В настоящее время мужской гипогонадизм продолжает оставаться весьма актуальной, сложной и требующей решения проблемой. Согласно современным представлениям, гипогонадизм – проявление множества различных по характеру патологических состояний. Его классификация строится на двух принципах: топографической локализации причин (гипоталамус, гипофиз, яички, органы–мишени андрогенов) и их природы (генетической, эндокринной, воспалительной, травматической и т. д.). Суть феномена “гипогонадизм” в нарушении генеративной (сперматогенез) и гормональной (стероидогенез) функций, реже – только генеративной (синдром клеток Сертоли, блокада сперматогенеза и др.). Соответственно, одним из наиболее частых проявлений гипогонадизма считают андрогенную недостаточность. Такие термины, как “недостаточность тестостерона” и “гипоандрогенизм”, используются в литературе и служат для характеристики клинических проявлений, развивающихся вследствие недостаточной стимуляции андрогензависимых функций [1].
Гипогонадизм может сопровождать мужчину с момента рождения, развиваться в пубертатном периоде, зрелом или пожилом возрасте. Причинами врожденного гипогонадизма зачастую бывают хромосомные аномалии или воздействие повреждающих факторов в период внутриутробного развития.
Особенно интенсивно в последнее десятилетие изучается проблема гормональных изменений у мужчин старше 50 лет. Очевидно, что эндокринные изменения у стареющих мужчин отнюдь не ограничиваются половыми гормонами, однако прогрессирующий с возрастом андрогенный дефицит является их центральным звеном. Массачусетским исследованием старения мужчин было установлено, что уровень общего тестостерона снижается после 50 лет на 0,4 % в год, свободного – на 1,2 %, а тестостерона, связанного с альбумином, – на 1,0 % [2]. Половая функция мужчин снижается медленно и постепенно – в рамках биологического процесса старения, известного как мужской климакс, андропауза, или синдром PADAM (partial androgen deficiancy aging male – частичная андрогенная недостаточность у пожилых мужчин). Наиболее распространен термин “возрастной гипогонадизм”.
В настоящее время большинство специалистов полагают, что все формы гипогонадизма, связанные с недостаточностью клеток Лейдига, требуют лечения препаратами тестостерона. Однако в целом можно констатировать, что лечение андрогенами используется недостаточно. Так, из примерно 4–5 млн мужчин с гипогонадизмом в США лишь 5 % постоянно получают андрогенозаместительную терапию (АЗТ) [3]. Длительность назначения тестостерона зависит от конкретной ситуации. Например, при задержке полового развития она составляет несколько месяцев, а возрастной гипогонадизм делает обоснованной пожизненную АЗТ [4, 5].
В последние годы резко возросли возможности проведения АЗТ в результате создания и внедрения в практику новых препаратов тестостерона, способных стабильно поддерживать его нормальный уровень в сыворотке крови и удобных в использовании. Так, недавно в России стал доступен препарат трансдермальной доставки тестостерона в виде геля для ежедневного использования (Андрогель). Отсутствие пиковых концентраций тестостерона в крови при использовании данной формы делает ее наиболее безопасной, позволяет избегать также колебаний самочувствия и настроения мужчин в течение всего периода терапии. Форма в виде геля для ежедневного использования является наиболее безопасной для терапии возрастного андрогенного дефицита у мужчин, так как, согласно международным рекомендациям, следует отдавать предпочтение препаратам тестостерона короткого действия, терапию которыми можно быстро прервать в случае возникновения противопоказаний (ISA, ISSAM, EUA, 2005).
Анализ всех аспектов АЗТ обнаружил явное несоответствие между очевидными эффектами и достоинствами данной терапии и существующими в медицинской среде и у пациентов опасениями относительно неблагоприятных побочных воздействий препаратов тестостерона. Наиболее устойчиво представление о возможных негативных влияниях препаратов тестостерона на состояние простаты, возникновении и прогрессировании при их применении рака или доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Эта позиция приобретает особое значение с учетом показания к коррекции возрастного гипогонадизма у мужчин именно той возрастной категории, которая подвержена риску приобретения указанных заболеваний. Подобное суждение исходит из хорошо известных фактов. Так, установлено, что рак предстательной железы, проявляя явную зависимость от андрогенов, регрессирует под влиянием депривации действия тестостерона, причем это является основным принципом современной терапии данного заболевания. В пубертатном периоде, характерном быстрым нарастанием содержания тестостерона в сыворотке крови, происходит и активное развитие простаты. У мужчин, подвергшихся кастрации, предстательная железа в значительной степени атрофируется. Однако назначением препаратов тестостерона можно добиться нормализации ее строения и функции [6].
