Амиодарон (Кордарон, Санофи–Авентис), введенный в медицинскую практику в 1962 г. в качестве средства для лечения ишемической болезни сердца (ИБС), в настоящее время приобрел статус самого широкоприменяемого в мире антиаритмического средства. Интерес к амиодарону особенно возрос в 1990–х гг., когда было продемонстрировано его благоприятное влияние на выживаемость больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), и, напротив, отрицательное влияние на жизненный прогноз антиаритмических препаратов (ААП) I класса. В последние десятилетия амиодарон был включен в европейские и североамериканские рекомендации по лечению различных кардиологических патологий, что обусловило дальнейший рост его применения. В 1998 г. доля амиодарона в структуре назначаемых ААП составляла в Европе 34,5 %, в Северной Америке – 32,8, в Латинской Америке – 73,8 [1].
Фармакодинамика амиодарона
В наиболее широкоиспользуемой классификации Vaughan Williams амиодарон относят к ААП III класса, замедляющим реполяризацию и увеличивающим продолжительность потенциала действия и рефрактерность миокарда. Однако отнесение амиодарона к III классу ААП относительно условно, т. к. механизм действия препарата значительно шире. Фактически он определяется всеми четырьмя основными механизмами действия ААП:
- амиодарон блокирует калиевые и в меньшей степени натриевые и кальциевые каналы;
- обладает антиадренергическими свойствами (см. рисунок).
Антиадренергический механизм действия амиодарона отличается от такового бета–адреноблокаторов: он угнетает образование аденилатциклазы и способствует уменьшению количества
бета–адренорецепторов [2]. В связи с этим препарат не вступает в конкурентные взаимоотношения с бета–адреноблокаторами и при совместном назначении усиливает действие последних. По–видимому, важную роль в антиаритмическом действии амиодарона играет и его способность тормозить синтез тироксина в щитовидной железе, а также превращение тироксина (Т4) в трийодтиронин [3]. Последнее обусловлено структурным сходством амиодарона с Т4 и значительным содержанием йода в молекуле препарата (75 мг йода/200 мг амиодарона – 37,5 %). Считают, что антиаритмическое действие амиодарона является результатом гипотиреоза на тканевом уровне [4].
Амиодарон угнетает автоматизм синусового узла и вызывает снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Кроме того, он увеличивает рефрактерность атриовентрикулярного (АВ) узла, предсердий и желудочков, замедляет проведение импульсов во всех отделах проводящей системы сердца, включая дополнительные пути проведения. Максимальный эффект перорального амиодарона на синусовый и АВ узлы наблюдается примерно через 2 недели, рефрактерность в желудочках развивается медленнее, достигая максимума к 10–й неделе терапии [5].
В отличие от других ААП, амиодарон не оказывает выраженного отрицательного инотропного действия. Кроме того, снижению силы сокращения левого желудочка (ЛЖ) противодействует и вызываемое препаратом умеренное снижение системного сосудистого сопротивления [6]. Это позволяет применять амиодарон у больных сердечной недостаточностью (СН), в т. ч. с тяжелой дисфункцией ЛЖ. Еще одним важным преимуществом амиодарона перед ААП других классов является низкий потенциал аритмогенного действия.
Наряду с антиаритмическим действием амиодарон оказывает и выраженный антиангинальный эффект, обусловленный как расширением коронарных артерий, так и уменьшением потребности миокарда в кислороде. Более того, он несколько снижает периферическое сосудистое сопротивление, мало влияя на уровень артериального давления [4].
Фармакокинетика амиодарона
Амиодарон медленно всасывается в желудочно–кишечном тракте. Его биодоступность при приеме внутрь составляет 35–65 %. Значительная часть препарата связывается с белками и липидами [8]. Это определяет большой объем распределения амиодарона (50 л) и его накопление в начале лечения практически во всех тканях, особенно в жировых включениях. Для насыщения всех мест связывания в организме требуется около 15 г препарата, поэтому его терапевтический эффект развивается медленно: начало эффекта – через 2–3 дня, максимум – через 8–12 недель. Стабильные концентрации амиодарона в крови в зависимости от индивидуальных особенностей пациента создаются через один или несколько месяцев. Даже при внутривенном введении антиаритмический эффект амиодарона достигает максимума лишь через несколько часов.
