Немногим более 10 лет назад на повестку дня встал вопрос о соотношении безопасности и эффективности гиполипидемической терапии, а также о возможном повышении при ее применении несосудистой смертности, о чем свидетельствовали некоторые косвенные данные, а также результаты исследований с клофибратом [1, 2]. Отчасти поэтому, а также в связи с появлением на рынке новых гиполипидемических средств середина 1990-х гг. ознаменовалась появлением большого числа исследований, однозначно подтвердивших эффективность снижения уровня липидов при лечении пациентов с коронарной болезнью сердца (КБС) или с высоким риском развития ее осложнений.
С момента получения первого доказательства того, что гиполипидемическая терапия симвастатином влияет на общую смертность, полученного в исследовании 4S, прошло 10 лет. С тех пор были получены ответы на многие вопросы о месте статинов в лечении проявлений атеросклероза. Но для того чтобы грамотно применять эти знания на практике, желательно иметь представление о результатах крупных исследований, а не основываться исключительно на всевозможных рекомендациях и руководствах (которые зачастую довольно вольно трактуют данные клинических испытаний).
Краткая фармакологическая характеристика статинов
Ингибиторы гидроксиметилглютарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) редуктазы или статины, конкурентно ингибируют этот фермент, участвующий в синтезе холестерина (ХС). Основные локализации синтеза ХС в организме человека – тонкий кишечник и печень. Обуслов-ленное статинами снижение концентрации ХС в гепатоцитах и других клетках посредством механизмов обратной связи стимулирует выработку рецепторов к липопротеидам низкой плотности (ЛПНП), что в свою очередь приводит к удалению частиц ЛПНП из плазмы. Кроме того, может происходить захват ремнантов липопротеинов очень низкой (ЛПОНП) и промежуточной плотности (ЛППП), которые являются предшественниками ЛПНП в процессе синтеза. Этим можно объяснить умеренное снижение триглицеридов при приеме статинов.
Липидоснижающая активность статинов зависит от дозы. На основании прямых сравнительных клинических исследований были установлены эквивалентные по гиполипидемической активности дозы статинов, представленные в таблице 1.
Как правило, статины хорошо переносятся и достаточно безопасны. Тем не менее при их приеме необходимо осуществлять несложный контроль пациента в целях своевременного предупреждения побочных явлений. Подтверждением безопасности этих препаратов является тот факт, что в 2003 г. FDA США разрешило к применению у детей от 10 лет 3 статинов – правастатина, симвастатина и аторвастатина. В том же году было опубликовано рекомендательное письмо* [5] Американских Коллегии кардиологов, Ассоциации сердца и Национального института сердца, легких и крови, содержащее подробные описания основных серьезных побочных эффектов и состояний, ассоциированных с применением статинов, при которых повышен риск миопатий. Важно понимать, что эти явления достаточно редки. Так, повышение печеночных ферментов выше
3 норм (а именно такое повышение считается значимым) наблюдается в 0,5–2 % случаев. После отмены или снижения дозы статинов трансаминазы, как правило, нормализуются.
Несмотря на твердую убежденность многих врачей в гепатотоксическом действии статинов, строгих доказательств этому нет. Существующее противопоказание к применению статинов у пациентов с заболеваниями печени основано на отсутствии данных об их безопасности у этой категории больных [6]. Миопатия (крайний вариант – рабдомиолиз) – наиболее опасное состояние, ассоциирующееся с приемом статинов, встречается крайне редко (менее 0,1 % случаев) и обычно наблюдается на фоне сочетания неблагоприятных факторов и сопутствующей терапии. Своевременное выявление мышечных болей в сочетании с 10-кратным и более повышением уровня креатинфосфокиназы с немедленной отменой препарата позволяет избежать тяжелых осложнений.
Первые исследования статинов (4S, WOSCOPS, CARE)
Эру мегаисследований гиполипидемической терапии с привлечением тысяч больных в сотнях клинических центров во многих странах мира открыло исследование 4S [7]. В него были включены пациенты с высоким риском коронарных событий – с уже имевшейся КБС (перенесенный инфаркт миокарда или стенокардия) в сочетании с выраженной гиперхолестеринемией. Исследователям предстояло ответить на вопрос: способно ли снижение уровня ХС у таких больных повлиять на общую смертность. Всего в исследование было включено 4444 пациента с концентрациями ХС 5,5–8,0 ммоль/л, рандомизированных к приему симвастатина и плацебо в среднем в течение 5,4 лет. Начальная доза симвастатина составляла 20 мг, через 6 месяцев, если не был достигнут целевой уровень ХС ЛПНП, ее повышали до 40 мг (37 % больных).