Предстательная железа является типичным андрогензависимым органом. Андрогены (мужские половые гормоны), и главным образом – тестостерон, контролируют состояние предстательной железы на всех стадиях жизни мужчины. В эмбриональном периоде тестостерон определяет ее дифференцировку, в пубертатном возрасте – дальнейшее развитие до уровня, свойственного зрелому мужскому фенотипу, который затем поддерживается анаболическим действием андрогенов.
На клеточном уровне действие тестостерона осуществляется как непосредственно им самим, так и его активными метаболитами – дигидротестостероном (ДГТ) и эстрадиолом. Трансформация тестостерона в 5 альфа–ДГТ происходит под влиянием фермента 5 альфа–редуктазы, а в эстрадиол – под действием ароматазы.
В контроле за состоянием предстательной железы в определенной мере участвуют и эстрогены. Установлено, что тестостерон в основном влияет на эпителиальный компонент простаты, стимулируя его пролиферативную и секреторную активность, а эстрогены – на стромальный. Это подтверждается, в частности, возрастанием концентрации эстрогенов в строме гиперплазированной предстательной железы и регрессом ее секреторного эпителия в случаях дефицита тестостерона [7].
Насколько же в действительности обоснованны опасения возрастания риска заболеваний простаты при длительном назначении препаратов тестостерона? Чтобы сделать доказательное заключение по этой теме, необходимо, опираясь на имеющиеся научные сведения, найти ответы на три ключевых вопроса.
Вопрос 1. Имеется ли у стареющих мужчин четкая взаимосвязь между содержанием тестостерона в крови и состоянием предстательной железы?
Известно, что содержание общего и свободного тестостерона в крови подвержено суточным колебаниям до 30 % с пиком концентрации в утренние часы. При этом концентрация ДГТ в предстательной железе остается практически постоянной [8]. Кроме того, установлено, что на фоне возрастного снижения содержания тестостерона в крови уровень ДГТ в ткани гиперплазированной простаты несколько повышен [2].
Взаимосвязи между объемом предстательной железы и содержанием в крови общего и биоактивного тестостерона не было обнаружено как у эугонадных мужчин, так и в случаях адрогенодефицита [9]. Ингибиторы 5 альфа–редуктазы эффективно воздействуют на ДГТ в простате и почти не влияют на общий уровень тестостерона [7].
Итак, в настоящее время накоплено достаточно убедительных данных, свидетельствующих об отсутствии жесткой корреляции между содержанием тестостерона в крови у стареющих мужчин и состоянием предстательной железы.
Вопрос 2. Существует ли прямая зависимость риска возникновения и развития ДГПЖ и рака простаты от уровня содержания тестостерона в крови?
Установлен факт, что в крови мужчин после 45–50 лет происходит постепенное снижение содержания тестостерона, особенно его биологически активных фракций. Одновременно частота возникновения ДГПЖ и рака простаты – типичных, зависимых от возраста заболеваний – нарастает пропорционально старению.
Показано, что адрогенодефицит не предотвращает развитие ДГПЖ. Примерно у 20 % пожилых мужчин с симптомами нижних мочевых путей имелись классические проявления возрастного гипогонадизма [10].
Был проведен анализ 12 проспективных исследований с целью установить влияние уровня тестостерона на возникновение рака простаты. Ни в одном из них не продемонстрировано наличие у мужчины с раком простаты более высокого уровня тестостерона по сравнению с лицами, у которых тот отсутствовал [11]. Установлено также, что у мужчин с крайне высоким уровнем тестостерона риск возникновения рака простаты не выше, чем у таковых с крайне низким его уровнем [12].
