Последние двадцать лет в психофармакотерапии ознаменованы внедрением в широкую практику большого количества препаратов из группы атипичных нейролептиков, называемых также антипсихотическими средствами второго поколения. Атипичные нейролептики представляют собой группу препаратов, гетерогенную с точки зрения как нейромедиаторных механизмов действия, спектра основных и дополнительных психотропных эффектов, так и нежелательных явлений. Некоторые из них характеризуются селективным сочетанным воздействием на серотониновые/дофаминовые рецепторы, в то время как другие обладают более широким рецепторным профилем либо являются специфическими антагонистами дофаминовых рецепторов (табл. 1). К последним относится амисульприд, выпускаемый под торговым названием Солиан компанией Sanofi– Aventis (Франция) и применяемый в психиатрической практике с 1986 г.
Химическая структура, механизм действия и особенности метаболизма
Амисульприд представляет собой замещенный бензамид * с высоким аффинитетом к рецепторам D2 и D3, не обладающий при этом сродством к серотониновым, мускариновым и альфа–адренергическим рецепторам. Кроме того, амисульприд характеризуется большей селективностью в отношении дофаминовых рецепторов, локализованных в лимбической и гиппокампальной областях, чем расположенных в стриатуме, что объясняет минимальную выраженность экстрапирамидных расстройств даже при назначении его в высоких дозировках.
В низких дозах (100–300 мг/сут) амисульприд связывается преимущественно с D2/D3 пресинаптическими рецепторами, увеличивая передачу дофамина в префронтальном кортексе, что традиционно ассоциируется со способностью препарата к редукции первичной негативной симптоматики у больных шизофренией. В дозе 400–800 мг/сут препарат проявляет антагонизм в отношении постсинаптических дофаминовых рецепторов, эффективно воздействуя на позитивные проявления [11, 13].
Препарат абсорбируется в течение 3–4 часов после приема внутрь. Период полувыведения амисульприда составляет примерно 12 часов. Он характеризуется низкой способностью связываться с белками плазмы и не образует активных метаболитов. Основной путь выведения – через почки (до 75 %), незначительное количество амисульприда утилизируется в печени. Указанные особенности определяют необходимость двукратного приема препарата в течение дня и особой осторожности при назначении его больным с нарушением функции почек [12].
Клинические эффекты
Традиционная оценка клинических эффектов амисульприда базируется на сравнении эффектов этого препарата с эталонными типичными нейролептиками, в первую очередь с галоперидолом. В отличие от большинства других типичных и атипичных антипсихотических средств амисульприд не только не вызывает каталептических явлений, но и не обладает сколь либо выраженным седативным эффектом [11]. В тех случаях, когда выраженность психомоторного возбуждения или агрессивного поведения в структуре психотического состояния играет существенную роль, ряд авторов считают уместным на начальных этапах терапии сочетание амисульприда с бензодиазепиновыми транквилизаторами или антипсихотическими средствами, различающимися выраженным седативным эффектом [4].
При достаточной продолжительности курсов терапии (не менее 6–8 недель) амисульприд демонстрирует гармоничное воздействие на весь спектр позитивных нарушений в структуре состояния (рис. 1) [2].
Не менее важным представляется антинегативное действие амисульприда. Согласно результатам ряда исследований, по этому показателю Солиан превосходит большинство других атипичных нейролептиков [6].
Применение Солиана на различных этапах антипсихотической терапии
Согласно современным требованиям, антипсихотическая терапия должна включать три последовательных этапа:
- Купирующую, или активную, терапию, направленную на быстрое купирование психотической симптоматики. Продолжительность – 4–12 недель.
- Долечивающую, стабилизирующую, или поддерживающую, терапию, имеющую целью подавление резидуальной продуктивной симптоматики, коррекцию негативных нарушений, восстановление социально–трудовой адаптации и предотвращение или лечение рецидивов. На этом этапе проводится постепенное снижение дозировок с целью уменьшения седативного эффекта нейролептика. Продолжительность – 3–9 месяцев.
- Противорецидивную, или профилактическую, терапию, проводится для предотвращения развития новых приступов и замедления темпа прогредиентности заболевания. Проводится неопределенно долго, но не менее 1–2 лет.
