Депрессии при соматических заболеваниях
Депрессия относится к числу наиболее широкораспространенных психических расстройств, выявляемых у больных с хронической соматической патологией. Ее распространенность у данной группы больных достигает 22–33 % и сопоставима с распространенностью артериальной гипертензии (АГ) [1] или даже превышает ее [2]. Депрессия наблюдается при поражениях почек и печени, сердечно–сосудистых и легочных заболеваниях, эндокринных нарушениях, патологически протекающем климаксе, синдроме предменструального напряжения, авитаминозах (в первую очередь при В12–дефицитной анемии), заболеваниях желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), злокачественных новообразованиях, коллагенозах и т. д. Депрессия при соматических заболеваниях возникает либо в результате непосредственного поражения мозга гипоксического, аутоиммунного, метаболического или интоксикационного характера, либо как реакция личности на хронический стресс, вызванный болезнью (психогенная или реактивная депрессия) [3].
Наиболее высок риск депрессий у пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом (СД) и другими эндокринными расстройствами, злокачественными новообразованиями, ВИЧ/СПИДом и гепатитом С. Например, в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ) симптомы депрессии выявляются у 65 % больных, в течение 18–24 месяцев после ИМ – у каждого четвертого пациента [2, 4]. В первый год после перенесенного инсульта депрессия развивается у 22–65 % больных [5–8]. Депрессивными расстройствами страдает примерно четверть пациентов с СД и треть с гипертиреозом, злокачественными новообразованиями и ВИЧ–инфекцией [9]. Депрессия часто сопровождает неврологические заболевания. Так, при болезни Паркинсона она встречается у 28–51 % пациентов, при рассеянном склерозе – у 6–57 % [98]. Сочетание депрессии с хроническими болевыми синдромами наблюдается в 50–60 % случаев [10]. Доказано, что депрессия является независимым фактором риска развития таких заболеваний, как АГ, ишемическая болезнь сердца (ИБС), ИМ, инсульт и СД типа 2 [11, 12].
Депрессия приводит к нарушению социального функционирования и снижению качества жизни соматических больных, ухудшению клинического течения соматического заболевания и прогноза, нарушению выполнения назначенного режима лечения, повышению риска инвалидизации и смерти [13–15]. Она является независимым фактором риска смерти после перенесенного ИМ [16, 17]. В первые полгода после ИМ смертность пациентов с депрессией более чем в 3 раза превышает таковую у больных без нее.
Невыявленная и/или нелеченная депрессия способствует значительному (в 2–3 раза) повышению стоимости терапии соматических заболеваний на всех уровнях оказания медицинской помощи за счет дополнительного использования физикальных и лабораторных исследований, консультаций специалистов, более частых посещений врача и необоснованного назначения лечения, в т. ч. дорогостоящего [18, 19].
В то же время терапия депрессивных расстройств благоприятно влияет на течение непсихиатрических заболеваний. По данным мета–анализа, лечение антидепрессантами по сравнению с плацебо в 3 раза повышает частоту выздоровления соматических больных с депрессией [20].
Сравнение трициклических антидепрессантов и ингибиторов обратного захвата серотонина у соматических больных
При легких и умеренных депрессиях, которые наиболее часто встречаются в общесоматической практике, современные антидепрессанты примерно равно эффективны [21, 22], поэтому выбор конкретного препарата определяется прежде всего его безопасностью и переносимостью. У соматических больных при выборе антидепрессанта особое значение приобретают его влияние на течение основной патологии, а также возможные лекарственные взаимодействия с препаратами, применяемыми для ее лечения.
В общесоматической практике наиболее хорошо изучены трициклические антидепрессанты (ТЦА) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). ТЦА оказывают сильный антидепрессивный эффект, но лишены селективности действия и обладают выраженными антихолинергическими, антиадренергическими и антигистаминными свойствами. Последние обусловливают множественные побочные эффекты и противопоказания к применению ТЦА, а также их плохую переносимость.
