Распространенность язвенной болезни, прежде всего, с локализацией пептических язв (ПЯ) в двенадцатиперстной кишке, составляет среди взрослого населения России около 10 % и имеет постоянную тенденцию к увеличению, причем под диспансерным наблюдением по поводу этого заболевания находятся приблизительно 3 млн. пациентов. В типичных случаях язвенная болезнь характеризуется рецидивирующим типом лечения (ежегодные обострения еще недавно наблюдались у 70-80 % больных) и риском возникновения тяжелых, иногда угрожающих жизни осложнений (кровотечение, прободение, перфорация, обструкция дистального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки). Все это ведет к значительным трудопотерям, ложится тяжелым экономическим бременем на общественное здравоохранение и общество в целом, требует разработки новых подходов к лечению.
Этиопатогенез пептических язв
Еще сравнительно недавно повсеместно господствовала точка зрения, согласно которой ПЯ слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, являющиеся патоморфологическим субстратом язвенной болезни, развиваются исключительно под влиянием комплекса экзогенных (неадекватное питание, курение, алкоголь) и эндогенных (генетическая предрасположенность, избыточное кислотообразование, воздействие желчных кислот) агрессивных факторов на фоне ослабления защитных факторов, определяющих целостность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (нарушение формирования слизистого барьера, синтеза некоторых типов простагландинов, местные трофические расстройства и т. д.). Ведущим фактором язвообразования считался кислотный, и на этом постулате ("без кислоты нет язвы") многие годы базировалась общепринятая противоязвенная терапия. Большинство из вышеперечисленных факторов язвообразования выдержали проверку временем, но появление и терапевтическое использование представителей все новых поколений блокаторов Н2-рецепторов, сукральфата, омепразола и др., до сих пор сохраняющих важное клиническое значение, так и не решило главнейшую проблему язвенной болезни - предотвращение ее рецидивирования [25].
В 1983 г. в гастроэнтерологии произошло поистине революционное событие. Группами Warren и Marshall была выделена и охарактеризована своеобразная грамотрицательная, неспорообразующая спиралевидная бактерия, получившая название Helicobacter pylori (ГП; устаревший синоним - Campylobacter pyloridis), локализующаяся в антральном отделе желудка, важнейшей особенностью которой является уникальная способность адаптироваться в кислой среде. Интересно, что в принципе ГП известен с 1906 г., но его роль в гастроэнтерологии стала ясна только почти 80 лет спустя. Именно эти бактерии, по мнению исследователей, вызывают ослабление защитных и усиление агрессивных факторов, способствующих возникновению гастритов, дуоденитов и ПЯ [1,2]. Для доказательства этой гипотезы один из первооткрывателей ГП, B.J. Marshall, добровольно принял чистую культуру ГП и через неделю у него проявилась полная клиническая картина гастрита, доказанная клинически и морфологически [19].
В последующем обнаружилось, что ГП-инфекция и антральный гастрит - почти постоянные спутники ПЯ. Предполагается, что проникновение ГП в подвергшиеся желудочной метаплазии участки слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и дает толчок к формированию ПЯ. Есть основание считать, что ГП-инфекция участвует в патогенезе почти 90 % хронических гастритов, 90-100 % дуоденальных язв и 70 % язв желудка [3-5]. На этом основании сторонники инфекционной природы ПЯ предложили расширить известный тезис "без кислоты нет язвы" до формулы "без кислоты и ГП нет язвы". Подтверждением этого являются следующие факты:
- Частота инфицирования ГП слизистой оболочки луковицы двенадцатиперстной кишки достигает 85-100 %, а при желудочных ПЯ - 60-80 %.
- Частота и скорость заживлений ПЯ при лечении антисекреторными препаратами значимо возрастают на фоне сопутствующей антибактериальной терапии.
- После курса антибактериальной терапии рецидивы ПЯ возникают значительно реже, чем при профилактическом назначении антагонистов Н2-рецепторов.
- Рецидивы ПЯ почти всегда сочетаются с реинфекцией ГП.
- Эрадикация (устранение) ГП ускоряет заживление ПЯ быстрее, чем плацебо.
- Эрадикация ГП потенцирует действие антисекреторных лекарственных средств.
- При антбактериальной терапии в целях эрадикации ГП годовая частота рецидивов ПЯ снижается с 85 % у лиц с положительным тестом на ГП до 10 % - при негативном тесте.