В группе пациентов, получавших симвастатин, уровень общего ХС снизился на 25 %, а ХС ЛПНП – на 35 %. Лечение симвастатином привело к уменьшению частоты основных коронарных событий (коронарная смерть, инфаркт миокарда – ИМ, остановка сердца с успешными реанимационными мероприятиями) на 34 % по сравнению с группой плацебо (отношение риска [ОР] 0,66; 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,59–0,75), коронарная смертность снизилась на 42 % (ОР 0,58; 95 % ДИ 0,46–0,73).
Самым главным результатом исследования 4S стало снижение под влиянием симвастатина частоты смерти от любой причины на 30 % относительно группы плацебо (ОР 0,70; 95 % ДИ 0,58–0,85). Также в группе симвастатина отмечалось достоверное снижение числа пациентов, которым было показано инвазивное вмешательство – коронарное шунтирование или ангиопластика (ОР 0,63; 95 % ДИ 0,54–0,74). Частота смертей от несосудистых заболеваний в группах достоверно не различалось. Таким образом, в исследовании 4S убедительно продемонстрирована эффективность гиполипидемической терапии у пациентов с гиперхолестеринемией и КБС в отношении твердых конечных точек, включая общую смертность. Кроме того, была показана безопасность такой терапии. Это означает, что все пациенты с КБС в сочетании с гиперхолестеринемией при отсутствии противопоказаний должны получать гиполипидемическую терапию (статины) для снижения вероятности неблагоприятных исходов.
В дальнейшем, при анализе подгруппы пациентов с сахарным диабетом, выяснилось, что у этой категории больных эффективность гиполипидемической терапии еще выше [8].
Следующим в хронологическом порядке стало Западно-Шотландское исследование (WOSCOPS) [9]. В отличие от предыдущего в этом проекте исследователи ставили вопрос об эффективности применения статина (правастатина) у мужчин с высоким уровнем ХС (7,03 ± 0,57 ммоль/л), но без ИМ в анамнезе. Иными словами, исследование было ориентировано на первичную профилактику коронарных событий.
В WOSCOPS было включено 6595 мужчин в возрасте 45–64 лет. При рандомизации назначался правастатин в дозе 40 мг или плацебо в среднем в течение 4,9 лет. Снижение уровня ОХ в группе правастатина составило 20 %, ХС ЛПНП – 26 %. Многие пациенты имели избыточную массу тела, более 1/3 из них были курильщиками. По сравнению с группой плацебо в группе правастатина частота коронарных событий снижалась на 31 % (ОР 0,69; 95 % ДИ 0,57–0,83), коронарной смертности – на 32 % (ОР 0,66; 95 ДИ 0,47–0,97), потребности в инвазивных вмешательствах – на 37 %. Число смертей от несосудистых заболеваний в группах достоверно не различалось, а относительное снижение общей смертности на 22 % в группе правастатина было не достоверным. Таким образом, у пациентов без ИМ в анамнезе, но с высоким риском коронарных событий (мужчины старше 45 лет с гиперхолестеринемией и другими факторами риска) эффект статиновой терапии был не столь выражен, как у больных с яркой картиной КБС в исследовании 4S. Тем не менее снижение риска коронарных событий было вполне очевидным, что давало основание рекомендовать активно выявлять таких пациентов и назначать им гиполипидемическую терапию статинами.
Годом позже были опубликованы результаты исследования CARE по вторичной профилактике коронарных осложнений [10]. В отличие от 4S в него включали пациентов без явной гиперхолестеринемии (уровень ХС 5,4 ± 0,4 ммоль/л). В исследовании участвовали 4159 пациентов, получавшие 40 мг правастатина или плацебо в течение в среднем 5 лет. Уровень общего ХС снизился в группе правастатина на 20 %, ХС ЛПНП – на 28 %. Риск коронарных событий (коронарная смерть + ИМ) в группе правастатина снизился на 24 % относительно группы плацебо (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,64–0,91). Кроме того, гиполипидемическая терапия приводила к достоверному снижению частоты ИМ и инсультов, уменьшала потребность в проведении инвазивных вмешательств. Смертность от любой причины при лечении статином снизилась на 22 %, но не отличалась достоверно от этого показателя в группе плацебо. Результаты исследования послужили обоснованием назначения гиполипидемической терапии пациентам с ИМ в анамнезе и невысоким уровнем ХС.