В связи с кардиотоксичностью ТЦА их применения рекомендуют избегать у больных с сердечно–сосудистой патологией, особенно ИБС [23]. ТЦА способны удлинять интервал QT и предрасполагают к развитию тяжелой желудочковой аритмии по типу пируэта (torsades de pointes). Риск развития данного вида аритмии особенно высок при одновременном применении ТЦА с другими лекарственными средствами, увеличивающими интервал QT. ТЦА могут вызывать и другие сердечно–сосудистые побочные эффекты – ортостатическую гипотензию, тахикардию, атриовентрикулярную блокаду, асистолию и внезапную кардиальную смерть, риск которой повышается при применении доз, эквивалентных дозам амитриптилина выше 100 мг [24–27].
У пожилых пациентов наряду с кардиотоксичностью применение ТЦА ограничивается их отрицательным влиянием на когнитивные функции. Холинолитические побочные эффекты ТЦА могут проявляться у пожилых больных в парадоксальной форме, имитируя симптомы делирия и деменции. Они обусловливают и противопоказания к применению препаратов этой группы у лиц с глаукомой, гипертрофией предстательной железы, когнитивными нарушениями, непроходимостью кишечника, судорожными припадками и делирием в анамнезе. Кроме того, ТЦА способны вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия с препаратами разных фармакологических классов, в т. ч. с широкоприменяемыми антигипертензивными средствами, антикоагулянтами и антиагрегантами. Превышение суточной дозы ТЦА в 10 раз чревато серьезными осложнениями, вплоть до летальных исходов.
Низкая безопасность и плохая переносимость обусловливают ограничения применения ТЦА и их вытеснение из практики препаратами группы СИОЗС. Введение в медицинскую практику последних расценивается как настоящий “прорыв” в лечении депрессии. По антидепрессивной активности при легких и умеренных соматизированных депрессиях и дистимии СИОЗС не уступают ТЦА. При этом они практически не влияют на вегетативную нервную систему и не обладают выраженными антигистаминными свойствами. Это обусловливает отсутствие у препаратов этой группы кардио– и поведенческой токсичности. Побочные эффекты СИОЗС минимальны, особенно при назначении в рекомендованных дозах. Они развиваются редко, большинство из них возникает в первые 2 недели лечения и редуцируется самостоятельно. Необходимость отмены СИОЗС из–за плохой переносимости возникает редко. В отличие от ТЦА СИОЗС относительно безопасны даже при значительной передозировке. Описаны случаи превышения их дозы в сотни раз без значимых клинических последствий.
СИОЗС характеризуются более благоприятными фармакокинетическими свойствами, чем ТЦА. Большинство из них предназначено для однократного приема в сутки, что повышает удобство применения препаратов для больных и улучшает их приверженность терапии.
СИОЗС приобретают все большую популярность во всем мире, особенно при лечении депрессий у соматических больных. Они являются наиболее часто назначаемыми антидепрессантами в первичном звене медицинской помощи [28].
Эффективность и безопасность пароксетина у соматических больных
Одним из наиболее хорошо изученных препаратов из группы СИОЗС является пароксетин (Паксил). Его эффективность при депрессивных расстройствах была доказана в многочисленных клинических исследованиях у пациентов разных возрастных групп, включая лиц пожилого и старческого возраста, а также больных с сопутствующими соматическими заболеваниями. Согласно результатам мета–анализов, Паксил является одним из самых эффективных лекарственных средств у больных с депрессивными расстройствами (см. таблицу) [29, 30]. Паксил также относится к препаратам 1–й линии при обсессивно–компульсивном синдроме, панических расстройствах, посттравматическом стрессовом расстройстве, генерализованных тревожных расстройствах и социальной фобии [32]. Его с успехом применяют при предменструальном дисфорическом расстройстве и хронической головной боли [33].