В клиренсе амиодарона определенную роль играет дейодирование, однако преимущественно препарат метаболизируется в печени с образованием активного метаболита – дезэтиламиодарона, который по антиаритмической активности не уступает амиодарону. Выведение амиодарона из организма начинается спустя несколько дней после начала терапии. Препарат экскретируется в основном с желчью и калом. Период полувыведения подвержен значительным межиндивидуальным колебаниям (от 6 до 180 дней), составляя в среднем 52 дня [8]. После прекращения приема амиодарона его выведение из организма продолжается еще несколько месяцев, а фармакологическое действие – несколько недель.
Уровень концентраций препарата в крови колеблется у разных больных, поэтому подбор доз должен быть индивидуальным. Для длительной терапии суправентрикулярных и желудочковых аритмий амиодарон обычно применяют в дозах от 200 до 400 мг/сут, однако у некоторых больных он эффективен в суточной дозе 100 мг [9]. С учетом особенностей фармакокинетики амиодарона в первые недели лечения его назначают в более высоких дозах с целью насыщения (“амиодаронизации”). При суправентрикулярных аритмиях насыщающая доза, как правило, составляет 600–800 мг/сут (при необходимости быстрого насыщения она может быть увеличена до 1000–1200 мг/сут). При достижении антиаритмического эффекта дозу постепенно снижают до поддерживающей (сначала на 200 мг, затем по 100 мг в 2 недели) [4]. Для лечения желудочковых тахиаритмий зарубежные авторы рекомендуют насыщающую дозу 1200–1800 мг/сут в течение 1–2 недель, затем 800 мг/сут в течение 2–4 недель, 600 мг/сут в течение месяца и после этого по 200–400 мг [10]. Однако при применении таких режимов терапии следует помнить, что концентрации амиодарона в плазме крови >2,5 мг/л ассоциируются с повышенным риском токсичности [11]. Внутривенно препарат вводится в начальной дозе 5 мг/кг в виде быстрой инфузии в течение 15–30 минут, затем по 10–20 мг/кг/сут (в среднем от 600–800 мг/сут до 1200 мг/сут) в 250 мл раствора глюкозы в течение нескольких дней.
Эффективность амиодарона и показания к его применению
Разнообразие механизмов действия амиодарона обусловливает его высокую эффективность при разнообразных нарушениях сердечного ритма: экстрасистолии любого происхождения, парасистолии, всех видах суправентрикулярных тахикардий, пароксизмальном мерцании и трепетании предсердий, пароксизмальных тахикардиях у больных с синдромами предвозбуждения желудочков (синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта, синдром Клерка–Леви–Кристеско и др.), коронарогенных и большинстве некоронарогенных желудочковых тахикардий [4].
Решение вопроса о назначении амиодарона требует руководствоваться общими принципами применения ААП. В частности, необходимо оценивать вид аритмии и ее влияние на жизненный прогноз. Например, при бессимптомных суправентрикулярных экстрасистолах и легких желудочковых аритмиях потенциальный риск от применения ААП превышает пользу, в связи с чем их назначение этим больным обычно не рекомендуется.
При мерцательной аритмии (МА) из–за риска тромбоэмболии попытки восстановления синусового ритма предпринимают в течение первых 2 суток или после 3–недельной антикоагулянтной терапии. При пароксизмальной форме МА амиодарон используют как для купирования, так и для профилактики приступов. Эффективность и достаточная безопасность амиодарона в качестве средства восстановления синусового ритма у широкого круга больных с МА были продемонстрированы в двух мета–анализах [12, 13]. При пероральном введении с целью восстановления и поддержания синусового ритма у больных с мерцанием и трепетанием предсердий его эффективность в клинических исследованиях составляла от 53 до 87 % [14]. Режим с применением насыщающей внутривенной дозы с последующим переходом на прием препарата внутрь позволял восстанавливать синусовый ритм у 47–93 % больных [15]. Согласно обобщенным данным семи рандомизированных исследований, при внутривенном введении амиодарон позволяет купировать в среднем 66,5 % пароксизмов мерцания и трепетания предсердий, не уступая по этому показателю пропафенону, новокаинамиду, дизопирамиду и другим ААП [16].