Результаты рассмотренных выше исследований, которые были опубликованы в течение двух лет, существенно изменили представление врачей об эффективности гиполипидемической терапии. В предшествующие 10–20 лет имевшиеся в то время гиполипидемические средства снижали уровень общего ХС не более чем на 10 % против 20–30 % при применении статинов. Кроме того, многие из этих препаратов (секвестранты желчных кислот, никотиновая кислота) оказывали множество побочных эффектов, в связи с чем лишь у небольшой части больных удавалось достичь адекватной терапевтической дозы. Наконец, некоторые исследования показали увеличение некардиальной смертности при применении этих препаратов [11–14]. Нельзя не отметить, что в то время были получены неопровержимые доказательства эффективности изменения образа жизни, в частности диеты, в плане профилактики осложнений КБС [15, 16], однако на практике строгий контроль диеты (какой он был в исследованиях) оказался выполнимым лишь у отдельных пациентов с очень высокой степенью приверженности терапии.
Таким образом, результаты первых исследований статинов стали основанием для применения этих достаточно безопасных и высокоэффективных препаратов в первичной и вторичной профилактике КБС у большого числа пациентов.
“Второе поколение” гиполипидемических исследований
Очень крупное (9014 пациентов) исследование LIPID [17] по вторичной профилактике неблагоприятных коронарных исходов было проведено в Австралии. В него включали пациентов с общим ХС 4–7 ммоль/л и ИМ или нестабильной стенокардией в анамнезе. Они получали правастатин по 40 мг в день или плацебо в среднем в течение 6,1 лет. Как и ожидалось, риск достижения первичной конечной точки – коронарной смерти – уменьшился в группе правастатина на 24 % (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,65–0,88). Относительное снижение общей смертности также оказалось достоверным и составило 22 %. Кроме того, в группе правастатина было отмечено достоверное уменьшение риска частоты коронарных событий в целом, реваскуляризаций и инсультов. По данным последующего анализа [18], умень-шение числа инсультов произошло за счет острых ишемических нарушений мозгового кровообращения, тогда как количество геморрагических инсультов было одинаковым в обеих группах.
В исследовании LIPID подтвердилось предположение об эффективности статинов у пациентов с КБС при различных уровнях ХС. Однако максимальный эффект все же наблюдался при выраженной гиперхолестеринемии.
После серии работ по вторичной профилактике исследователи вновь обратили внимание на эффективность статинов у внешне здоровых пациентов со средним риском развития сосудистых событий. В исследовании AFCAPS/TexCAPS [19] изучался эффект применения ловастатина в дозе 20–40 мг у лиц от 45 (мужчины)/55 (женщины) до 73 лет без признаков КБС и нормальным уровнем ХС (исходный уровень 5,7 ± 0,5 ммоль/л), а также низкой концентрацией ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП;<= 1,2 ммоль/л). В исследование было включено 6605 пациентов (997 женщин). Лечение продолжалось в среднем 5,2 лет. В результате лечения уровень ХС ЛПНП снизился на 25 %, а ХС ЛПВП повысился на 6 %. Риск достижения первичной конечной точки, включающей любое первое событие – ИМ, внезапная смерть, нестабильная стенокардия – достоверно снизился в группе ловастатина на 37 % (ОР 0,63; 95 % ДИ 0,50–0,79). В то же время, общая смертность в группах достоверно не различалась (80 и 77 в группах ловастатина и плацебо соответственно), причем более 2/3 смертей в обеих группах были несосудистыми [20]. Таким образом, результаты исследования AFCAPS/TexCAPS свидетельствуют о том, что в рамках первичной профилактики назначение статинов оправдано лишь при наличии высокого риска.
Данные исследований LIPID и AFCAPS/TexCAPS подтвердили результаты первых работ, причем в совершенно разных демографических группах. Кроме того, они заставили практикующих врачей перевести свое внимание при решении вопроса о назначении статина с высоких цифр ХС на оценку риска у каждого конкретного больного.
