Внебольничная пневмония (ВП) является широко распространенным заболеванием, занимающим важное место в структуре заболеваемости и смертности детского населения. Ежегодно ВП заболевает около 1,5 % населения развитых стран. Реальную частоту ВП у детей определить трудно, т. к. проведение рентгенологического исследования для подтверждения диагноза заболевания в амбулаторной практике не всегда возможно. В то же время, как показывают фармакоэпидемиологические исследования, выбор антибиотиков для эмпирического лечения ВП остается сложной задачей.
Трудности определяются широким спектром потенциальных возбудителей, их изменчивостью в зависимости от возраста ребенка, эпидемиологической ситуации и сезона, разным уровнем резистентности микроорганизмов в различных регионах, недостаточной осведомленностью врачей в вопросах антибактериальной терапии.
Самым назначаемым классом антибактериальных препаратов (АБП) в лечении как амбулаторных, так и госпитальных инфекций, в т. ч. в педиатрической практике, являются b-лактамные антибиотики, в первую очередь пенициллины и цефалоспорины [1]. Это объясняется их высокой бактерицидной активностью в отношении большинства возбудителей, хорошим распределением в организме, низкой токсичностью и относительно низкой стоимостью.
Анализ потребления АБП в лечении респираторных инфекций показал, что в большинстве стран Европы более 50 % амбулаторного и 45–75 % госпитального потребления пенициллинов приходится на ингибиторозащищенные пенициллины, в основном за счет амоксициллина/клавуланата, тогда как в России этот показатель оказывается значительно ниже. В России, по данным Рачиной С.А. (2006), в лечении респираторных инфекций в амбулаторной практике в основном используются амоксициллин и амоксициллин/клавуланат, в то время как в структуре госпитального потребления преобладают цефалоспорины I (76,7 % за счет цефазолина) и III (59,2 % за счет цефотаксима) поколений [2]. Однако, как показал сравнительный анализ данных исследования Alexander project, на развитие резистентности микроорганизмов к антибиотикам существенное влияние оказывает фармакокинетический/фармакодинамический профиль АБП, используемых в клинической практике. Так, увеличение пенициллинорезистентных штаммов Streptococcus pneumoniae во Франции было прямо пропорционально возрастанию частоты назначения цефалоспоринов [3].
В настоящее время антибиотикотерапия большинства инфекционных заболеваний существенно осложняется резистентностью возбудителей не только госпитальных, но и внебольничных инфекций. Возникновение и распространение резистентности патогенов респираторного тракта связаны с широким и не всегда обоснованным использованием антибиотиков в педиатрии.
Основными возбудителями инфекций респираторного тракта у детей являются: вирусы, S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae и атипичные микроорганизмы – Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Legionella pneumophila. Важное значение имеет распространение резистентных штаммов S. pneumoniae, H. influenzae и Moraxella catarrhalis [4–6].
Чувствительность основных возбудителей ВП к антибиотикам S. pneumoniae
Рост резистентности S. pneumoniae к различным классам антибиотиков отмечается во многих странах мира, при этом данные об устойчивости в значительной степени различаются. Так, при изучении пневмококков, полученных из носоглотки 3578 амбулаторных больных с инфекциями верхних дыхательных путей в возрасте от месяца до 5 лет в Китае в 2000–2002 гг., устойчивость к пенициллину составила 39,9 %, но при этом сохранялась высокая чувствительность к амоксициллину/клавуланату – 98,5 % [6]. В исследовании PROTEKT устойчивость пневмококков к пенициллину составила в среднем 36,2 % с колебаниями от 3,9 % в Нидерландах до 81 % в Южной Корее. Высокий уровень устойчивости отмечен в Венгрии (64,9 %), Франции (62 %), Испании (53,4 %) и США (43 %). Чувствительность S. pneumoniae к цефалоспоринам II–III поколений в целом не отличалась от таковой к пенициллину. Высокую активность в отношении S. pneumoniae in vitro сохраняли амоксициллин и его комбинации с клавулановой кислотой [8].
