Антибактериальная терапия инфекций нижних дыхательных путей

Инфекции нижних дыхательных путей (НДП) занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности от инфекционных болезней в развитых странах.

По данным зарубежных эпидемиологических исследований, заболеваемость внебольничной пневмонией (ВП) у лиц молодого и среднего возраста составляет 1–11,6 промилле, в старших возрастных группах этот показатель достигает 25–44 промилле [1–3]. Согласно официальной статистике МЗСР, заболеваемость ВП в 2003 г. в России составила 4,1 промилле [4]. Однако, по мнению экспертов, эти цифры не отражают истинной заболеваемости и, по оценочным данным, количество случаев ВП в России ежегодно превышает 1,5 млн [5]. Несмотря на невысокие цифры летальности ВП в общей популяции (< 5 %), у отдельных категорий больных (пожилые, проживающие в домах престарелых, при тяжелом течении, бактериемии) летальность достигает 15–40 % [6]. Согласно данным государственного доклада о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2003 г., пневмония является одной из основных причин внутрибольничной летальности (> 10 %), уровень диагностических ошибок при данном заболевании достигает 40 % [7].

Хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в странах Европы и Северной Америки страдают от 4 до 10 % взрослого населения [8]. По данным ВОЗ, заболевание ежегодно становится причиной смерти более 2,75 млн человек [9]. По величине затрат на лечение ХОБЛ занимает лидирующее место среди болезней органов дыхания. Прямые медицинские затраты здравоохранения США на лечение больных ХОБЛ в 2002 г. составили 18 млрд долл., а общий экономический ущерб превысил 32 млрд долл. [10]. Пациенты с ХОБЛ переносят от одного до четырех и более обострений заболевания в течение года, что в США, например, суммарно составляет 24–96 млн эпизодов обострений в год [11, 12]. Частота обострений является одним из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни больных ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери [13, 14].

Этиология

Ключевым возбудителем ВП во всех возрастных группах является Streptococcus pneumoniae, на долю которого приходится до 30–50 % всех случаев заболевания [15, 16].

Существенное значение в этиологии ВП имеют т. н. атипичные возбудители (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae), удельный вес которых варьируется от 8 до 25 % [17, 18]. ВП, вызванные ими, чаще встречаются у пациентов молодого возраста, характеризуются нетяжелым течением, могут вызывать эпидемические вспышки в организованных коллективах.

Нечастым (3–10 %), но клинически значимым возбудителем ВП является Haemophilus influenzae [15–18, 19]. Могут встречаться также грамотрицательные бактерии семейства Enterobactеriaceaе, Legionella pneumophila, Staphylococcus aureus и др., однако их вклад в этиологию заболевания остается незначительным и в общей популяции не превышает 3–5 % [5]. Энтеробактерии (Klebsiella pneumoniae и др.) вызывают ВП преимущественно у пожилых людей с сопутствующими хроническими заболеваниями (сахарный диабет, ХСН и др.), лиц злоупотребляющих алкоголем. К инфицированию S. aureus предрасполагает пожилой возраст, проживание в домах престарелых, наркомания, злоупотребление алкоголем, перенесенный грипп. В очень редких случаях возбудителями ВП могут быть Pseudomonas aeruginosa – у больных муковисцидозом, при наличии бронхоэктазов, Pneumocystis jiroveci – у пациентов с ВИЧ–инфекцией или другими формами иммунодефицита [19].

Ведущее место в развитии инфекционных обострений ХОБЛ также занимают бактериальные возбудители. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что они выявляются в 40–50 % случаев обострений заболевания [20].

Основными возбудителями бактериальных обострений ХОБЛ являются нетипируемая H. influenzae, S. pneumoniae и Moraxella catarrhalis, на долю которых приходится до 70 % случаев [21–23]. Реже выявляются Haemophilus parainfluenzae, S. aureus, P. aeruginosa, энтеробактерии.