Тем не менее, признается, что инфекционная концепция этиологии язвенной болезни не объясняет, например, одиночность ПЯ, регулярную смену рецидивов и ремиссий, сезонность обострений и др., в связи с чем большинство исследователей отводят ГП роль патогенетического фактора [23].
Помимо не вызывающего сомнения проульцерогенного значения ГП-инфекции, она рассматривается в качестве серьезного фактора риска развития злокачественных опухолей желудка (аденокарцинома, лимфома), смертность от которых занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний. С ГП-инфекцией, носителями которой являются 30-40 % американцев (до 60 % в старшей возрастной группе), связывают 40-60 % опухолей этой локализации, встречающихся у 0,3-0,4 % общей популяции [6-9]. Хотя прямые доказательства канцерогенного потенциала ГП отсутствуют, этому имеются отдельные косвенные подтверждения - в отдельных исследованиях эрадикация ГП приводила не только к улучшению течения язвенной болезни, но и к регрессии некоторых В-клеточных лимфом [10,11].
Основные принципы антибактериальной терапии ПЯ
К настоящему времени накоплено достаточное количество убедительных фактов, чтобы сделать обоснованный вывод: одно лишь подавление желудочной секреции хлористоводородной кислоты не способно привести к полной эрадикации ГП. Поэтому в современных схемах лечения блокаторы кислотообразования, обладающие собственным противоязвенным потенциалом, рассматриваются и как факторы, способные усилить эффективность антибактериальных средств, составляющих основу антигеликобактерной терапии. А именно: ингибиторы секреции снижают кислотно-пептическую агрессию и создают способствующую эрадикации ГП фармакогенную анацидность, предупреждая разрушение кислотонеустойчивых антибиотиков и стимулируя переход ГП в наиболее восприимчивую к антибактериальному действию фазу деления.
Оптимальным условием эрадикации ГП является поддержание рН среды выше 3,5 в течение более 18 ч, для чего наиболее приемлем любой ингибитор протонного насоса, среди которых чаще всего используется омепразол.
Таким образом, наряду с привычной для протиявоязвенной терапии необходимостью подавления кислотообразования в париетальных клетках желудка ингибиторами протонного насоса (Н + К + АТФ-азы) или Н2-антагонистами, современное лечение язвенной болезни включает вторую и, не менее (если не более!), важную задачу - эрадикацию ГП с помощью антибактериальных средств. При этом главная цель противоязвенной терапии остается прежней - не только заживление ПЯ, но и предупреждение ее рецидивов.
Это подразумевает комбинированное применение препаратов обоих классов с целью создания оптимальных условий для проявления действия антибиотиков. Очевидно, что наиболее простому и быстрому решению задачи выбора адекватной терапии ПЯ может помочь информационный поиск результатов существующих комбинированных режимов (схем), сочетающих антисекреторные и антибактериальные лекарственные препараты, их сравнение по срокам, частотам и стоимости эрадикации ГП, заживления и рецидивов ПЯ, с целью выбора наиболее эффективных, безопасных и экономичных схем, что и является темой нашего обзора.
Современные режимы антибактериальной противоязвенной терапии
Удачным примером клинического исследования, иллюстрирующим значение и отдельных компонентов антибактериальной противоязвенной терапии во взаимосвязи с динамикой язвенного процесса, являются результаты тройного (триплетного) лечения острых дуоденальных ПЯ, проводимого в течение 1-2 недель (таблица 1) с использованием коллоидного висмута (КВ) или омепразола (ОМ) в сочетании с 2 из 4 антибиотиков разных групп (амоксициллин - АМ, кларитромицин - КЛ, метронидазол - МД и тинидазол - ТД) у 180 ГП-позитивных пациентов с последующим годичным наблюдением [12].
Как следует из таблицы 1, частоты эрадикации ГП и заживления ПЯ положительно коррелируют между собой и отрицательно - с частотами рецидивирования ПЯ в течение года. Пример иллюстрирует и значение антисекреторного агента для действия антибиотиков: замена омепразола на менее эффективный висмут в комбинации с амоксициллином и метронидазолом снижала эффективность эрадикации ГП на 22 %, частоту заживлений - на 20 % и увеличивала частоту рецидивов в 4 раза - с 15 % до 60 %. Наиболее адекватной, с точки зрения эффективного решения всех трех поставленных задач лечения, оказалась комбинация омепразол + кларитромицин + тинидазол.