Каждый из указанных этапов предъявляет свои требования к назначаемому нейролептику. Если на первом этапе активной терапии определяющими являются выраженность антипсихотического действия и скорость наступления терапевтического эффекта, то на втором – на первый план выходят способность препарата влиять на негативную симптоматику, возможность плавного изменения дозировок; существенную роль также играют дополнительные терапевтические эффекты, позволяющие избежать комбинирования с другими лекарственными средствами для купирования коморбидных нарушений. Для третьего этапа антипсихотической терапии наиболее важными являются положительные профили безопасности и переносимости препарата. Уникальный терапевтический профиль Солиана позволяет успешно использовать его на всех этапах антипсихотической терапии (рис. 2).
Комбинированная терапия при терапевтической резистентности
До настоящего времени примерно у 20–40 % пациентов регистрируется недостаточный ответ на терапию антипсихотическими препаратами [1], что делает особо актуальным разработку вопросов преодоления резистентности.
В ряде исследований показана целесообразность комбинированного использования атипичных нейролептиков с различными профилями рецепторной активности с целью преодоления резистентности к нейролептической терапии. По данным Munro J. и соавт. (2004), с этой целью наиболее оправданным является назначение комбинации амисульприда и клозапина [10]. Как показали Ziegenbein М. и соавт. (2006), исследовавшие эффективность комбинированной терапии (клозапин + амисульприд) у 15 больных шизофренией с терапевтической резистентностью, применение данного подхода позволяет в течение 12–месячного курса добиться улучшения состояния у 73 % пациентов при сохранении начальной дозировки амисульприда (на уровне 600 мг/сут) и снижения инициальной дозировки клозапина в среднем на 15 % (до уровня менее 500 мг/сут) [14]. Кроме того, дополнительное назначение амисульприда приводило к двукратному снижению числа нежелательных явлений, таких как увеличение массы тела, гиперсаливация и седация. При этом новых побочных эффектов в дополнение к уже отмечавшимся при предшествующей терапии клозапином не наблюдалось. Существуют отдельные, пилотные данные об эффективности совместного назначения амисульприда с оланзапином, рисперидоном и зипразидоном с целью преодоления терапевтической резистентности [15].
Механизм эффективности сочетанного назначения атипичных нейролептиков до настоящего времени окончательно не выяснен и может быть объяснен как изменением концентрации одного из нейролептиков под влиянием второго, так и синергическим воздействием этих препаратов на рецепторные системы [3, 7]. Обследование пациентов с применением метода позитронной эмиссионной томографии показало, что присоединение амисульприда повышает уровень связывания D2–рецепторов в базальных ганглиях с 46 % при монотерапии клозапином до 76 % [8]. Традиционно считается, что данный показатель должен находиться в диапазоне 70–80 %, что позволяет достигать терапевтического эффекта при минимальной выраженности экстрапирамидных расстройств [14]. Требуется дальнейшее изучение сочетанного применения атипичных нейролептиков для определения его профиля безопасности.
Переносимость и безопасность
Обладая сравнимыми с типичными нейролептиками показателями терапевтической эффективности, атипичные нейролептики являются предпочтительными на всех этапах фармакотерапии (основном, поддерживающем и профилактическом) благодаря значительно более низкой частоте развития клинически значимых побочных эффектов. Тем не менее применение некоторых препаратов этой группы для длительной терапии затруднено в связи с выраженным седативным действием или риском развития метаболических нарушений (табл. 2).
Увеличение массы тела вплоть до ожирения является одним из наиболее известных свойств атипичных нейролептиков со времени появления первого их представителя – клозапина. В отличие от большинства препаратов этого класса у амисульприда способность вызывать прибавку массы тела минимальна (табл. 3, рис. 3).
По частоте развития экстрапирамидных расстройств, ассоциирующихся с необходимостью назначения корректирующей антипаркинсонической терапии, амисульприд занимает промежуточное место между оланзапином (для которого они не свойственны) и рисперидоном (для которого вероятность их развития максимальна среди атипичных нейролептиков [6]. Отмечается, что низкий потенциал развития экстрапирамидных расстройств, отсутствие выраженной седации, антихолинергических и антиадренергических эффектов делают амисульприд препаратом выбора у пожилых пациентов [4].
');){kind=link}
;){kind=link}
;){kind=link}