При купировании приступов МА амиодарон оказывает сходную эффективность с флекаинидом, однако имеет важное преимущество перед последним: приводит к замедлению ЧСС даже в том случае, когда не удается восстановить синусовый ритм [17]. Напротив, флекаинид способствует ускорению сокращений желудочков. В мета–анализе клинических исследований показано, что, хотя действие амиодарона развивается медленнее, чем ААП класса I C, их эффективность через 24 часа после начала терапии у больных с недавно возникшей МА не различается [13].
По эффективности профилактики рецидивов МА амиодарон превосходит пропафенон и соталол. Преимущества амиодарона перед соталолом и близким по структуре к флекаиниду пропафеноном при хронической терапии пароксизмального или персистирующего мерцания предсердий были доказаны в трех больших рандомизированных исследованиях [18–20]. Их результаты позволяют предполагать, что амиодарон примерно в 2 раза превосходит препараты сравнения по способности поддерживать синусовый ритм в течение года после начала терапии. В исследовании CTAF (Canadian Trial of Atrial Fibrillation) продемонстрирована не только более высокая эффективность амиодарона по сравнению с пропафеноном и соталолом в отношении поддержания синусового ритма, но и снижение стоимости лечения МА при его применении [21]. Согласно результатам исследования HOT CAFE Polish Study, амиодарон является наиболее эффективным препаратом для восстановления и поддержания синусового ритма у пациентов с персистирующей МА, резистентной к электрической кардиоверсии и стандартной фармакологической профилактике [22]. Он является препаратом выбора для поддержания синусового ритма при пароксизмальной МА и после кардиоверсии у больных СН [23].
Амиодарон включен в рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению фибрилляции предсердий [24].
Амиодарон широко используется и в качестве препарата первого ряда для лечения желудочковых тахиаритмий. В клинических исследованиях эффективность внутривенного введения препарата при желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков составляла от 51 до 100 % [14]. В сравнительном исследовании с бретилием у больных с тяжелыми нестабильными желудочковыми тахиаритмиями внутривенный амиодарон не уступал по эффективности препарату сравнения и ассоциировался с меньшей частотой гипотензии и выбывания из исследования (20 % пациентов, получавших амиодарон в дозе 1000 мг/сут, против 32 % пациентов, получавших бретилий в дозе 2500 мг/сут) [25].
Эффективность амиодарона у лиц, выживших после остановки сердца, была показана в исследованиях, проведенных в период, когда оказались не доступны имплантируемые кардиовертеры–дефибрилляторы (ИКД). В этих исследованиях продемонстрированы преимущества амиодарона в отношении выживаемости перед традиционными препаратами, такими как хинидин и прокаинамид (новокаинамид).
С 1985 по 1995 г. проведено большое количество исследований амиодарона у пациентов без стойких желудочковых аритмий в анамнезе, но с высоким риском внезапной смерти. Мета–анализ восьми рандомизированных контролируемых исследований, включавших в общей сложности 5101 пациента, недавно перенесшего ИМ, и пяти рандомизированных контролируемых исследований, включавших 1452 больных хронической СН, показал, что профилактический прием амиодарона у пациентов высокого риска приводит к снижению вероятности смерти от аритмий/внезапной смерти в среднем на 29 %, а общей смертности – на 13 % [26]. По данным мета–анализа, влияние амиодарона на общую и внезапную смертность не зависело от возраста и пола больных, функционального класса СН, величины фракции выброса (ФВ) ЛЖ, частоты желудочковой экстрасистолии и наличия нестойких желудочковых тахикардий по данным 24–часового мониторирования ЭКГ.
В исследовании CASCADE (Cardiac Arrest Study in Seattle: Conventional Versus Amiodarone Drug Evaluation) амиодарон превосходил “стандартную” терапию (преимущественно ААП класса I) по способности предотвращать рецидивы аритмии у пациентов высокого риска, перенесших фибрилляцию желудочков [27].
