Наиболее частая причина обращений к врачу-педиатру – лихорадка у ребенка. В настоящее время лихорадка инфекционного генеза встречается более часто и развивается на воздействие пирогенов вирусной или бактериальной природы, но в практике не стоит забывать и о лихорадке неинфекционного генеза (центрального, психогенного, рефлекторного, эндокринного, резорбционного, лекарственного). При выборе тактики ведения больного ребенка обязательно необходимо учитывать тот факт, что характер лихорадки зависит не только от патогенности, пирогенности возбудителя и массивности его инвазии или степени выраженности процессов асептического воспаления, но и от индивидуальных (возрастных, конституционных) особенностей реактивности ребенка, его фоновых состояний и сопутствующих заболеваний.
Что же такое лихорадка? Это неспецифический типовой патологический процесс, который характеризуется временным повышением температуры тела за счет динамической перестройки системы терморегуляции под действием веществ, вызывающих повышение температуры. Однако, как и любая неспецифическая защитно-приспособительная реакция, при истощении компенсаторных механизмов организма или при гиперергическом течении лихорадка становится причиной развития угрожающих патологических состояний, особенно у детей [1].
Рассмотрим причины, вызывающие лихорадку. Безусловно на первом месте находятся инфекционные возбудители: бактериальные (включая микоплазменные и хламидийные возбудители), вирусные, грибковые, паразитарные. A.D. Irwin и соавт. провели исследование, в котором описали эпидемиологию бактериемии у детей, претерпевшую существенные изменения за последние 15 лет [2]. Известно, что у всех детей с лихорадкой приблизительно в 7% случаев имеются серьезные бактериальные инфекции. Общая частота бактериемии за первые 5 лет жизни составляет примерно 0,25% [3]. Тем не менее этиология бактериемий не остается постоянной. До введения пневмококковой вакцины детям бактериемия составляла приблизительно 20% всех случаев детской смертности, частота бактериемии, ассоциированной с медицинскими вмешательствами, между 2001 и 2011 гг. увеличилась, тогда как частота внебольничной бактериемии уменьшилась [4]. Бактериемия, имеющая связь с медицинскими вмешательствами, ассоциировалась с более медленным началом антибиотикотерапии, более продолжительным пребыванием в стационаре и с более высокой частотой антибиотикорезистентности [5].
Поствакцинальные реакции выделены отдельной причиной лихорадки. Эксперты здравоохранения Англии обратили внимание на то, что новая белковая менингококковая вакцина вызывала лихорадку у детей в возрасте до 3 месяцев [6, 7]. В результате сбора информации о данном побочном эффекте были сделаны дополнения к существующим рекомендациям (2013) в разделе Национального института по вопросам здравоохранения и ухода Англии (NICE – The National Institute for Clinical Excellence). Эксперты здравоохранения указали, что рекомендация 1.2.2.10 в директиве NICE CG160 требует обратить внимание клиницистов на детей в возрасте до 3 месяцев с температурой 38°C или выше, поскольку они находятся в группе высокого риска тяжелой болезни. В ходе эпидемиологических исследований никаких доказательств развития серьезной бактериальной инфекции при поствакцинальной лихорадке получено не было [8].
Неинфекционная лихорадка наблюдается при наличии некротизированных тканей (например, при инфаркте миокарда и других органов), очагов асептического воспаления (при панкреатите, подагре, тромбофлебите и других заболеваниях), аллергических заболеваниях (поллинозы, сывороточная болезнь и др.), внутренних кровоизлияниях, усиленном гемолизе эритроцитов, развитии злокачественных опухолей, асептической травме тканей (после хирургических операций), после гемотрансфузий, парентерального введения вакцин, сывороток и других белоксодержащих жидкостей. Таким образом, при наличии лихорадки необходимо провести дифференциальную диагностику и выявить истинную причину повышения температуры тела. Дифференциальная диагностика затрагивает такие заболевания, как системные васкулиты, болезни соединительной ткани, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, тромбозы сосудов, некрозы тканей после инъекций, саркоидоз, прием некоторых лекарственных препаратов, болезнь Фабри, тиреотоксикоз, феохромоцитома, семейная средиземноморская лихорадка, неврозоподобный синдром. Исходя из выше написанного, можно сделать вывод: лихорадка полиэтиологична, т.е. вызывается многими причинами [1].