Следует отметить, что спектр возбудителей зависит от степени тяжести ХОБЛ. При неосложненном течении без выраженных функциональных нарушений чаще выявляются H. influenzae и M. сatarrhalis. В случае осложненного течения ХОБЛ в этиологии обострений возрастает значение энтеробактерий и P. aeruginosa, чаще выделяются пенициллинорезистентные S. рneumoniae (ПРП), бета–лактамазопродуцирующие штаммы H. influenzae [23, 24].

Антибиотикорезистентность основных возбудителей

Существенную проблему представляет растущая резистентность S. pneumoniae к пенициллину. Распространенность ПРП в мире, по данным многоцентрового исследования Alexander Project, варьируется от 0 до 56 % [25]. При этом устойчивость S. pneumoniae к пенициллину довольно часто ассоциируется с резистентностью к другим группам АМП (макролидам, тетрациклинам, ко–тримоксазолу).

Данные о резистентности клинических штаммов S. pneumoniae в Российской Федерации в 2004–2005 гг., представлены на рис. 1. Они свидетельствуют о том, что уровень устойчивости пневмококков к пенициллину в нашей стране остается стабильным и не превышает 10 %, при этом в большинстве случаев выявляются умеренно резистентные штаммы [26]. Все ПРП сохраняют чувствительность к амоксициллину/клавуланату, резистентность к цефтриаксону составляет 2 %.

Определенную проблему для многих регионов мира представляет растущая резистентность S. pneumoniae к макролидам, которая в некоторых странах (Франция, Гонконг и др.) превалирует над устойчивостью к пенициллину [27]. Мониторинг чувствительности клинических штаммов S. pneumoniae в США с 1992 по 2001 г. свидетельствует о росте устойчивости к эритромицину в 4,5 раза [28].

Устойчивость пневмококка к макролидам в Российской Федерации остается невысокой – частота выявления штаммов, нечувствительных к 14– и 15–членным макролидам (эритромицин, кларитромицин, азитромицин), составила 6–7 %. Резистентность к 16–членным макролидам и линкозамидам находится на еще более низком уровне (≤ 4 %) [26]. Высокую активность в отношении S. pneumoniae в Российской Федерации сохраняют респираторные фторхинолоны (ФХ) и ванкомицин. Наряду с этим следует отметить тенденцию к росту устойчивости пневмококков к тетрациклину и ко–тримоксазолу, несмотря на сокращение их использования в последние годы.

Резистентность H. influenzae к аминопенициллинам, обусловленная продукцией плазмидных бета–лактамаз, по данным Alexander Project, варьируется от 15,6 до 25,1 % [29]. В России распространенность бета–лактамазопродуцирующих штаммов H. influenzae остается низкой. Как показывает исследование ПеГАС–II, уровень устойчивости к аминопенициллинам среди клинических штаммов H. influenzae в Российской Федерации в 2003–2004 гг. составил 5 % [30]. Не было выявлено штаммов, резистентных к амоксициллину/клавуланату, цефалоспоринам III–IV поколений, карбапенемам, фторхинолонам (рис. 2). Наиболее высокий уровень устойчивости H. influenzae (29 %) отмечался к ко–тримоксазолу.

Резистентность H. influenzaе к макролидам примерно одинакова и достаточно стабильна в разных странах, обычно она не превышает 10 % [31].

Антимикробные препараты, применяющиеся при инфекциях НДП

Выбор антимикробных препаратов (АМП) при инфекциях НДП, по крайней мере на первом этапе, почти всегда носит эмпирический характер и должен основываться на данных о наиболее вероятных возбудителях и их предполагаемой чувствительности к АМП. Большое значение также имеют фармакокинетические (ФК) параметры (проникновение в бронхиальный секрет, создание высоких концентраций в очаге воспаления), профиль безопасности и удобство применения [32].

Бета–лактамные антибиотики

Бета–лактамам принадлежит ведущая роль в лечении инфекций НДП, что обусловлено их мощным бактерицидным действием в отношении ряда ключевых возбудителей ВП, в первую очередь S. pneumoniae, низкой токсичностью, многолетним опытом эффективного и безопасного применения. Наибольшее значение при терапии инфекций НДП у амбулаторных пациентов имеют амоксициллин и амоксициллин/клавуланат [32].