Преимущества амиодарона перед ААП I класса в отношении предотвращения внезапной смерти у пациентов высокого риска были продемонстрированы в большом мета–анализе, включавшем 61 исследование (23 486 пациентов) ААП I класса, 56 исследований (53 521 пациент) ААП II класса, 14 исследований (5713 пациентов) ААП III класса и 26 исследований (21 644 пациента) ААП IV класса [28]. Было показано снижение риска смерти под влиянием амиодарона и бета–адреноблокаторов и, напротив, его повышение при применении ААП I класса.
Преимуществом амиодарона перед бета–адреноблокаторами является возможность его применения у больных с органической кардиальной патологией и выраженной СН, которым более чем в 20 % случаев бета–адреноблокаторы не могут быть назначены из–за первоначального отрицательного инотропного действия [29]. Кроме того, в двух больших исследованиях EMIAT (European Myocardial Infarction Amiodarone Trial) и CAMIAT (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial) показано, что амиодарон хорошо сочетается с бета–адреноблокаторами и повышает их эффективность у пациентов, перенесших ИМ [30].
В ряде исследований пероральный амиодарон улучшал выживаемость в отдаленном постинфарктном периоде [31, 32]. Внутривенное введение амиодарона в острый период ИМ позволяет облегчать ишемию и таким образом контролировать аритмию [14]. Показана затратная эффективность применения амиодарона у постинфарктных пациентов с угнетением вариабельности сердечного ритма [33].
Результаты обзора 15 целенаправленных рандомизированных контролируемых исследований амиодарона (всего 5864 участника, 2936 – получали амиодарон) свидетельствуют, что у пациентов с риском внезапной смерти препарат приводит к снижению общей смертности на 10–19 % [34]. Снижение риска под влиянием амиодарона было в равной степени выражено у пациентов, перенесших ИМ, больных с СН и симптоматической аритмией.
В последние годы в ряде сравнительных исследований у больных со злокачественными желудочковыми аритмиями и в мета–анализе трех больших исследований были доказаны преимущества ИКД перед амиодароном в отношении выживаемости. Однако при подразделении в мета–анализе пациентов на группы в зависимости от ФВ ЛЖ стало очевидным, что преимущества ИКД в основном проявляются у больных с ФВ < 35 %, в то время как у пациентов с симптоматической желудочковой аритмией в анамнезе и нормальной функцией ЛЖ исходы лечения при применении амиодарона и ИКД были одинаковыми [35]. У больных с умеренным риском аритмической смерти амиодарон снижает риск остановки сердца или внезапной смерти на 20–30 % [17].
Поскольку во многих странах, включая Россию, широкое применение ИКД ограничивает их высокая стоимость, амиодарон продолжает сохранять важное клиническое значение в качестве средства первичной и вторичной профилактики внезапной смерти. Кроме того, амиодарон с успехом используется у пациентов, рефрактерных к электрической кардиоверсии, а также у больных с ИКД, у которых частые разряды последних приводят к значительному ухудшению качества жизни (амиодарон снижает частоту разрядов, не влияя на их порог). Кроме того, пациентам с ИКД часто необходимо назначение ААП для лечения предсердных тахиаритмий. В целом в ААП нуждаются до 70 % таких больных [36]. Анализ данных 429 пациентов с ИКД свидетельствует, что сопутствующее применение амиодарона способствует значительному улучшению результатов лечения [37]. Амиодарон также используют для подготовки к электроимпульсной терапии.
В ряде исследований продемонстрирована более высокая эффективность амиодарона у больных СН неишемической природы по сравнению с больными ИБС. Например, в исследовании GESICA, в котором преобладали больные застойной СН неишемической природы с ФВ менее 35 %, длительная (2 года) терапия амиодароном в дозе 300 мг/сут приводила к снижению общей и внезапной смертности [38]. Благоприятный эффект амиодарона на отдаленный прогноз был особенно выражен у больных с дилатационной кардиомиопатией.
Более того, результаты исследования AMIOVIRT (Amiodarone versus implantable cardioverter–defibrillator: randomized trial in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy and asymptomatic nonsustained ventricular tachycardia) позволяют предполагать, что у пациентов с неишемической дилятационной кардиомиопатией, являющейся важным субстратом внезапной смерти, амиодарон превосходит ИКД [39]. В этом исследовании через 1 и 3 года наблюдения выживаемость больных была одинаковой в группах амиодарона и ИКД, однако в группе амиодарона прослеживалась тенденция к повышению выживаемости без аритмии. Качество жизни пациентов через год лечения не различалось в обеих группах. При этом стоимость лечения в группе амиодарона составила 8879 долл. США против 22 039 – в группе ИКД.
