата сердца, аортальную и митральную регургитацию, синдром обструктивного апноэ во сне (69%), головную боль (55%); новообразования: полипы толстой кишки, доброкачественные и злокачественные новообразования щитовидной железы (20–54%); изменения в скелетно-мышечном аппарате: артропатии, остеопороз, компрессионные переломы позвонков, карпальный туннельный синдром (64–77%) [1]. По данным международных регистров, частота встречаемости этих проявлений различна. Так, по данным шведского регистра, отмечена наибольшая частота встречаемости АГ и неоплазий, французского – сердечно-сосудистых заболеваний и поражений суставов, российского – головных болей и изменений внешности [2–4].
Следует отметить, что уровень смертности пациентов с акромегалией выше, чем в общей популяции. Также отмечено, что риск смерти возрастает с появлением сопутствующей патологии, такой, например, как сахарный диабет или сердечно-сосудистые заболевания [5]. Это связано с развитием сердечной недостаточности, обусловленной различными механизмами. При прогрессировании акромегалии происходит ремоделирование миокарда, что приводит к развитию кардиомиопатии и как следствие – к систолической и диастолической дисфункции, снижению фракции выброса и сердечной недостаточности. В свою очередь гипергликемия в сочетании с гиперпродукцией гормона роста и повышением уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) приводит к развитию оксидативного стресса, дисфункции эндотелия и митохондрий; нарушению усвоения кальция, ремоделированию внеклеточного матрикса. Это вызывает миокардиальный фиброз, гипертрофию левого желудочка (ЛЖ) и с течением времени – сердечную недостаточность [6].
Диагностика
К основным методам диагностики и мониторинга следует отнести эхокардиографию (ЭхоКГ), тредмил-тест и суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ) [7]. Согласно клиническим рекомендациям, рутинную ЭхоКГ следует назначать пациентам с доказанной гипертрофией ЛЖ или при наличии симптомов (уровень доказательности C), а при подозрении на изменения анатомии сердца проводить ЭКГ, ЭхоКГ, особенно при наличии клинических симптомов, например аритмии (уровень доказательности C) [8].
Принципы лечения акромегалии и сопутствующих заболеваний
Пациентам с акромегалией и сердечно-сосудистой патологией необходимо как патогенетическое лечение основного заболевания, так и терапия связанных с ним осложнений. В тех случаях, когда хирургическое лечение невозможно, не показано или явилось неэффективным, аналоги соматостатина (АСС) остаются первой линией терапии [5]. В ряде исследований было показано, что применение АСС ассоциировано с уменьшением частоты сердечных сокращений, индекса массы миокарда ЛЖ, толщины межжелудочковой перегородки, улучшением переносимости нагрузки и фракции выброса [9]. Так, в исследовании A.K. Annamalai показано, что применение ланреотида приводит к значимому снижению скорости распространения пульсовой волны на аорте на 0,4 м/с, улучшает показатели функции эндотелия (увеличение показателя потокопосредованной дилатации на 1,73%), снижает степень тяжести гипертрофии ЛЖ (изменение массы миокарда ЛЖ на 11,8 г/см2), что ассоциируется со снижением осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [10].
Но даже при биохимическом контроле акромегалии и сохраняющихся симптомах необходимо дополнительное назначение стандартной терапии. У пациентов с акромегалией значимо чаще встречается АГ, чем в общей популяции [11]. В основе механизма развития АГ лежит повышение сосудистого сопротивления вследствие увеличения объема плазмы и жесткости стенок артерий, повышения задержки жидкости и натрия, сердечного выброса, симпатического тонуса за счет гиперпродукции гормона роста и локального повышения уровня ИФР-I [7]. Известно, что повышение систолического артериального давления (АД) коррелирует с риском развития инфаркта миокарда и инсульта [12]. Одной из задач терапии акромегалии является снижение АД. В исследовании P. Maffei показано, что применение ланреотида приводит к значимому снижению систолического АД у пациентов с АГ (со 137 до 128 мм рт.ст.) или дилатацией ЛЖ (со 128,5 до 120,2 мм рт.ст.). В том же исследовании у пациентов с акромегалией отмечено значимое (с 5,4 до 4,9 ммоль/л) снижение уровня общего холестерина и индекса инсулинорезистентности HOMA-R (с 3,7 до 2,6) [13]. Эти показатели также относятся к факторам риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В другом исследовании PRIMARYS у пациентов, получавших ланреотид, также было отмечено значимое снижение содержания триглицеридов и повышение концентрации липопротеидов высокой плотности [14]. Уменьшение выраженности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний приводит к снижению риска смерти. Давно известно о негативном влиянии АСС на углеводный обмен. Это скорее всего связано с механизмом действия препаратов этой группы: снижение уровня гормона роста и как следствие – секреции инсулина [15]. При этом в post hoc-анализе исследования PRIMARYS показано, что у пациентов с сахарным диабетом снижался уровень глюкозы и гликированного гемоглобина на фоне приема препарата ланреотид с 9 до 7,1 ммоль/л и с 8 до 6,8% соответственно. В общей популяции их уровень не изменялся [14].