Амоксициллин обладает высокой активностью в отношении S. pneumoniae, действует на штаммы H. influenzae, не продуцирующие бета–лактамазы. По сравнению с ампициллином обладает значительно более высокой биодоступностью при приеме внутрь, не зависящей от приема пищи, лучше переносится. Преимуществом амоксициллина/клавуланата является активность против бета–лактамазопродуцирующих штаммов H. influenzae и M. catarrhalis, ряда энтеробактерий (K. pneumoniae и др.), метициллиночувствительных штаммов S. aureus и неспорообразующих анаэробов [33].

Амоксициллин и амоксициллин/ клавуланат при дозировании из расчета 80–90 мг/кг/сутки по амоксициллину сохраняют активность в отношении ПРП.

При лечении госпитализированных пациентов с ВП используются амоксициллин/клавуланат и цефалоспорины (ЦС) II–III поколений – цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон. Последние высоко активны в отношении S. pneumoniae (включая ПРП), H. influenzae, M. сatarrhalis, многих энтеробактерий. Важным ФК преимуществом цефтриаксона является длительный период полувыведения, позволяющий вводить его однократно в сутки [34].

ЦС III поколения c антисинегнойной активностью (цефтазидим, цефоперазон) и IV поколения (цефепим) в монотерапии или в комбинации с аминогликозидами рекомендуются для эмпирической терапии у госпитализированных пациентов с ВП и при осложненном течении ХОБЛ в случае наличия факторов риска синегнойной инфекции (бронхоэктазы, муковисцидоз, иммуносупрессия, ОФВ1 < 35 % от должных значений, хроническое отделение гнойной мокроты, предшествующее выделение P. aeruginosa из мокроты) [5, 35].

Макролиды и кетолиды

Достоинством макролидов помимо их действия на S. pneumoniae является высокая активность против “атипичных” микроорганизмов (M. pneumoniae, C. pneumoniae и L. pneumophila). Азитромицин и кларитромицин имеют также клинически значимую активность в отношении H. influenzae. Макролиды хорошо проникают в бронхиальный секрет и легочную ткань, создавая в них концентрации, значительно превышающие таковые в сыворотке крови, характеризуются благоприятным профилем безопасности и отсутствием перекрестной аллергии с бета–лактамами [36].

Макролиды являются препаратами выбора при терапии ВП, вызванной “атипичными” микроорганизмами. Ряд макролидов доступен как в парентеральной, так и в пероральной лекарственных формах (ЛФ), поэтому могут применяться в рамках ступенчатой терапии ВП [5, 37].

Азитромицин и кларитромицин рассматриваются в качестве альтернативных антибиотиков при обострении ХОБЛ. Преимущество им следует отдавать при лечении пациентов молодого возраста без значимых сопутствующих заболеваний и выраженного нарушения бронхиальной проходимости [27, 35].

Телитромицин – первый препарат из группы кетолидов, полусинтетических производных эритромицина А. По спектру активности сходен с макролидами, но более активен в отношении грамположительных микроорганизмов, в т. ч. штаммов S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину и макролидам [38].

Фторхинолоны

Фторхинолоны рассматриваются в качестве альтернативных бета–лактамам и макролидам препаратов при лечении инфекций НДП. Наибольшее значение при инфекциях НДП имеют “респираторные” ФХ (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин). Они действуют на всех наиболее вероятных возбудителей ВП, включая ПРП, бета–лактамазопродуцирующие штаммы H. influenzae, причем их активность в отношении микоплазм, хламидий, легионелл и S. aureus существенно выше по сравнению с более ранними ФХ. Хорошие микробиологические характеристики препаратов сочетаются с благоприятными ФК параметрами (длительный период полувыведения, обеспечивающий возможность применения однократно в сутки, высокие концентрации в бронхиальном секрете и легочной ткани) [39]. Наличие пероральной и парентеральной ЛФ у левофлоксацина и моксифлоксацина позволяет использовать их ступенчатой схемой терапии.