Результаты недавно проведенного проспективного исследования, включавшего 37 больных с декомпенсированной, несмотря на оптимальную терапию, СН, свидетельствуют о том, что амиодарон может быть полезен больным с идиопатической дилятационной кардиомиопатией даже в терминальной стадии, считающейся противопоказанием к его применению [40]. В этом исследовании вероятность выживания в течение 2 лет у пациентов с кардиомиопатией, получавших амиодарон внутрь в дозе 400 мг/сут в сочетании с еженедельными инфузиями добутамина (10 мкг/кг/мин), составляла 44 %. Аналогичный показатель у больных ИБС, получавших ту же терапию, был равен 5 %.
Согласно экспериментальным данным, длительное применение амиодарона при дилатационной кардиомиопатии предотвращает ремоделирование ЛЖ, восстанавливает тонус кардиальной симпатической иннервации и улучшает работу сердца [41].
Таким образом, имеющиеся данные доказательной медицины свидетельствуют об эффективности амиодарона при желудочковых аритмиях и в качестве средства профилактики внезапной смерти. Эти данные послужили основанием для включения амиодарона в рекомендации Европейского общества ИКД по лечению СН [42] и профилактике внезапной смерти [43].
Амиодарон является ценным профилактическим средством при хирургических вмешательствах на сердце. По результатам недавно выполненного мета–анализа, профилактическое применение амиодарона у этих пациентов приводит к снижению частоты МА, желудочковых тахиаритмий и инсульта, а также к сокращению сроков госпитализации в послеоперационном периоде [44].
В другом мета–анализе показано, что профилактическое применение амиодарона при кардиоторакальных операциях ассоциируется не только с благоприятными клиническими исходами, но и со снижением общей стоимости лечения [45]. Затратная эффективность применения амиодарона для профилактики МА после вмешательств на открытом сердце была продемонстрирована и в целенаправленном фармакоэкономическом исследовании [46].
В рекомендациях Американского колледжа торакальных врачей по профилактике и ведению послеоперационной фибрилляции предсердий у больных, перенесших хирургическое вмешательство на сердце, амиодарон рассматривается в качестве препарата выбора для фармакологической кардиоверсии послеоперационного мерцания и трепетания предсердий у пациентов с дисфункцией ЛЖ, которым не требуется неотложная электрокардиоверсия [47].
Безопасность и переносимость амиодарона
Частота и выраженность побочных эффектов амиодарона зависят от дозы, длительности применения и учета противопоказаний при его назначении. Экстракардиальные противопоказания к назначению амиодарона включают:
- тиреотоксикоз (препарат может назначаться при предоперационной подготовке больных с зобом);
- активный аутоиммунный тиреоидит;
- фиброзирующий альвеолит, другие тяжелые интерстициальные заболевания легких с иммунным патогенезом;
- тяжелые поражения печени, роговицы;
- повышенную чувствительность к препаратам йода (кожная аллергия на йод не исключает назначения амиодарона, т. к. через кожу йод всасывается в существенно большем количестве) и к самому препарату.
Осторожность следует соблюдать при назначении амиодарона больным с любыми тяжелыми иммунными заболеваниями [4]. Он противопоказан к применению в период лактации. При беременности амиодарон назначают только по жизненным показаниям, т. к. он может оказывать нежелательное действие на щитовидную железу плода.
Кардиальными противопоказаниями к применению амиодарона являются:
- брадикардия (ЧСС < 55–50 в минуту), другие серьезные проявления синдрома слабости синусового узла (повторяющиеся паузы > 2–3 с);
- выраженное удлинение интервала PQ (> 0,22–0,24 с);
- удлинение интервала QTс до 460–500 мс или АВ–блокада II (особенно 2 : 1) и III степеней;
- двух– и трехпучковая блокада [4].