В процессе возникновения и развития лихорадки основная роль отводится пирогенным веществам. Они подразделяются на первичные и вторичные. Первичный пироген – это главный этиологический фактор для развития лихорадки, вторичный – это основное звено патогенеза лихорадки. Первичные пирогены могут быть инфекционного и неинфекционного происхождения. Инфекционные пирогены (их также называют экзогенными) в основном представляют собой термостабильные липополисахариды бактериальных мембран. К ним относятся эндотоксины грамотрицательных бактерий. Кроме липополисахаридов роль экзопирогенов могут играть полисахариды, белки и нуклеиновые кислоты некоторых возбудителей инфекций. При неинфекционной лихорадке первичными пирогенами являются продукты распада нормальных и патологически измененных тканей и лейкоцитов, иммунные комплексы, фрагменты комплемента [1].
Механизм повышения температуры известен давно. Развитие лихорадки – результат воздействия вторичных пирогенов на центр теплорегуляции, локализующийся в преоптической зоне гипоталамуса. Действие пирогенов на нейроны гипоталамуса реализуется через образование простагландинов, которые в данном случае играют роль медиаторов. Свойствами вторичных пирогенов обладают интерлейкины (ИЛ)-1 и -6, фактор некроза опухоли α; менее выраженное пирогенное действие оказывают интерферон, катионные белки и гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор. Вторичные пирогены активируют фосфолипазу А2, которая расщепляет фосфолипиды нейрональных мембран с образованием арахидоновой кислоты. Из нее при участии фермента циклооксигеназы образуются простагландины (ПГ). ПГE1 и ПГGE2 в нейронах центра терморегуляции повышают активность аденилатциклазы, что сопровождается повышением образования цАМФ и перестройкой обмена веществ. Это в свою очередь приводит к изменению порогов чувствительности «холодовых» и «тепловых» нейронов к температурным влияниям и вызывает смещение «установочной точки» на более высокий уровень. «Установочная точка» – это механизм, локализующийся в нейронах преоптической области гипоталамуса и регулирующий пределы колебания температуры «ядра» тела. В норме верхним пределом является температура 37°С (37,5°С в прямой кишке). Образование ПГ – одно из ключевых звеньев лихорадки. Температура тела увеличивается до тех пор, пока не достигнет уровня, на который переместилась «установочная точка». Максимальный подъем температуры тела при лихорадке в редких случаях достигает 41,1°С [1].
Подъем температуры в первую стадию лихорадки при одних заболеваниях происходит быстро – в течение нескольких часов (при гриппе), тогда как в других случаях проходит несколько дней, пока температура не достигнет наивысшего уровня (при брюшном тифе). В основном это зависит от причины, вызвавшей развитие лихорадки. К началу стадии высокого стояния температура тела уже достигает наивысшего уровня, соответствующего смещению «установочной точки». Дальнейшего повышения ее не происходит вследствие того, что устанавливается равновесие между процессами теплообразования и теплоотдачи. Однако ж это равновесие осуществляется на более высоком, чем в норме, уровне [1]. Стадия снижения температуры обусловлена уменьшением или прекращением образования в организме вторичных пирогенов. Их действие на нейроны теплорегулирующего центра ослабевает, «установочная точка» возвращается к нормальному уровню, и повышенная температура «ядра» тела начинает восприниматься как чрезмерная. Это служит стимулом для снижения теплообразования и усиления теплоотдачи. Происходит расширение поверхностных сосудов и увеличение потоотделения. Теплообразование возвращается к норме, иногда может быть несколько ниже или выше нормы, но в любом случае имеет место превалирование теплоотдачи над теплообразованием.
Какие классификации используют при характеристике лихорадки? По степени подъема температуры различают лихорадку субфебрильную (37,1–37,9°С), умеренную (38–39,5°С), высокую (39,6– 40,9°С) и гиперпиретическую (41°С и выше). Выделяют «красный» и «бледный» варианты лихорадки. Если при повышении температуры тела теплоотдача соответствует теплопродукции, это свидетельствует об адекватном течении лихорадки. Клинически это проявляется «красной» лихорадкой. Это прогностически благоприятный вариант лихорадки. Когда при повышении температуры тела теплоотдача из-за существенного нарушения периферического кровообращения неадекватна теплопродукции, диагностируется «бледная» лихорадка. Клинически при этом отмечают нарушение состояния и самочувствия ребенка, озноб, бледность, мраморность, сухость кожных покровов, акроцианоз, холодные стопы и ладони, тахикардию. Одним из клинических вариантов неблагоприятного течения лихорадки считается гипертермический синдром.