В клинических исследованиях (КИ) респираторные ФХ демонстрируют сопоставимую с макролидами и бета–лактамами клиническую эффективность при ВП. Ряд КИ у пациентов с обострением ХОБЛ свидетельствует о способности моксифлоксацина и гемифлоксацина существенно увеличивать продолжительность “безинфекционного” интервала по сравнению с традиционной терапией [40, 41].

При обострении ХОБЛ ФХ с антисинегнойной активностью (ципрофлоксацин, левофлоксацин) являются препаратами выбора у пациентов с тяжелым течением заболевания и выраженными функциональными нарушениями (ОФВ1 < 35 % от должных значений, хроническое отделение гнойной мокроты, бронхоэктазы и др.) [5, 35].

Тетрациклины

Среди тетрациклинов наиболее приемлемым с учетом ФК особенностей, переносимости и удобства применения является доксициклин. Он характеризуется высокой активностью в отношении M. рпeumoniae и C. pneumoniae, устойчивость H. influenzae в Российской Федерации также является невысокой (5 %) [30, 42]. Важным достоинством считается низкая стоимость и доступность препарата, а основной проблемой – широкая распространенность в Российской Федерации тетрациклинoрезистентных S. pneumoniae (рис. 1).

Тактика антибактериальной терапии при ВП

АМП принадлежит ведущая роль в лечении пациентов с ВП, причем назначаться они должны сразу после установления диагноза. Задержка с введением первой дозы на 4 часа и более у госпитализированных пациентов приводит к росту летальности [43]. Выбор АМП для эмпирической терапии ВП зависит от тяжести течения, возраста, особенностей анамнеза и характера сопутствующих заболеваний (рис. 3).

Среди пациентов, которые могут лечиться амбулаторно, выделяют две группы.

Первую составляют больные в возрасте до 60 лет без сопутствующей патологии. Им в качестве препаратов выбора рекомендуется амоксициллин. Несмотря на то что in vitro аминопенициллины не перекрывают весь спектр потенциальных возбудителей, в ходе КИ не выявлено различий в эффективности этих АМП, а также отдельных представителей класса макролидов или респираторных ФХ. Сравнимой по эффективности альтернативой у этой категории пациентов могут быть макролиды.

Во 2–ю группу включены лица пожилого возраста и/или пациенты с сопутствующими заболеваниями (ХОБЛ, сахарный диабет и др.). Поскольку вероятность этиологической роли грамотрицательных бактерий у них возрастает, препаратом выбора считается амоксициллин/клавуланат. Уместна его комбинация с макролидами в связи с возможным сочетанием типичных и “атипичных” возбудителей (в первую очередь C. pneumoniae). Альтернативой может cтать применение респираторных ФХ [5].

При нетяжелой ВП предпочтителен пероральный путь введения АМП. Использование парентеральных ЛФ при большей стоимости и риске постинъекционных осложнений не приводит к лучшим исходам и поэтому нерационально. С этой точки зрения самого пристального внимания заслуживают новые лекарственные формы амоксициллина и амоксициллина/клавуланата – диспергируемые водорастворимые таблетки Флемоксин Солютаб и Флемоклав Солютаб, обеспечивающие наиболее высокую биодоступность активных ингредиентов (амоксициллина – до 93 %, клавуланата – до 60 %), которая не зависит от способа приема препаратов (проглатывание целиком, разжевывание или растворение в воде перед употреблением). Обеспечение более полного всасывания клавулановой кислоты при применении Флемоклава Солютаб способствует повышению эффективности и переносимости этого комбинированного антибиотика.

У госпитализированных пациентов с нетяжелой ВП рекомендуется парентеральное применение бензилпенициллина, ампициллина, амоксициллина/клавуланата или ЦС II–III поколений (рис. 3). Наличие в стартовом режиме терапии АМП, активного в отношении “атипичных” микроорганизмов, улучшает прогноз и сокращает срок пребывания пациентов в стационаре, что делает оправданным применение комбинаций бета–лактам + макролид или бета–лактам + доксициклин. Альтернативой является левофлоксацин или моксифлоксацин [5].