Эти результаты были качественно и количественно подтверждены данными контролируемого испытания антигеликобактерной терапии, проведенного группой канадских исследователей [21]. Ими было продемонстрировано, что при успешной (85-95 %) эрадикации частота рецидивов ПЯ в течение года снижается до 4-5 %. На фоне поддерживающей монотерапии ранитидином (150 мг/сут) рецидивы зарубцеванных ПЯ возникали у 22,5 % пациентов, а на фоне плацебо или неудачной эрадикации ГП - частота эндоскопически подтвержденных рецидивов ПЯ достигала 60 % в год.
Факторы, влияющие на эффективность лечения ПЯ
Вышеприведенные данные и другие примеры дают основание предположить, что антибактериальные средства, а, следовательно, и степень эрадикации ГП, играют определяющую роль в эффективности терапевтических противоязвенных комбинаций, тогда как антисекреторные лекарственные средства потенцируют эрадикацию ГП и их действие носит базисный характер.
В качестве доказательства этого утверждения можно привести результаты проспективного рандомизированного сравнения антигеликобактерной активности комбинаций амоксициллина с омепразолом, пантопразолом или лансопразолом: при прочих равных условиях действие этих комбинаций на ГП различалось незначительно, несмотря на то, что собственная антигеликобактерная активность лансопразола выше, чем у омепразола [15]. Не различались также терапевтические и побочные эффекты комбинаций антибиотиков с разными дозами лансопразола и при разных сроках лечения [17,22]. Следует отметить, что омепразол ингибирует выведение обладающего высокой антигеликобактерной активностью метронидазола из желудочного сока, повышая экспозицию ГП к его воздействию в 5 раз; связано ли это с терапевтическим синергизмом и обладают ли такой активностью аналоги омепразола, неизвестно.
Слабая зависимость эффективности ингибиторов протонного насоса от дозы имеет определенный экономический аспект, поскольку все 3 ингибитора Н + К + АТФ-азы практически не различаются не только по терапевтической активности и безопасности, но и по стоимости стандартной суточной дозы ($ 1,55-1,58; для сравнения, ранитидин стоит $ 1,33). В Ирландии, например, в связи с этим до сих пор не решена проблема выбора антисекреторного лекарственного средства для включения в Национальный формуляр [18]. При близких с ранитидином ценах ингибиторы протонного насоса значительно превосходят Н2-антагонисты по скорости и степени заживления ПЯ: одинаковая частота (86-87 %) заживлений под действием омепразола (20 мг/сут) достигалась на 4 недели (или в 2 раза) раньше по сравнению с ранитидином [21].
Эффективная эрадикация ГП предполагает негативный тест на его наличие в течение более 28 дней после окончания антибактериальной терапии. Трудности эрадикации обусловлены двумя основными причинами. Во-первых, доступ антибактериальных средств к ГП ограничен как из кровотока, так и просвета желудка. Во-вторых, ГП может обладать приобретенной резистентностью к наиболее распространенным антибиотикам - нитроимидазолам (метронидазол, тинидазол) и макролидам (кларитромицин). Штаммы ГП с приобретенной резистентностью к метронидазолу (MRS) наиболее часто (до 90 %) рапространены среди этнических меньшинств, использующих метронидазол для лечения любых инфекций [16].
Кларитромицин-резистентные штаммы (CRS) более редки, но их распространенность увеличивается из-за широкого использования этого антибиотика для лечения инфекций респираторного тракта. В Великобритании распространенность CRS составляет менее 5 %, но в Испании и Франции достигает 15 %. В результате развития резистентности возникает необходимость использования от 2 до 4 препаратов одновременно, из-за чего осложняется терапия, увеличивается частота и выраженность побочных эффектов, хуже соблюдаются режимы лечения, снижается их эффективность и повышается стоимость терапии за счет увеличения длительности заболевания.
Режимы (схемы) ГП-эрадикации
Режимы (схемы) ГП-эрадикации подразделяются на двойные, тройные и, редко, четверные, в зависимости от числа одновременно применяемых препаратов - ингибитора кислотообразования (чаще всего - омепразола) и 1-3 антибиотиков, набор которых достаточно постоянен, это - амоксициллин, кларитромицин, метронидазол, тинидазол, тетрациклин и др. Увеличение количества и смена препаратов в схеме происходит в основном за счёт АБ из-за угрозы развития резистентности при длительном применении одной и той же схемы.