Достаточно распространенными побочными эффектами амиодарона являются тошнота и рвота. Они обычно возникают на ранних стадиях лечения, чаще при применении насыщающих доз [17]. Другие побочные эффекты препарата, напротив, чаще наблюдаются при длительном лечении. Наиболее распространенные среди них – запор, анорексия, нарушение вкуса, доброкачественные микроотложения в роговице и серо–голубая пигментация кожи, которая развивается медленно, но в большинстве случаев имеет необратимый характер. Пигментные отложения в эпителии роговицы в редких случаях могут приводить к незначительным нарушениям зрения.
У многих пациентов повышается чувствительность к солнечным лучам, причем преимущественно не к ультрафиолетовому, а к видимому спектру, поэтому профилактическое применение лосьонов против ультрафиолетовых лучей может оказаться неэффективным [17]. При активном расспросе у 10–20 % больных выявляются нарушения сна, сопровождающиеся яркими сновидениями. В большинстве случаев сон нормализуется со временем или при уменьшении дозы препарата.
При длительном применении амиодарона в относительно высоких дозах могут возникать неврологические нарушения, наиболее распространенными среди которых являются периферические сенсорные и/или моторные нейропатии. Врачам следует соблюдать бдительность в отношении первых признаков нейропатий, поскольку они могут иметь необратимый характер [17].
К побочным эффектам, вызывающим особую озабоченность, относятся хронический гепатит, нарушение функции щитовидной железы и легочная токсичность. Последняя может протекать в острой форме, отвечающей на лечение стероидами, но чаще проявляется хроническим фиброзом. На сегодняшний день нет доказательств того, что легочные осложнения развиваются чаще у лиц с хроническими заболеваниями легких, поэтому наличие последних не является абсолютным противопоказанием к назначению амиодарона [17]. При подозрении на гепатит или токсическое поражение легких препарат необходимо отменить.
Гипертиреоз чаще развивается в регионах с дефицитом йода в диете, в то время как гипотиреоз – в районах с достаточным содержанием йода. При применении амиодарона в дозе 300 мг/сут на протяжении 6 недель экскреция йода с мочой увеличивается в 40 раз. Эта доза, как правило, не угнетает функцию щитовидной железы, т. к. стимулирует компенсаторное повышение синтеза гормонов (феномен Wolff–Chaikoff) и железа, способствуя адаптации организма к избытку йода [48].
Амиодарон–индуцированный тиреотоксикоз (АИТ) может развиваться как на фоне уже существующей патологии щитовидной железы (I тип АИТ), так и у больных с интактной щитовидной железой (II тип АИТ). При II типе АИТ, в основе которого лежит деструктивный тиреоидит, часто эффективны глюкокортикоиды [49].
При появлении признаков тиреотоксичности амиодарон рекомендуется отменять, однако в отдельных случаях допустимо продолжать лечение с одновременной терапией, направленной на нормализацию функции щитовидной железы [17].
Кардиальные побочные эффекты амиодарона включают выраженную синусовую брадикардию, синоатриальную или АВ–блокаду. По данным мета–анализа двойных слепых плацебо–контролируемых исследований, риск развития брадикардии, требующей отмены препарата или перерыва в лечении, составляет в течение года 2,4 % по сравнению с 0,8 в группе плацебо [26]. В случае развития АВ–блокады амиодарон следует отменить. При острой необходимости продолжения лечения амиодароном нужно обеспечить постоянный водитель ритма [17].
Наличие блокады одной из ножек пучка Гиса не является противопоказанием к назначению амиодарона. Однако у таких больных необходимо контролировать ширину комплекса QRS – она не должна возрастать более чем на 25 % [4].
При назначении амиодарона для профилактики послеоперационной МА возможно развитие брадикардии и гипотензии. Согласно результатам мета–анализа, риск этих осложнений повышается при внутривенном введении препарата, начале профилактики в послеоперационном периоде и применении доз выше 1 г/сут [50].
Как уже отмечалось, амиодарон обладает наименьшим аритмогенным эффектом среди всех ААП. В семи плацебо–контролируемых исследованиях препарата проаритмических событий не зарегистрировано [51]. В неконтролируемых исследованиях с общим числом участников 2878 проаритмические события развивались у 2 % пациентов, в т. ч. у 0,7 % – желудочковые тахикардии типа пируэта (torsades de pointes) [50].