Необходимо отметить также физиологические лихорадоподобные состояния при эмоциональном напряжении (психогенные). Лихорадка в этих случаях повышает умственную и физическую работоспособность, т.е. играет адаптивную роль. Лихорадоподобные состояния, связанные с изменением функции центральной нервной системы, наблюдаются также в ряде случаев у больных истерией, при психических расстройствах, приступах эпилепсии.
Лекарственные (фармакологические, медикаментозные) лихорадки могут развиваться при приеме амфотерицина В, дифенина, новокаинамида, хинидина, циметидина, при передозировке кофеина, фенамина, хлорпромазина, эфедрина, адреналина, норадреналина. Отмена лекарственного препарата сопровождается быстрой нормализацией температуры тела.
Развитием лихорадки могут сопровождаться некоторые формы эндокринной патологии (тиреотоксикоз, феохромоцитома).
Механизм повышения температуры тела при лихорадке не вполне ясен. В некоторых случаях он может быть связан или с возбуждением симпатической нервной системы (уменьшение теплоотдачи за счет спазма поверхностных сосудов), или с прямым действием (например, гормонов щитовидной железы, катехоламинов) на периферические внутриклеточные механизмы теплообразования.
В результате отмечается преобладание теплопродукции над теплоотдачей и повышение температуры тела.
Лихорадка необходима для нормального функционирования организма, что подтверждается следующими наблюдениями:
- При лихорадке усиливается иммунный ответ организма вследствие активации Т- и В-лимфоцитов, ускорения превращения последних в плазматические клетки, что стимулирует образование антител; повышается образование интерферона.
- При лихорадке активируется функция фагоцитирующих клеток и NK-клеток (натуральные киллеры).
- Активируются ферменты, угнетающие репродукцию вирусов.
- Замедляется размножение многих бактерий и снижается устойчивость микроорганизмов к лекарственным препаратам.
- Возрастают барьерная и антитоксическая функции печени.
- Гепатоциты усиленно продуцируют т.н. белки острой фазы.
- Повышение температуры тела при лихорадке достаточно часто остается первым и единственным признаком какого-либо заболевания [9].
Отрицательное воздействие лихорадки на организм выявляется главным образом при резко выраженном и длительном повышении температуры тела: нарушение функции сердца (острая недостаточность кровообращения), развитие коллапса при критическом снижении температуры тела, подавление иммунных реакций, возникновение судорожного синдрома у детей, развитие отека мозга [1].
С учетом двойственного характера действия лихорадки на организм вопрос о применении жаропонижающих средств решается неоднозначно. Кроме ранее упомянутых данных о положительной роли лихорадки следует учитывать и то обстоятельство, что ее искусственное подавление может затруднять диагностику и прогнозирование тяжести заболевания.
Разберем алгоритм выбора препарата для лечения лихорадки у детей. Препаратом выбора в данной ситуации являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Первый этап алгоритма выбора препарата при повышении температуры тела – определить, какое же это лечение: этиотропное, патогенетическое или симптоматическое? Если подробно рассматривать процесс повышения температуры, запускающим агентом будут первичные пирогены (микроорганизмы, продукты деградации фибрина, коллагена и т.д.), механизм развития лихорадки будет напрямую зависеть от количества и частоты образования вторичных пирогенов (ИЛ-1 и ИЛ-6, фактор некроза опухолей α; интерферон, катионные белки и гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор). Единым для всех причин и механизмов повышения температуры будет образование ПГ в цикле арахидоновой кислоты. Именно на этот цикл и воздействуют НПВС. Использование препаратов группы НПВС при лихорадке носит симптоматический характер.
Второй этап алгоритма выбора определенного препарата из группы НПВС будет сопровождаться индивидуальными особенностями ребенка. В силу анатомо-физиологических особенностей у детей преобладают теплоотдача по отношению к теплопродукции, нетипичная температурная реакция в силу незрелости нейронов гипоталамуса, становление циркадного ритма температуры к 2–3 годам, незрелость нервной системы часто приводит к фебрильным судорогам, возможно развитие экстрасистолии на фоне активации симпатоадреналовой системы, незрелость системы цитохрома-P450. У детей иная фармакокинетика препаратов, начиная от всасывания действующего вещества в желудочно-кишечном тракте ребенка, связи с белками, обусловленной иным составом белковых фракций, и заканчивая незрелостью выделительной системы ребенка [10].