В мета–анализе показано, что эффективность пароксетина у пожилых больных с депрессией равна таковой ТЦА, но он реже последних вызывает побочные эффекты [29]. В исследовании также установлено, что кардиотоксичность пароксетина ниже таковой ТЦА.
Анализ 10 плацебо–контролируемых исследований Паксила свидетельствует о том, что он практически не влияет на психомоторную функцию и не обладает поведенческой токсичностью [35]. Наиболее частыми побочными эффектами пароксетина являются тошнота и сонливость, которые, как правило, саморазрешаются через 1–2 недели лечения [36]. Пароксетин обладает благоприятным кардиоваскулярным профилем [37, 38].
Профиль безопасности пароксетина и частота его побочных эффектов не различаются у больных молодого и пожилого возраста [38]. Риск побочных эффектов препарата не увеличивается при длительном лечении [39]. Серьезные побочные эффекты при применении пароксетина развиваются крайне редко, даже в случае его передозировки [33]. Безопасность пароксетина подтверждена не только клиническими исследованиями, но и данными, содержащимися во Всемирной клинической базе данных [40].
Пароксетин угнетает только 2 изофермента системы цитохрома Р450 – CYP2D6 и СYP3A4 (минимально), и, следовательно, число взаимодействий с другими лекарственными средствами невелико. Пароксетин взаимодействует с некоторыми ТЦА (амитриптилином, нортриптилином, имипрамином и дезипрамином), нейролептиками из группы производных фенотиазина (перфеназином и тиоридазином), антиаритмическими средствами (пропафеноном и флекаинидом) и метопрололом. При совместном назначении с пароксетином необходимо учитывать возможность повышения концентрации этих препаратов в плазме крови. В исследованиях на людях одновременное применение пароксетина с лекарственными средствами, являющимися субстратом для СYP3A4, не сопровождалось существенным изменением их фармакокинетики, поэтому такие комбинации достаточно безопасны [41].
Высокая эффективность пароксетина (Паксила) в сочетании с хорошей переносимостью делает его затратно–эффективной альтернативой ТЦА у больных с депрессиями [42]. Улучшенный профиль безопасности и хорошая переносимость позволяют рассматривать пароксетин в качестве препарата первого ряда у пожилых больных, отличающихся повышенной чувствительностью к побочным эффектам лекарственных средств [29, 38]. Эффективность и безопасность пароксетина у пациентов с разнообразными соматическими заболеваниями доказаны в целенаправленных клинических исследованиях.
В проспективном рандомизированном контролируемом 6–недельном исследовании (n = 81) эффективность и безопасность пароксетина у больных ИБС, перенесших ИМ, изучались в сравнении с нортриптилином [43]. При равной антидепрессивной эффективности выявлены значительные преимущества пароксетина по показателю переносимости. Лечение пароксетином не сопровождалось статистически значимыми изменениями уровня артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), нарушениями сердечного ритма и проводимости. Напротив, в группе нортриптилина ЧСС увеличивалась в среднем на 11 % (с 75 до 83 уд/мин), статистически достоверно увеличилось число случаев ортостатической гипотонии и нарушений процесса реполяризации миокарда по данным ЭКГ. Из–за кардиальных осложнений из исследования выбыл только 1 больной из группы пароксетина и 7 пациентов из группы нортриптилина.
Высокая антидепрессивная эффективность и хорошая переносимость пароксетина больными с сердечно–сосудистыми заболеваниями и патологией ЖКТ с сопутствующими депрессивными расстройствами показаны и в отечественном исследовании [34]. Ни у одного из его участников не было зарегистрировано клинически значимых изменений АД (в т. ч. и ортостатической гипотензии), ЧСС и ЭКГ, связанных с приемом пароксетина. Среди побочных эффектов отмечались тошнота, рвота и диарея. Неблагоприятных лекарственных взаимодействий с соматотропными средствами выявлено не было. Авторы отметили, что пароксетин несколько лучше переносили пациенты с сердечно–сосудистой патологией, чем с заболеваниями ЖКТ.