Применение статинов при обострениях КБС
Помимо собственно гиполипидемического действия в экспериментальных и небольших клинических исследованиях были выявлены такие свойства статинов, как способность нормализовать эндотелиальную функцию [21], противовоспалительная активность, стабилизирующая атеросклеротическую бляшку [22], и антитромботическое действие [23]. Исходя из этих данных, было проведено несколько крупных работ по применению статинов при острых коронарных синдромах (ОКС). Так, в исследовании MIRACL [24], включавшем 3086 пациентов с нестабильной стенокардией или ИМ без Q-зубца, больным в первые 24–96 часов (в среднем через 63 часа) назначали по 80 (!) мг аторвастатина в день на 16 недель вне зависимости от исходного уровня ХС. Учитывая небольшой срок наблюдения, первичная конечная точка включала все смерти, ИМ, остановки кровообращения с успешной реанимацией, а также повторные госпитализации в связи с объективными проявлениями ишемии.
Аторвастатин достоверно (на 16 %) снижал комбинированный риск перечисленных неблагоприятных событий, однако при анализе его влияния на отдельные исходы значимое уменьшение риска отмечалось только в отношении повторных госпитализаций. Тем не менее исследование MIRACL стало важнейшей вехой в изучении статинов. На момент его начала у исследователей не было полной уверенности в том, что статины не повлияют отрицательным образом на течение ОКС. Именно в исследовании MIRACL была убедительно доказана безопасность применения статинов при обострении КБС даже в максимальной дозе.
Помимо MIRACL к настоящему моменту завершены еще два крупных исследования по применению статинов при ОКС. В ближайшее время должны быть опубликованы результаты исследований A to Z и PROVE IT.
В исследование A to Z (точнее в его Z-фазу) включено около 4500 больных c ОКС (как ИМ, так и нестабильная стенокардия) в возрасте 20–80 лет и уровнем общего ХС < 6,4 ммоль/л. Больные были рандомизированны в две группы: в первой из них (контрольной) пациентам через 4 месяца от момента развития ОКС назначали 20 мг симвастатина, во второй – 40 мг симвастатина в первые 24–120 часов после развития ОКС, а через месяц дозу увеличивали до 80 мг/сут независимо от уровня ХС. Цель данной работы – сравнить агрессивное раннее назначение гиполипидемической терапии в момент об-острения КБС со стандартной схемой применения этого препарата.
Исследование PROVE IT примечательно тем, что в нем непосредственно сравниваются два статина – правастатин или аторвастатин в дозах 40 и 80 мг соответственно, назначенные в первые 10 дней с момента развития ОКС. С помощью такого дизайна исследователи пытаются ответить на вопрос: что важнее – раннее начало терапии статином или максимально агрессивная гиполипидемическая терапия. Кроме того, еще раз проверяется гипотеза о важной роли нелипидных (“плейотропных”) эффектов статинов в момент обострения КБС.
Однако даже если не подтвердится предположение об эффективности статинов при обострении КБС, назначение этих препаратов во время госпитализации представляется оправданным. Это обусловлено следующими обстоятельствами:
- повышается вероятность того, что статин в принципе будет назначен;
- с большей вероятностью терапия статином будет продолжена врачом поликлиники;
- находясь в стационаре, пациенты в меньшей степени опасаются побочных эффектов и воспринимают статин в качестве основного лекарственного средства.
Эти предположения подтвердились в ходе разнообразных медицинских программ, включая программу CHAMP [25], внедренную в одном из госпиталей США в начале 1990-х гг. Одним из ее основных положений было обязательное назначение статинов больным, госпитализированным в связи с обострением КБС, до выписки из стационара. В результате, если до внедрения CHAMP лишь 10 % пациентов продолжали принимать статины через год после их назначения, то после внедрения этот показатель достиг 90 % и не снижался на протяжении 8 лет.