Существуют четкие рекомендации по назначению НПВС при лихорадке у детей:
- умеренная лихорадка (38°С) у больных эпилепсией, онкологической патологией, с симптомами повышения внутричерепного и артериального давления, пороками сердца, гидроцефалией и другими прогностически неблагоприятными факторами риска;
- умеренная лихорадка у детей первых 3 месяцев жизни;
- умеренная лихорадка у детей до 3 лет жизни с последствиями перинатального повреждения центральной нервной системы (особо – у детей с экстремально низкой массой тела при рождении);
- все случаи высокой лихорадки (39°С и выше) вне зависимости от возраста ребенка;
- все случаи «белой» лихорадки [11, 13].
В настоящий момент на отечественном рынке существует только два препарата (парацетамол и ибупрофен) для применения у детей с раннего возраста для лечения лихорадки, воспаления и боли. Данные препараты обладают хорошей доказательной базой, изученными профилями безопасности и переносимости у детей, одобрены к применению FDA (Food and Drug Administration, США) и EMEA (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products). К сожалению, несмотря на то что препарат нимесулид в США и Европе не зарегистрирован к применению у детей в возрасте младше 12 лет, в России он широко используется в детских формах по показаниям «ревматические заболевания», «лихорадка» [12]. Эксперты Всемирной организации здравоохранения не рекомендуют применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) как жаропонижающего средства у детей до 12 лет; приказом Фармкомитета РФ от 25.03.1999 назначение АСК при острых вирусных инфекциях разрешено только с 15-летнего возраста [14].
Третий этап выбора терапии – это подбор индивидуальной дозы, кратности применения, путей введения в зависимости от сопутствующих заболеваний, тяжести состояния. При выборе жаропонижающего препарата для ребенка следует в первую очередь учитывать наличие детских лекарственных форм (сироп, свечи), дробных дозировок для разных возрастных групп.
При «красной» лихорадке в качестве стартовой терапии используют парацетамол в разовой дозе 10–15 мг/кг внутрь или ректально или ибупрофен в разовой дозе 5–10 мг/кг детям старше 6 месяцев (уровень доказательности – В, 2++); физические методы охлаждения (обтирание водой комнатной температуры, пузырь со льдом над головой ребенка) проводят сразу после введения жаропонижающих препаратов [11, 13].
Однократное применение физических мер должно продолжаться не более 30–40 минут (не подтверждено в многоцентровых исследованиях, международных и зарубежных национальных рекомендациях; уровень доказательности – D, 3) [11, 13]. Повторное использование парацетамола и ибупрофена возможно не ранее чем через 4–5 часов после первого их приема. При неэффективности проведенной терапии в течение 30 минут неотложные мероприятия проводят так же, как при «белой» лихорадке.
При «белой» лихорадке: парацетамол или ибупрофен применяют внутрь, при тяжелом состоянии ребенка и невозможности применения внутрь препаратов (при обеспечении венозного доступа) внутривенно медленно вводят раствор парацетамола из расчета разовой инфузии для детей от 1 года и старше по 15 мг/кг (уровень доказательности – В, 2++) и 2%-ный раствор папаверина детям до 1 года – 0,1–0,2 мл, старше года – 0,1–0,2 мл на год или раствора дротаверина в дозе 0,1 мл на год жизни. В российских рекомендациях упоминается о возможности внутримышечного введения 50%-ного раствора метамизола натрия из расчета 0,1 мл на год жизни [11]. Регуляторное агентство по лекарственным препаратам и здравоохранению Англии не рекомендует использовать у детей данный препарат [8].
НПВС с жаропонижающей целью не должны назначаться регулярно – курсовым приемом. Применение может быть от 1 до 3–4 раз в сутки в зависимости от уровня температуры, поскольку данные препараты резко меняют температурную кривую и затрудняют диагностику основного заболевания. Очередную дозу препарата следует назначать только после того, как температура тела ребенка вновь возрастает до критически высоких уровней, описанных ранее. Жаропонижающие следует назначать детям, получающим антибактериальные средства, только при возникновении критериев назначения НПВС, поскольку они затрудняют оценку эффективности антибактериальной терапии. Безусловно, главным принципом терапии служит этиотропное лечение основного заболевания, а терапия лихорадки НПВС носит симптоматический характер.
Таким образом, лихорадка – это защитно-приспособительная реакция организма, возникающая в ответ на воздействие патогенных раздражителей и характеризующаяся перестройкой процессов терморегуляции, приводящих к повышению температуры тела и стимулирующих естественную реактивность организма. Биологическое значение лихорадки заключается прежде всего в повышении иммунологической защиты. Поэтому основой алгоритма назначения жаропонижающих препаратов является нивелирование отрицательного воздействия лихорадки на организм, главным образом при резко выраженном и длительном повышении температуры тела или при наличии отягощающих состояний у ребенка.