Более того, результаты фармакоэпидемиологических исследований позволяют предположить наличие у пароксетина кардиопротективного действия. Например, в исследовании случай–контроль, включавшем более 3500 пациентов, применение пароксетина, флуоксетина и сертралина ассоциировалось со значительным снижением риска ИМ по сравнению с применением других антидепрессантов [44].
В многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании (n = 75) пароксетин сравнивали с имипрамином у больных ВИЧ–инфекцией и сопутствующей депрессией [45]. При равной эффективности с препаратом сравнения пароксетин превосходил его по переносимости.
Аналогичные результаты были получены и в 8–недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании пароксетина с амитриптилином (n = 188) у больных ревматоидным артритом и депрессией [46]. Пароксетин проявлял сходную эффективность с амитриптилином, но вызывал меньше побочных явлений.
Помимо антидепрессивного действия у больных с ревматоидным артритом и другими хроническими болевыми синдромами пароксетин способствует и облегчению боли. Причем анальгезирующий эффект препарата проявляется независимо от его антидепрессивной и анксиолитической активности как при наличии сопутствующих психических расстройств, так и без них [47].
Механизм анальгезирующего действия пароксетина до конца не ясен. Предполагают, что он связан с удлинением норадренергической и серотонинергической синаптической активности [48]. Кроме того, препарат способен потенцировать действие эндогенных опиатных пептидов и анальгетиков.
Анальгезирующий эффект характерен не только для пароксетина. Он был продемонстрирован в клинических исследованиях и у ТЦА, которые при определенных видах болей, например нейропатических и некоторых вариантах первичных головных болей (головная боль мышечного напряжения, мигрень, абузусная головная боль и др.), приобрели статус препаратов 1–й линии. Преимуществами пароксетина перед ТЦА являются его более высокая безопасность и лучшая переносимость.
Анальгезирующее действие пароксетина продемонстрировано у пациентов с разнообразной неврологической патологией. Так, в 6–недельном сравнительном исследовании с амитриптилином и анальгетиками, включавшем 60 пациентов с хроническим соматоформным болевым расстройством, пароксетин проявлял выраженный антидепрессивный и анальгезирующий эффект и улучшал сон [49]. Оказывая в целом сходный с амитриптилином анальгезирующий и антидепрессивный эффект, пароксетин имел и существенные преимущества перед препаратом сравнения: он значительно лучше переносился больными и быстрее оказывал тимоаналептический эффект, который в 20 % случаев наступал уже к концу первой недели. Эффективность пароксетина в сравнении с анальгетиками также подтверждена документированными параметрами динамики болевого синдрома и психопатологических нарушений [49].
В 9–недельном двойном слепом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании показан анальгезирующий эффект пароксетина у больных с некардиогенной болью в груди [50]. К концу исследования полная ремиссия болевого синдрома наблюдалась у 59 % пациентов в группе пароксетина по сравнению с 43 % в группе плацебо, значительное улучшение – у 67 и 52 % соответственно (р < 0,05).
В небольших клинических исследованиях пароксетин достоверно ослаблял хроническую головную боль, в т. ч. не отвечающую на терапию другими лекарственными средствами и их комбинациями [51, 52]. Он может применяться и для профилактики мигрени у пациентов с сопутствующей депрессией в случае, когда стандартная терапия оказалась неэффективной [53, 54].
Пароксетин снижает тяжесть и частоту боли при синдроме раздраженной толстой кишки у больных как страдающих депрессивными расстройствами, так и без них [55].
При диабетической полинейропатии по эффективности купирования болей пароксетин не уступает ТЦА [56]. Преимуществом пароксетина перед ТЦА у больных СД помимо лучшей переносимости является и отсутствие негативного влияния на контроль гликемии. Более того, в слепом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании показана способность пароксетина повышать чувствительность к инсулину и улучшать контроль гликемии у женщин с СД типа 2 и сопутствующей легкой депрессией [57]. Результаты этого исследования позволили авторам рекомендовать включение пароксетина в стандарты лечения СД типа 2 даже у тех пациентов, которые в полной мере не соответствуют критериям назначения антидепрессивной терапии. Кроме того, пароксетин способствует и устранению тревожных состояний, которые часто сопутствуют СД [58].