По данным исследований ПеГАС-1 и ПеГАС-2, проводившихся в России, уровень резистентности S. pneumoniae к амоксициллину и амоксициллину/клавуланату остается на низком уровне – 0,1 и 0,0 % соответственно в 1999–2003 гг. и 0,3 % для обоих АБП в 2004–2005 гг. [9].
Параллельно отмечается возрастание резистентности пневмококков к макролидам. По данным исследования PROTEKT, в целом устойчивость пневмококков к ним составляет около 30 % с колебаниями от < 5 % в скандинавских странах до > 60 % на юге Европы и Азии. В большинстве стран она оказалась выше, чем к пенициллину.
H. influenzae
Основным механизмом резистентности H. influenzae к b-лактамным антибиотикам является продукция b-лактамаз. Распространенность b-лактамазопродуцирующих штаммов гемофильной палочки в мире варьируется от 7,1 % в Восточной Европе до 64,7 % в Южной Корее [10]. Они часто встречаются в США (25,7 %), Мексике (24,6 %) и Австралии (27,7 %). Высокую активность в отношении таких штаммов сохраняют амоксициллин/клавуланат и цефалоспорины. Распространенность b-лактамазопродуцирующих штаммов H. influenzae среди детей в возрасте до 5 лет в Китае составила в среднем 12 %, а чувствительность выделенных штаммов к амоксициллину/клавуланату и цефалоспоринам – 100 % [11].
Уровень резистентности H. influenzae к амоксициллину и амоксициллину/клавуланату в России пока остается на низком уровне – 0,0 % в 1999–2000 гг.; 0,8–4,6 и 0,0 % соответственно в 2004–2005 гг. [9].
В связи с этим актуальным является более широкое использование в педиатрической практике при лечении инфекций нижних дыхательных путей ингибиторозащищенных пенициллинов, в частности амоксициллина/клавуланата.
Клинико-фармакологические свойства амоксициллина/клавуланата
Aмоксициллин/клавуланат представляет собой комбинацию амоксициллина и клавулановой кислоты. Клавулановая кислота образует стабильные комплексы с b-лактамазами, защищая амоксициллин от разрушения этими ферментами [12]. Препарат используется в медицине около 25 лет, однако до сих пор сохраняет высокую активность в отношении многих микроорганизмов, что позволяет применять его в лечении внебольничных и госпитальных инфекций. В условиях растущей резистентности типичных возбудителей ВП к макролидам это уникальное свойство амоксициллина/клавуланата имеет важное практическое значение.
Aмоксициллин/клавуланат включен в клинические рекомендации по лечению инфекций верхних и нижних дыхательных путей, мочевыделительной системы, органов малого таза, кожи и мягких тканей, интраабдоминальных инфекций у взрослых и детей всех возрастных групп [13, 14].
Мишень действия амоксициллина – пенициллин-связывающие белки (ПСБ) цитоплазматической мембраны микроорганизма. При связывании амоксициллина с ПСБ блокируется синтез пептидогликана – биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий, что приводит к их гибели. Клавулановая кислота воздействует на хромосомные и плазмидные b-лактамазы типов II, III, IV и V, но не действует на тип I [15]. Она является слабым индуктором синтеза хромосомных b-лактамаз, что обусловливает низкие темпы роста резистентности микроорганизмов к амоксициллину/клавуланату [16].
Спектр активности
Амоксициллин/клавуланат оказывает бактерицидное действие в отношении чувствительных к амоксициллину микроорганизмов, а также штаммов, продуцирующих b-лактамазы (табл. 1).
Как in vitro, так и по результатам клинических исследований амоксициллин/клавуланат высокоактивен в отношении часто встречающейся этиологически значимой:
- грамположительной микрофлоры: S. pneumoniae, S. pyogenes, Staphylococcus aureus (кроме MRSA), Staphylococcus epidermidis (кроме MRSE), Enterococcus spp., Listeria spp.;
- грамотрицательной микрофлоры: Bordetella pertussis, Bacillus anthracis, H. influenzae, Haemophilus ducreyi, Escherichia coli, Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis, Klebsiella spp., M. catarrhalis, Neisseria spp., Pasteurella multocida, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp., Vibro cholerae, Yersinia enterocolitica;
- анаэробной флоры: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Bacteroides spp., Actinomyces israelii [17].