Одним из частых проявлений акромегалии является патология опорно-двигательного аппарата, которая чаще всего проявляется нарушением архитектоники, снижением минеральной плотности и резорбцией костной ткани [16]. Артропатия – наиболее частая жалоба пациентов с диагнозом «акромегалия». К факторам риска поражения суставов относятся женский пол, возраст, ожирение, продолжительность активного течения акромегалии [9]. Всем пациентам с диагнозом «акромегалия» рекомендуется оценивать риск развития остеопороза, включая дефицит витамина D и недостаточное потребление кальция. Следует отметить, что c этими факторами связана и более высокая, чем в обычной популяции, частота переломов у пациентов с акромегалией (10–40%) [9]. Согласно мета-анализу ряда исследований, активность заболевания, мужской пол и гипогонадизм коррелируют с большей частотой перелома позвоночника, чем в других соответствующих группах сравнения [16]. Согласно клиническим рекомендациям по ведению пациентов с акромегалией и сопутствующими заболеваниями, всем пациентам рекомендуется оценка состояния опорно-двигательного аппарата, а при необходимости – незамедлительное начало лечения артропатий с использованием хирургических методов или медикаментозной терапии (класс доказательности C). Денситометрия должна выполняться при указании на переломы или гипогонадизм в анамнезе. При наличии остеопороза, не поддающегося корреляции даже при нормальных биохимических показателях (ИФР-I, гормон роста), следует назначать антирезорбтивную терапию (класс доказательности C) [8]. Но в большинстве случаев контроль биохимических показателей (гормон роста и ИФР-I) приводит к улучшению состояния костно-мышечной системы, в т.ч. к уменьшению толщины сустава, выраженности артралгии и парестезий [17]. Так, в исследованиях G. Lombardi и А. Colao при применении препарата ланреотид у пациентов с акромегалией отмечалось достоверное снижение частоты развития туннельного синдрома, а также парестезий и артралгий в коленном суставе, конечностях и позвоночнике в среднем в 2–3 раза [18, 19].
Одним из осложнений акромегалии, приводящим к смерти в 2% случаев, являются респираторные заболевания [9]. Основным механизмом в развитии патологии дыхательной системы служит нарушение анатомии верхних дыхательных путей, возникающее за счет увеличения размера костей и мышечных структур, что приводит к обструкции и потере эластичности легочной ткани. К таким проявлениям относятся макроглоссия, прогнатизм, увеличение размеров губ и гипертрофия слизистой оболочки гортани и хряща [9]. Среди наиболее часто встречающихся заболеваний дыхательной системы следует выделить синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС), который поражает почти 2/3 пациентов с акромегалией [9]. При наличии синдрома обструктивного апноэ сна пациентам с контролем ИФР-I и гормона роста рекомендуется проводить ночную полисомнографию в условиях стационара или ночную оксиметрию амбулаторно (после ночной полисомнографии) (класс доказательности C) [8]. При выявлении синдрома ночного апноэ необходимо назначение CPAP (Constant Positive Airway Pressure)-терапии [5]. Было показано, что применение ланреотида приводило к снижению эпизодов ночного апноэ (индекс десатурации снижался на 1,95). Для достижения большей эффективности в лечении СОАС необходимо сочетание стандартных методов лечения акромегалии (АСС) и специальных методов (СРАР-терапия). Курящим пациентам рекомендуется категорический отказ от курения (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С) [5].
Одним из осложнений не только акромегалии, но и ее лечения может быть гипопитуитаризм (40–50%). Гипопитуитаризм характеризуется полным или частичным нарушением секреции гормонов аденогипофиза, что возникает за счет «масс-эффекта» опухоли и поэтому чаще встречается у пациентов с макроаденомой. Гипопитуитаризм также может возникать вследствие лучевой терапии, особенно после длительного или хирургического лечения. В исследованиях T. Burton и А. Colao было показано, что число пациентов с нарушением функции гипофиза значимо выше после хирургического лечения, чем при применении АСС [20, 21]. Более того, показано, что после применения АСС число пациентов с гипопитуитаризмом уменьшилось c 64,3 до 53,6%. Гипопитуитаризм увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, который и так повышен у пациентов с акромегалией [9]. При выявлении гипопитуитаризма требуется назначение гормональной заместительной терапии. В первую очередь это касается надпочечниковой недостаточности и несахарного диабета. Пациенты, получающие заместительную терапию половыми стероидами, также требуют наблюдения ввиду потенциального риска развития рака молочных желез, матки, предстательной железы (уровень доказательности 2, класс рекомендаций В) [5].
Среди неврологических жалоб пациентов часто доминирует головная боль. К этому приводит компрессия диафрагмы турецкого седла опухолью и повышение внутричерепного давления [22]. Применение ланреотида приводит к значимому снижению числа пациентов с головной болью [18, 19]. Так, в исследовании G. Lombardi оно снизилось почти в 2 раза (с 41,2 до 21,6%) [19].
Заключение
Патогенетическая терапия акромегалии приводит к уменьшению степени выраженности основных проявлений заболевания и к снижению риска смерти. За последние годы был выпущен ряд клинических рекомендаций по ведению пациентов с акромегалией и сопутствующими заболеваниями. Необходимы индивидуальный подход к лечению каждого пациента, тщательный мониторинг основных клинических показателей, не только симптоматическое, но и адекватное патогенетическое лечение основного заболевания.