Пароксетин является эффективным средством для лечения депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона. Достоинствами препарата у этих больных являются хорошая переносимость и отсутствие негативного влияния на психомоторную функцию [59, 60].
Эффективность пароксетина при посттравматическом стрессовом расстройстве доказана не менее чем в трех плацебо–контролируемых исследованиях [61]. Препарат улучшал сон и другие симптомы заболевания у больных обоего пола с сопутствующей депрессией и без нее и значительно повышал трудоспособность пациентов.
В плацебо–контролируемом исследовании показана способность пароксетина облегчать симптомы предменструальной дисфории, являющейся одним из самых распространенных соматоформных проявлений депрессии [62]. Причем эффективным оказался как непрерывный режим приема препарата, так и прерывистый (только в лютеиновую фазу цикла).
Пароксетин проявляет высокую эффективность и при лечении депрессии у онкологических больных.
В клинических исследованиях пароксетин эффективно устранял приливы и нарушения сна у женщин в постменопаузе с раком молочной железы в анамнезе и без него [63, 64]. Применение пароксетина для устранения вазомоторных симптомов в менопаузе рекомендовано Американской коллегией акушеров и гинекологов [65]. Имеются данные о возможности использования препарата с той же целью у мужчин с раком предстательной железы, получающих антиандрогенную терапию [66].
В рандомизированном двойном слепом многоцентровом сравнительном исследовании с амитриптилином, включавшем 175 женщин с раком молочной железы различных стадий и депрессией, пароксетин продемонстрировал равную эффективность с амитриптилином [67]. При этом побочные эффекты наблюдались у 53,4 % пациенток в группе пароксетина и у 59,6 % – в группе амитриптилина. Среди побочных эффектов пароксетина наиболее часто отмечались тошнота и лейкопения, однако они могли быть обусловлены сопутствующей химиотерапией. Выраженный антидепрессивный эффект пароксетина у этой категории больных был подтвержден и в другом недавно проведенном исследовании [68]. Продемонстрированы высокая эффективность и хорошая переносимость пароксетина у больных с онкогематологическими заболеваниями, получавших препарат на фоне химиотерапии или поддерживающей фармакотерапии [69].
Заключение
Таким образом, в непосредственных сравнительных исследованиях с ТЦА у соматических больных пароксетин (Паксил) по крайней мере не уступал по эффективности препаратам сравнения, реже вызывал побочные эффекты и лучше переносился больными. Практически во всех исследованиях в группе пароксетина реже наблюдались и серьезные побочные эффекты, ставшие причиной отмены лечения.
Продолжающиеся исследования выявляют все новые благоприятные эффекты пароксетина в общесоматической практике. Например, в двух клинических исследованиях показано, что пароксетин по сравнению с плацебо значительно снижает частоту рецидивирования спонтанных обморочных состояний в случаях, когда оказалась неэффективной или плохо переносилась стандартная лекарственная терапия [70, 71].
Результаты клинических исследований Паксила и опыт его широкого применения в медицинской практике свидетельствуют о высокой антидепрессивной, анксиолитической и анальгезирующей эффективности препарата, благоприятном профиле безопасности, невысоком потенциале клинически значимых лекарственных взаимодействий и хорошей переносимости больными с различными соматическими заболеваниями. Это позволяет зарубежным и отечественным исследователям рекомендовать пароксетин (Паксил) в качестве препарата 1–й линии для лечения депрессивных и тревожных расстройств у соматических пациентов. Не зависимые от антидепрессивного действия анальгезирующие свойства пароксетина могут расширить сферу его применения в общесоматической практике у больных, не страдающих психическими расстройствами.