Антибактериальная монотерапия ПЯ практически не применяется из-за невозможности создания высоких бактерицидных концентраций антибиотиков и развития резистентности к ним, а также из-за слабого влияния ингибиторов кислотообразования на эрадикацию ГП. Можно, тем не менее, отметить, что степень эрадикации ГП при монотерапии отдельными лекарственными средствами убывает в последовательности: кларитромицин (54 %) > метронидазол (40 %) > субцитрат висмута (30 %) > амоксициллин (28 %) > омепразол (17 %) > ранитидин (4 %), тогда как антигеликобактерная терапия считается успешной при эрадикации 80-90 % [19].
Двойная терапия с использованием антисекреторного препарата с одним антибиотиком обеспечивает достаточно низкую степень эрадикации ГП (55-70 %), что значительно ниже требуемого уровня, и не рекомендуется большинством официальных руководств не только из-за недостаточной эффективности, но и высокой стоимости отдельных схем, содержащих кларитромицин. Так, схема, включающая кларитромицин (250 мг 4 раза в день или 500 мг 3 раза в день) в сочетании с ранитидином или препаратом висмута в течение 2 недель, оценивается в $ 104-137. При этом замена кларитромицина на эквиэффективный амоксициллин снижает стоимость курса лечения до $ 42, т. е. в 2,5-3,3 раза. [18,19].
Тройная терапия в классическом варианте включает органические соли висмута (субцитрат или субсалицилат) в комбинации с метронидазолом и амоксициллином или тетрациклином. Результаты ГП-эрадикации варьируют при этом в широких пределах (от 30 % до 95 %) из-за резистентности к антибиотикам, использования различных препаратов, применения среди разных популяций и различных сроков лечения.
Оптимальная продолжительность лечения - не менее 7 и не более 14 дней [20]. Тройная терапия ПЯ получила в мире наибольшее распространение, и Британский формуляр, например, предлагает лицензированные в Великобритании варианты тройной терапии ПЯ и гастритов в течение 1 и 2 недель, а также приводит их примерную стоимость (в мг/сут?кратность приема пересчет стоимости на 2000 г.) [18]: 7-дневная терапия
- ЛП (30×2) + АМ (1000×2) + МД (400×2); $ 24,80
- ОМ (20×2 или 40×1) + АМ (500×3) + МД (400×3); $ 26,00
- ОМ (20×2 или 40×1) + АМ (500×3) + КЛ (400×3); $ 26,11
- ОМ (20×2 или 40×1) + КЛ (250×2) + МД (400×2); $ 27,12
- ЛП (30×2) + МД (400×2) + КЛ (250×2); $ 39,13
- ЛП (30×2) + АМ (1000×2) + КЛ (250×2); $ 40,27
- ОМ (20×2 или 40×1) + КЛ (250×2) + ТД (500×2); $ 50,16
- ОМ (20×2 или 40×1) + КЛ (500×2) + АМ (1000×2); $ 57,05
Примечание: ЛП - лансопразол. 14-дневная терапия
- ТЦ (500×4) + МД (400×3) + КВ (120×4); $ 27,04
- РА (300 на ночь или 150×2) + МД (500×3) + АМ (750×3); $ 35,73
Примечание: ТЦ - тетрациклин, РА - ранитидин.
Из сравнения цен следует, что двухнедельные режимы почти не отличаются по стоимости от однонедельных, но вероятность эффекта при последних несколько ниже.
Квадротерапия, проводимая в течение 7 дней (в мг/сут×кратность приема) и включающая омепразол (20×2) + субцитрат висмута (120×4) + тетрациклин (500×4) + метронидазол (500×3), обеспечивает 98 % эффективность эрадикации ГП, но сопряжена с рядом проблем, обусловленных сложностью соблюдении правильного режима приема большого числа препаратов и возрастанием частоты побочных реакций, требующих купирования.
10-дневный вариант квадротерапии, включающий лансопразол, субсалицилат висмута, тетрациклин и метронидазол обеспечивал 95 % эрадикацию ГП при отсутствии резистентности к антибиотикам, но лишь 40 % эффективность - при наличии метронидазол-резистентных штаммов ГП (MRS) [20].
Таким образом, идеальная терапия, обеспечивающая эрадикацию ГП, заживление ПЯ и профилактику ее рецидива, должна быть простой, безопасной, высокоэффективной и дешевой. Однако такой общепринятый идеальный режим лечения до сих пор не существует, либо из-за его принципиальной невозможности, либо - из-за недостаточного количества и качества доступных результатов соответствующих клинических испытаний. Кроме того, сообщаемые детали режимов и данные о сроках лечения в разных публикациях значительно варьируют, что приводит к невозможности адекватного сравнения результатов лечения и затрудняет проведение строгого статистического мета-анализа.