Удлинение интервала QT на ЭКГ является признаком терапевтического эффекта амиодарона, т. к. его основной электрофизиологический механизм – удлинение реполяризации сердечного потенциала действия. По непонятным причинам аритмия torsades de pointes при применении амиодарона наблюдается гораздо реже, чем при применении других препаратов, удлиняющих интервал QT. В большинстве случаев она развивается на фоне значительного исходного удлинения QT, причем часто саморазрешается при отмене препарата и/или ускорении сердечного ритма [52, 53]. В целом частота torsades de pointes не превышает 0,5 % [1, 26]. В ряде длительных исследований амиодарона, в т. ч. двух больших (462 и 589 пациентов соответственно), не зарегистрировано ни одного случая данной аритмии [54, 55]. Возможно, это обусловлено влиянием амиодарона на кальциевые каналы. В экспериментах на животных показано, что все вещества, снижающие внутриклеточную концентрацию кальция, способствуют снижению частоты torsades de pointes [17]. Тем не менее пациентам, у которых этот вид аритмии наблюдался при применении других лекарственных средств, удлиняющих QT, амиодарон можно назначать только в случае полного отсутствия альтернатив [17].
В целом частота аритмогенных эффектов при применении низких доз амиодарона колеблется, по данным разных авторов, от менее 1 до 5 %.
Описаны лишь единичные случаи ухудшения течения аритмии при лечении амиодароном [10]. Как правило, это наблюдалось у пациентов с гипокалиемией или одновременно принимавших ААП других групп, чаще класса I A. Ни в одном исследовании у пациентов с аритмией не было выявлено повышения смертности под влиянием амиодарона.
Амиодарон хорошо переносится больными СН. В исследовании, включавшем 516 пациентов с СН, применение амиодарона приводило к снижению частоты госпитализации по поводу застойной СН и улучшению функционального класса СН [39]. В плацебо–контролируемом исследовании CHF–STAT (674 больных СН) лечение амиодароном сопровождалось значительным повышением ФВ ЛЖ [56]. Угнетение сократимости миокарда у пациентов с дисфункцией ЛЖ зарегистрировано лишь в одном исследовании с применением внутривенного амиодарона [57].
По данным мета–анализа, риск достаточно тяжелых побочных явлений, которые могут стать причиной отмены амиодарона, составляет в течение года: со стороны легких 1 %, печени – 0,6, щитовидной железы – 6,9 (гипотиреоз – 6, гипертиреоз – 0,9 %; табл. 1) [26].
Периферические нейропатии развиваются в течение года у 0,3 % больных. Следует отметить, что гипотиреоз во многих случаях хорошо корригируется заместительной терапией гормонами щитовидной железы, в т. ч. на фоне продолжающегося лечения амиодароном. Как уже отмечалось выше, в настоящее время допускается продолжение применения препарата при соответствующей коррекции у некоторых больных гипертиреозом. В клинических исследованиях частота отмены амиодарона при применении в низких дозах примерно в 1,5 раза превышала таковую плацебо [58].
Следует отметить, что частота побочных эффектов амиодарона колеблется в зависимости от источника информации [59]. Так, в базе спонтанных сообщений ВОЗ наиболее частым побочным эффектом оказались нарушения функции щитовидной железы, среди спонтанных сообщений, опубликованных в медицинских журналах, преобладали расстройства со стороны легких, а в мета–анализе клинических исследований – нарушения сердечной проводимости.
Профилактика побочных эффектов амиодарона
Побочные эффекты амиодарона в значительной степени носят дозозависимый характер и при раннем выявлении поддаются коррекции. Соотношение польза/риск амиодарона можно существенно улучшить при правильном обследовании пациентов, индивидуальном подборе доз и мониторинге лечения. Перед назначением препарата необходимо определить уровни Т4, тиреотропного гормона (ТТГ) и печеночных ферментов, выполнить УЗИ щитовидной железы и рентгенографию органов грудной клетки, оценить ЭКГ с целью исключения удлинения интервала QT, брадикардии и признаков гипокалиемии, определить уровень калия в сыворотке крови. Эти показатели требуют мониторинга и в процессе лечения (табл. 2). Методы диагностики и лечения побочных эффектов амиодарона представлены в табл. 3.