При тяжелой ВП назначение АМП должно быть как можно более ранним, при этом начинать лечение необходимо с в/в введения. Препаратами выбора являются цефотаксим, цефтриаксон или амоксициллин/клавуланат в сочетании с макролидами [5]. Возможно также применение левофлоксацина или моксифлоксацина, причем более надежна их комбинация с ЦС III поколения.

Длительность лечения ВП, вызванной S. pneumoniae или другими типичными возбудителями, при неосложненном течении должна составлять 7–10 дней (азитромицин может применяться более короткими 3–5–дневными курсами) [14, 19]. При этом нет достоверных данных о том, что увеличение продолжительности терапии сопровождается более высокой эффективностью [5, 21]. Более длительные курсы рекомендуются в случае ВП, вызванной энтеробактериями, S. aureus или L. pneumophila (14–21 день). Пациенты с ВП, вызванной С. pneumoniae или M. рneumoniae, должны получать АМП в течение 10–14 дней [5, 21]. Однако в последние годы накапливаются данные о высокой эффективности более коротких курсов лечения ВП, вызванной атипичными возбудителями. При осложненном течении ВП, иммунодефицитах длительность лечения определяется индивидуально.

Тактика антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ

Отношение к использованию АМП у пациентов с обострением ХОБЛ остается неоднозначным. Как известно, бактерии не являются единственной причиной обострения, которое также может провоцироваться другими факторами (вирусы, аэроирританты, аллергены). Показаниями к назначению АМП при обострении ХОБЛ являются [20, 35]:

• обострение ХОБЛ I типа;
• обострение ХОБЛ II типа при наличии гнойной мокроты;
• любое обострение ХОБЛ, требующее проведения неинвазивной или искусственной вентиляции легких.

Выбор АМП предусматривает учет фармакодинамики и ФК препаратов, а также доказательств их клинической и бактериологической эффективности в ходе рандомизированных КИ [21, 35] (см. таблицу).

С целью повышения эффективности лечения среди пациентов, нуждающихся в назначении АМП, выделяют три группы, различающиеся между собой по спектру вероятных возбудителей, распространенности механизмов устойчивости и тактике антибактериальной терапии [35]. В 1–ю группу включены пациенты с простым (неосложненным) обострением ХОБЛ: в возрасте до 65 лет с нечастыми обострениями (< 4 за год), отсутствием серьезных сопутствующих заболеваний и незначительными/умеренными нарушениями бронхиальной проходимости. В качестве препаратов выбора им рекомендуются амоксициллин или макролиды (кларитромицин, азитромицин), альтернативой является амоксициллин/клавуланат, а в случае аллергии на бета–лактамы – респираторные ФХ.

Ко 2–й группе относятся пациенты с осложненным обострением ХОБЛ, признаками которого являются:

• возраст > 65 лет и/или существенные нарушения вентиляционной функции легких (ОФВ1 < 50 % от должных значений), либо наличие серьезных сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, ХСН и др.);
• частые обострения (≥ 4 за год), госпитализации по поводу обострений в предшествующие 12 месяцев;
• использование системных глюкокортикоидов или АМП в предшествующие 3 месяца.

Этим пациентам следует назначать амоксициллин/клавуланат или респираторные ФХ.

Доминирующая роль P. aeruginosa в этиологии обострения ХОБЛ у пациентов 3–й группы (см. таблицу) определяет целесообразность применения ципрофлоксацина или левофлоксацина в качестве препарата выбора для их лечения [35].

Продолжительность антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ составляет не менее 7 дней. Путь введения АМП выбирается исходя из степени тяжести обострения. Для амбулаторных пациентов предпочтительным является пероральный прием, в случае тяжелого обострения, особенно у пациентов 3–й группы, возможно назначение парентеральных антибиотиков [21, 35].