Фармакоэкономические аспекты противоязвенной терапии
Источниками экономии при ПЯ могут быть более точные и корректные методы диагностики язвенной болезни, исключающие неадекватное назначение лекарственных средств (частота, которого, по некоторым данным, достигает 80 %), и применение высокоэффективных лекарственных комбинаций, способных значительно сократить время заживления ПЯ и снизить частоту их рецидивирования. Часто практикующееся использование для лечения и профилактики ПЯ только антисекреторных препаратов приводит к снижению уровня смертности и косвенных затрат, но способствует значительному возрастанию прямых расходов на медикаменты, диагностические и лечебные процедуры, в связи с чем годовая стоимость такого рода терапии достаточно высока: весь лечебный процесс, базирующийся на применении Н2-антагонистов, включая поддерживающую терапию и повторные эндоскопические исследования, стоит в США примерно $ 12 тыс. на одного больного, тогда как тройные схемы комбинированной антибактериальной терапии обходятся в 6-12 раз дешевле.
Антибактериальная терапия ПЯ, базирующаяся на эрадикации ГП, радикально меняет структуру затрат за счет снижения частоты обострений язвенной болезни с 50 % до 5 %, причем риск возникновения фатальных осложнений ПЯ в течение 1-4 лет после курса эрадикационной терапии снижается практически до нуля. Первичная стоимость комплексного противоязвенного лечения, включающего эрадикацию ГП, существенно выше любой монотерапии, но связанное с достигнутой эффективной эрадикацией резкое снижение частоты требующих повторных курсов терапии рецидивов ПЯ (до 5 % в течение 5 лет) существенно уступает их частоте, наблюдаемой при использовании только антисекреторной профилактики (18-26 % ежегодно).
Короткие курсы антигеликобактерной терапии приводят к экономии $ 106 на одного больного в течение года, $ 719 - в течение 3 лет и $ 1258 за 5 лет по сравнению с поддерживающей антисекреторной терапией [19-21]. Статистическое моделирование лечения обострений ПЯ у 1000 гипотетических больных с учетом вероятности рецидивов и осложнений, нуждаемости в хирургическом вмешательстве и затрат, связанных с инвалидностью и преждевременной смертью в течение 15 лет, показало, что потенциальные общие затраты на эрадикационную терапию одного больного составят $ 978 по сравнению с $ 10350 при периодическом (циклическом) применении Н2-антагонистов, $ 11186 - при поддерживающей терапии этими препаратами и $ 17661 - после селективной ваготомии. Оценка продолжительности ремиссий при разных схемах терапии также свидетельствовала в пользу эрадикации ГП.
Возможности повышения экономичности лечения ПЯ в России связывают с улучшением диагностики ПЯ и применением дешевых экспресс-тестов оценки степени ГП-эрадикации, с использованием недорогих макролидных антибиотиков в сочетании с нитроимидазолами и блокаторами протонного насоса, а также комбинаций препаратов висмута с нитрофуранами [19].
Постоянно растущий интерес к фармакоэкономическим аспектам лечения ПЯ отмечается во многих странах мира, и большинство исследователей поддерживает идею ГП-эрадикации с помощью комбинированных схем, с учетом ее положительных экономических последствий. В частности, разработка и внедрение протокола эрадикации ГП и лечения ПЯ в госпитале большой городской тюрьмы на острове Монтефиоре Рикерс (США) привели к снижению затрат на медикаменты и лабораторное обслуживание на 40 %, закупки ранитидина сократились на 52 % и реальная годовая экономия составила $ 123449 [24].
Можно согласится с мнением авторов недавней монографии по фармакотерапии ПЯ [24], согласно которому ни одна из опубликованных схем лечения за длительный период их применения не обеспечила 100 % эрадикации ГП, но при этом следует отметить также, что большинство результатов использования этих схем подтвердило значимую роль ГП-инфекции в патогенезе ПЯ и эффективность ее антибактериальной терапии. Наилучшими признаны тройные схемы, состоящие из одного ингибитора кислотообразования и двух антибактериальных средств, эффективность которых, однако, исследована далеко не полностью. Если принять во внимание, что в комбинации входят 8-10 различных антибиотиков, то число их возможных парных сочетаний уже сейчас может достигать 28-45, а с увеличением количества новых антибактериальных средств и, следовательно, числа возможных комбинаций возможности выбора резко возрастают, что дает надежду найти, наконец, наиболее эффективную триплетную схему лечения язвенной болезни.