По данным Массачусетского исследования старения мужчин, считающегося классическим, лишь в 11 % случаев наблюдалась определенная зависимость между содержанием андрогенов и эстрогенов в крови и риском возникновения рака простаты. При этом влияние характера питания установлено в 30 % наблюдений, а иммунологического статуса – в 40 % [3]. У больных раком простаты корреляция между содержанием тестостерона в сыворотке, уровнем простатспецифического антигена (ПСА) и стадией заболевания не выявлена [9].
Относительно неожиданными оказались результаты ряда исследований, показавших, что низкий уровень тестостерона в крови больных раком простаты ассоциировался с более высокими показателями шкалы Глиссона, более злокачественными формами заболевания и худшим эффектом терапии [13–18]. На основании наблюдения 77 пациентов высказано предположение, что низкий уровень тестостерона сыворотки может быть потенциальным маркером начальных форм рака простаты [19].
Таким образом, в возникновении и развитии ДГПЖ и рака простаты имеют значение изменения действия андрогенов на молекулярном уровне непосредственно в ткани железы, а не концентрация тестостерона в крови.
Вопрос 3. Может ли продолжительное назначение препаратов тестостерона стареющим мужчинам способствовать возникновению и развитию ДГПЖ и рака простаты?
При рассмотрении этого вопроса следует, во–первых, учесть, что в соответствии с международным консенсусом основной целью АЗТ является достижение и поддержание уровня тестостерона в сыворотке крови в пределах нормальных значений, избегая супрафизиологических концентраций [20].
Рядом независимых исследований, включавших наблюдение за большими группами пациентов, установлено, что длительное назначение препаратов тестостерона мужчинам с возрастным гипогонадизмом может приводить к незначительному увеличению уровня ПСА и размеров простаты, но они остаются в пределах нормальных значений и соответствуют естественной возрастной динамике [5, 21–29]. Даже назначение супрафизиологических доз тестостерона эугонадным мужчинам не привело к достоверному подъему уровня ПСА [30]. Согласно приведенным данным, экзогенный тестостерон в физиологических концентрациях не оказывает существенного влияния на возникновение и развитие ДГПЖ.
В настоящее время можно считать доказанной только способность препаратов тестостерона стимулировать прогрессирование клинически значимого рака простаты, и поэтому препараты тестостерона не назначаются при доказанном раке предстательной железы или подозрении на рак. Остается неясной способность АЗТ активизировать трансформацию преклинических форм рака простаты, выявляемых путем биопсии в клинике. Ответ на этот вопрос должен быть получен в дальнейших проспективных исследованиях.
Кроме того, до настоящего времени отсутствуют сведения о том, что заместительная терапия тестостероном способна провоцировать возникновение рака простаты [20, 27]. Анализ работ, включавших наблюдение за 461 мужчиной, которому проводили АЗТ от 3 до 36 месяцев, показал, что рак был обнаружен только в пяти случаях (1,1 %). Это соответствует средним значениям в данной популяции [27].
Специальное исследование продемонстрировало следующее: даже при наличии простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) длительное (один год) проведение АЗТ не влечет за собой статистически значимого повышения частоты возникновения рака простаты. Поэтому ПИН не является противопоказанием для назначения препаратов тестостерона [32].
Обобщение накопленных научных данных о безопасности предстательной железы при длительной терапии препаратами тестостерона позволило международным организациям экспертов сформулировать практические рекомендации по проведению АЗТ [33, 34]. Ниже приведены их основные положения:
- Назначение препаратов тестостерона абсолютно противопоказано мужчинам с выявленным или предполагаемым раком простаты.
- Не следует применять тестостерон в случаях выраженной обструкции нижних мочевых путей на фоне ДГПЖ; умеренные проявления обструкции являются относительным противопоказанием.
- Решение о проведении АЗТ пациентам с успешно пролеченным раком простаты и возрастным гипогонадизмом принимается после периода наблюдения и в каждом случае индивидуально.
- Пальцевое ректальное исследование и определение ПСА обязательны перед началом АЗТ в связи с возрастным гипогонадизмом. С момента начала лечения они проводятся каждые 3 месяца в течение года, а затем ежегодно.