Как уже указывалось выше, риск развития нежелательных эффектов значительно снижается при уменьшении дозы препарата. Подбор минимальной эффективной дозы является одним из наиболее важных элементов правильного использования амиодарона. Его применение в поддерживающей дозе до 200 мг/сут с перерывами позволяет избегать серьезных побочных эффектов у большинства больных. Низкая доза амиодарона (200 мг/cут) хорошо переносится, а наиболее распространенный побочный эффект – дисфункция щитовидной железы – имеет обратимый характер [62].
Другие ключевые принципы повышения безопасности лечения амиодароном включают своевременное выявление и коррекцию побочных эффектов и бдительность в отношении лекарственных взаимодействий (табл. 4). Следует помнить, что при одновременном применении амиодарона с ААП I класса, соталолом и антидепрессантами (преимущественно трициклическими) повышается риск развития аритмии torsades de pointes; с верапамилом, дилтиаземом и бета–адреноблокаторами – АВ–блокады; со слабительными средствами – гипокалиемии и желудочковой тахикардии. Кроме того, следует помнить, что амиодарон усиливает эффект сердечных гликозидов, нитратов и антикоагулянтов, поэтому суточную дозу этих препаратов необходимо уменьшать на 1/3 или ½ [7].
Генерики амиодарона
ААП являются фармакологической группой с узким терапевтическим индексом, поэтому даже незначительные изменения их фармакокинетики, приводящие к изменениям концентрации активного вещества в крови, могут приводить как к снижению эффективности, так и к повышению токсичности. Это предъявляет особые требования к качеству препаратов данной группы. Даже при составлении различных списков (основных лекарственных средств, формулярных и т. д.) для ААП, как и для некоторых других фармакологических групп с узким терапевтическим индексом (сердечные гликозиды, противоэпилептические средства, антикоагулянты), допускается исключение – наряду с генерическими названиями можно указывать и торговые наименования.
В связи с этим следует подчеркнуть, что все большие клинические исследования проводились с использованием оригинального препарата амиодарона – Кордарона. Данные, полученные при изучении Кордарона, нельзя автоматически переносить на его генерики. В литературе опубликовано достаточно большое количество случаев, когда перевод больного с Кордарона на генерик сопровождался рецидивами аритмии. Например, Reiffel J.F. и Kowey P.R. описали 44 случая рецидива аритмии, семь проаритмических событий и три смерти при замене Кордарона на генерики амиодарона [63]. Pollak P. приводит данные о повышенной токсичности генериков амиодарона, обусловленной изменением соотношения концентраций препарата и его активного метаболита [64]. Анализ 284 историй болезни пациентов, поступивших в стационар по поводу рецидивов наджелудочковых и желудочковых тахиаритмий, проведенный отечественными авторами, также показал, что в ряде случаев переход от лечения Кордароном на прием его генерических аналогов ведет к учащению рецидивов фибрилляции предсердий и развитию серьезных, иногда угрожающих жизни осложнений [65].
Заключение
Терапевтическая ценность любого лекарственного средства определяется его соотношением польза/риск. Последнее зависит не только от свойств конкретного препарата, но и от других факторов:
- серьезности заболевания, для лечения которого оно применяется;
- исхода заболевания при отсутствии лечения;
- наличия терапевтических альтернатив, их эффективности и безопасности.
Уникальные фармакологические свойства амиодарона обеспечивают его высокую эффективность при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях, профилактический эффект в отношении внезапной смерти, низкий аритмогенный потенциал, возможность применения у больных с дисфункцией ЛЖ. Несмотря на большое количество потенциальных побочных эффектов, в т. ч. серьезные, правильное применение амиодарона позволяет достаточно безопасно использовать его у большинства больных. Это обусловливает благоприятное соотношение польза/риск амиодарона в качестве терапевтического и профилактического средства при широком круге суправентрикулярных и желудочковых нарушений ритма. Амиодарон является одним из самых эффективных препаратов для лечения практически всех аритмий, за исключением желудочковой тахикардии типа пируэта и тяжелых аритмий, вызванных интоксикацией сердечными гликозидами. По мнению кардиологов, амиодарон (Кордарон) остается препаратом номер один в аритмологической практике [4].
;){kind=link}