HPS: опровергнуты последние сомнения в отношении статинов
В крупнейшее на сегодняшний день исследовании с применением статинов – HPS (Heart Protection Study) – было включено 20 536 пациентов с высоким риском развития атеросклеротических осложнений любой локализации. В исследовании участвовали больные с уже имеющейся КБС, с атеросклерозом некоронарной локализации, а также с сахарным диабетом и общим ХС не ниже 3,5 ммоль/л. Помимо действия статинов в HPS оценивались эффекты антиоксидантов. Симвастатин применялся в дозе 40 мг вне зависимости от уровня ХС в среднем в течение 5,5 лет. В результате, было отмечено снижение общей смертности относительно контрольной группы на 13 % (ОР 0,83; 95 % ДИ 0,75–0,91), а сердечно-сосудистой смертности – на 17 % (ОР 0,87; 95 % ДИ 0,81–0,94) [26]. Кроме того, под влиянием терапии симвастатином достоверно уменьшался риск инсультов, ИМ, операций реваскуляризации. Важно подчеркнуть, что в данном исследовании было окончательно подтверждено, что статины (в частности, симвастатин) не влияют на несосудистую смертность и заболеваемость злокачественными опухолями.
Благодаря огромному числу включенных пациентов удалось с высокой степенью достоверности провести анализ в различных подгруппах. Отчетливый эффект симвастатина был продемонстрирован у женщин, пациентов с сахарным диабетом или атеросклерозом некоронарной локализации, пожилых пациентов (верхнее возрастное ограничение в HPS – 80 лет). Наконец, была продемонстрирована эффективность гиполипидемической терапии с использованием статинов у лиц с уровнем общего ХС ниже 5 ммоль/л и ХС ЛПНП – ниже 3 ммоль/л, т. е. при концентрациях, считавшихся ранее нормальными или даже целевыми (как, например, в предыдущих Европейских рекомендациях 1999 г.).
Незадолго до окончания HPS были опубликованы результаты крупного исследования PRPOSPER [27], включавшего 5804 пожилых пациента в возрасте 70–82 лет. Применение правастатина в дозе 40 мг в течение 3 лет приводило к достоверному снижению на 15 % частоты достижения комбинированной первичной конечной точки, включавшей коронарную смерть, нефатальный ИМ и инсульт. При анализе влияния правастатина на отдельные исходы было отмечено снижение коронарной смертности на 24 %, в основном за счет пациентов, имевших КБС на момент включения. Ожидаемых различий с группой плацебо по числу инсультов, случаев инвалидизации и по сохранности когнитивной функции не было выявлено, вероятно, из-за небольшой длительности периода наблюдения.
Возвращаясь к результатам всех рассмотренных выше исследований, необходимо подчеркнуть, что показатели, отражающие эффекты статинов на частоту неблагоприятных исходов, являются относительными, т. е. представляют собой отношение абсолютного числа событий в группе вмешательства к таковому в группе контроля. Так, если в исследовании 4S относительное снижение общей смертности составило 30 %, то абсолютное различие по числу смертей между группами симвастатина и плацебо было равно 3,3 % (8,2 и 11,5 % соответственно). Для оценки экономической эффективности препарата часто применяют такой показатель, как NNT (number needed to treat) – число пациентов, которых необходимо лечить в соответствии с длительностью исследования, чтобы предотвратить первичную конечную точку. В таблице 2 приводятся показатели NNT, полученные в наиболее крупных исследованиях по применению статинов.
Заключение
На сегодняшний день в крупных многоцентровых исследованиях с твердыми конечными точками, включавшими в общей сложности более 50 тыс. человек, однозначно продемонстрированы безопасность и хорошая переносимость статинов. На основании полученных данных можно утверждать, что при отсутствии противопоказаний все лица с высоким риском развития осложнений атеросклероза должны получать статины в целях снижения вероятности развития коронарных и других сосудистых событий.
Важно подчеркнуть, что исходный уровень ХС – лишь один из факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Решение о назначении статинов должно основываться на оценке всех этих факторов в совокупности, а не только уровня липидов. Иными словами, статины следует рассматривать скорее как антиатеросклеротические, а не просто гиполипидемические средства. Чем выше суммарный риск сосудистых осложнений, тем агрессивней должна быть терапия статинами.
Еще совсем недавно основной причиной крайне редкого применения статинов в России была их высокая цена. Однако растущая конкуренция, обусловленная появлением на отечественном рынке большого числа препаратов этого класса, привела в последние 2–3 года к снижению цен до приемлемого уровня, и теперь расширение использования статинов зависит в основном от практикующих врачей.