Фармакокинетика
Амоксициллин и клавулановая кислота обладают сходными фармакокинетическими параметрами. Оба они хорошо и быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Прием пищи не влияет на полноту и скорость абсорбции. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через час после приема внутрь, ее величина зависит от лекарственной формы препарата. Так, при приеме таблеток Панклав (амоксициллин/клавуланат, Hemofarm A.D., Сербия) в дозе 375 мг Cmax амоксициллина составляет 3,7 мг/л, клавулановой кислоты – 2,2; в дозе 625 мг Cmax амоксициллина – 6,5, клавулановой кислоты – 2,8 мг/л.
Амоксициллин/клавуланат быстро распределяется во многих органах, тканях, биологических жидкостях. Создает высокие и стабильные концентрации в бронхиальном секрете, мокроте, плевре, синусах, миндалинах, секрете придаточных пазух носа, слюне, желчных путях, коже, моче, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкостях. Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры. Амоксициллин частично, а клавулановая кислота интенсивно метаболизируются в печени. Амоксициллин выводится из организма почками в неизмененном виде, клавулановая кислота частично – в виде метаболитов. Небольшие количества элиминируются через кишечник и легкими. Период полувыведения (Т1/2) составляет 1,0–1,5 часа. При тяжелой почечной недостаточности Т1/2 амоксициллина увеличивается до 7,5, клавулановой кислоты – до 4,5 часов [19, 20].
Нежелательные реакции
Амоксициллин/клавуланат отличается хорошей переносимостью. Согласно результатам многочисленных клинических исследований, нежелательные явления развиваются относительно редко – в 8–14 % случаев. Результаты мета-анализа [21] свидетельствуют, что в большинстве случаев они являются дозозависимыми, носят транзиторный характер и не требуют отмены препарата. Среди нежелательных явлений возможны изменения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз; в редких случаях – гепатит, холестатическая желтуха, псевдомембранозный колит); аллергические реакции (крапивница, эритематозные высыпания; редко – анафилактический шок, отек Квинке, мультиформная эритема); прочие (кандидоз и другая суперинфекция, увеличение протромбинового времени).
Лекарственные взаимодействия
Антациды и слабительные средства могут замедлять всасывание амоксициллина/клавуланата. Нежелательно сочетать его с макролидами, хлорамфениколом, линкозамидами, тетрациклинами и сульфаниламидами из-за антагонизма.
Амоксициллин/клавуланат может усиливать эффект непрямых антикоагулянтов за счет подавления кишечной микрофлоры, участвующей в синтезе витамина К.
Диуретики, аллопуринол и фенилбутазон, блокирующие механизмы канальцевой секреции, способны повышать концентрацию амоксициллина/клавуланата в крови [22].
Дозирование
Амоксициллин/клавуланат назначают детям с месяца внутрь в дозе 40 мг/кг/сут в 3 приема или 45 мг/кг/сут в 2 приема (расчет по амоксициллину). Препарат Панклав, таблетки по 625 мг (амоксициллин 500 мг/клавуланат 125 мг), разрешен для применения у 6-летних детей. Таблетки желательно принимать не разжевывая.
Эффективность амоксициллина/ клавуланата при ВП
Выбор АБП при лечении ВП у детей, как и при других инфекционно-воспалительных заболеваниях, определяется в первую очередь особенностями этиологии. Во всех возрастных группах ведущей причиной возникновения ВП являются вирусы [23]. Однако, несмотря на это, всем детям с пневмонией назначаются антибиотики, т. к. доступные методы исследования не позволяют быстро и точно дифференцировать вирусную и бактериальную этиологию. К тому же во многих случаях вирусная пневмония переходит в вирусно-бактериальную. Необходимо помнить, что при ВП у детей антибиотики должны назначаться незамедлительно! [13, 14].
Истинный возбудитель ВП у детей практически никогда не известен, поэтому антибактериальная терапия во всех случаях проводится эмпирически с учетом возраста ребенка и данных о распространенности в этом возрасте возбудителей пневмонии и их чувствительности к антибиотикам (табл. 2).
Препаратами выбора при лечении легких и среднетяжелых форм ВП у детей являются аминопенициллины – амоксициллин и амоксициллин/клавуланат. Макролиды рассматриваются в качестве альтернативных препаратов и назначаются лишь в тех случаях, когда предполагается атипичная этиология заболевания (хламидии, микоплазмы) или ребенок не переносит b-лактамы [13, 14].
При неосложненной ВП в амбулаторных условиях АБП назначаются внутрь. В тяжелых случаях лечение ВП проводится в условиях стационара, и АБП в первые дни госпитализации вводятся парентерально, препаратами выбора также являются пенициллины, в т. ч. ингибиторозащищенные, и цефалоспорины [24, 25].
Типичными ошибками при проведении антибактериальной терапии ВП в детском возрасте являются: нерациональный выбор АБП, нарушения дозового режима и кратности введения препарата. Неоправданно назначение: 1) аминогликозидов (гентамицина), обладающих низкой природной активностью в отношении S. pneumoniae; 2) ампициллина внутрь, препарата с низкой биодоступностью; 3) ко-тримоксазола, к которому отмечается высокий уровень резистентности пневмококка [14].
Длительность антибактериальной терапии при быстром развитии эффекта составляет 7–10 дней. Основным критерием для ее прекращения является регресс клинических симптомов (нормализация температуры тела, характера дыхания и исчезновение локальной экссудации в легких). Сохранение отдельных лабораторных и/или рентгенологических изменений не является основанием к продолжению антибактериальной терапии [13, 14]. Эффективность и безопасность амоксициллина/клавуланата при лечении инфекций дыхательных путей, в т. ч. при ВП, подтверждены во многих клинических исследованиях.
Так, при лечении 800 детей клиническая эффективность перорального назначения амоксициллина/клавуланата при инфекциях верхних дыхательных путей составила 97,8 %, а инфекций нижних дыхательных путей – 91,2 % [26].
В многоцентровом двойном слепом исследовании, выполненном в США в течение 1994–1995 гг., проводилось сравнение трех режимов антибактериальной терапии при ВП: 10-дневного курса амоксициллина/клавуланата у детей до 5 лет, 5-дневного курса азитромицина и 10-дневного курса эритромицина у детей старше 5 лет (n = 456) [27]. Результаты исследования показали сопоставимую клиническую эффективность указанных препаратов – 94, 89 и 100 % соответственно.
В другом многоцентровом сравнительном двойном слепом исследовании, включавшем 118 детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет с внебольничными инфекциями нижних дыхательных путей, эффективность амоксициллина/клавуланата, назначавшегося в дозе 45 мг/кг/сут в течение 10 дней в 3 приема, составила 87 % и не уступала таковой азитромицина (91 %) [28].
В России в 1996 г. было проведено открытое сравнительное рандомизированное проспективное исследование эффективности и безопасности амоксициллина/клавуланата и азитромицина при лечении ВП (n = 105) в детском возрасте. Результаты показали равную клиническую эффективность (95,6 и 96,7 %) и переносимость (частота нежелательных явлений – 3,3 и 4,4 % соответственно) указанных антибиотиков [29].
Эффективность амоксициллина/клавуланата изучалась также в сравнительном клиническом исследовании при лечении тяжелой ВП у детей в возрасте от 2 месяцев до 5 лет. Одна группа детей получала традиционную ступенчатую терапию пенициллин + гентамицин внутривенно в течение 3 дней с переходом на пероральный прием амоксициллина, другая – амоксициллин/клавуланат внутривенно в течение 3 дней с дальнейшим переходом на прием внутрь. При равной продолжительности терапии (7 дней) эффективность обоих режимов оказалась сопоставимой [30].
Заключение
Одним из ведущих препаратов для лечения ВП у детей различного возраста является амоксициллин/клавуланат. Данные отечественной и зарубежной литературы подтверждают высокую клиническую и бактериологическую эффективность амоксициллина/клавуланата при использовании в условиях как поликлиники, так и стационара. Достоинством амоксициллина/клавуланата являются широкий спектр антимикробной активности, хорошая переносимость, удобный режим дозирования.
