Диабетическая периферическая полиневропатия (ДПН) – одно из наиболее распространенных хронических осложнений сахарного диабета (СД), снижающее работоспособность и ухудшающее качество жизни больных. Доказано, что ДПН лежит в основе развития большинства случаев “синдрома диабетической стопы” [3], в связи с чем ранняя диагностика и своевременная терапия этого осложнения рассматриваются в качестве одной из приоритетных задач диабетологии.
Роль окислительного стресса в развитии ДПН
Данные многочисленных исследований свидетельствуют об участии “окислительного стресса” в патогенезе сосудистых осложнений СД, включая ДПН [15]. В физиологических условиях реактивные производные кислорода образуются в малых количествах и не оказывают деструктивного внутриклеточного действия при нормальном функционировании естественных антиоксидантных систем организма. Повышенное образование реактивных кислородных радикалов или снижение антиоксидантной активности нарушают баланс в окислительно-восстановительных процессах и приводят к по-вреждению клеток с последующим изменением их функциональной способности. Выраженные нарушения со стороны антиоксидантной системы принято называть “окислительным стрессом”.
В основе развития окислительного стресса при СД лежит хроническая гипергликемия, вследствие которой происходит избыточное неферментативное гликирование белков, сопровождающееся аутоокислением глюкозы. В инсулинонезависимых тканях на фоне активации полиолового пути окисления глюкозы отмечается снижение соотношения НАДФ Н/НАДФ и повышение соотношения НАД Н/НАД+, что сопровождается усилением образования реактивных форм кислорода в эндотелиальных клетках. В этих условиях под действием катализаторов (переходные металлы) продуцируются свободные кислородные радикалы, которые усиливают образование конечных продуктов гликирования, являющихся в свою очередь источниками реактивных производных кислорода. Повышенное образование свободных кислородных радикалов усиливается гипоксией, сопровождающей сосудистые осложнения, что связано с активацией протеинкиназы С и метаболизма арахидоновой кислоты [16].
Повышение продукции свободных кислородных радикалов ассоциируется с нарушениями в естественных антиоксидантных системах, таких как глютатион, супероксиддисмутаза, каталаза и глютатионовая пероксидаза. Сниженная активность супероксиддисмутазы и уменьшение доступности глютатиона являются индикаторами наличия хронического окислительного стресса, в результате которого изменяется структура нуклеиновых кислот, белков и липидов. Реактивные производные кислорода вызывают окисление жирных кислот, способствуя образованию пероксидов липидов. Последние обладают свойствами свободных радикалов, способных изменять структуру ДНК и вызывающих цитотоксическое действие, вследствие чего нарушаются регенеративно-пролиферативные процессы в эндотелиальных клетках. Кроме того, перекисное окисление липидов (ПОЛ) нарушает функциональные и антигенные свойства клеточных мембран, вызывает экспрессию рецепторов [16].
Повышенная продукция свободных кислородных радикалов в условиях хронической гипергликемии и ослабление естественных систем антиоксидантной защиты при СД способствуют оксидативному повреждению эндоневральных кровеносных сосудов, что увеличивает тонус сосудистой стенки и снижает кровоток в них. Эндоневральная гипоксия, метаболические изменения и нарушение выработки вазоактивных агентов (NО) способствуют, с одной стороны, развитию ишемии нерва, а с другой – приводят к снижению активности K/Na-АТФазы [4].
Антиоксидантная терапия ДПН альфа-липоевой кислотой
Современные подходы к патогенетическому лечению ДПН основываются на использовании антиоксидантной терапии. Наиболее сильным антиоксидантом признана альфа-липоевая кислота (АЛК), которая классифицируется как витаминоид и представляет собой природную простетическую группу в альфа-кетокислотном дегидрогеназном комплексе митохондрий и системе расщепления глицина. Структурная формула АЛК может существовать в двух формах – липоевая кислота и дигидролипоевая кислота (ДЛК), из которых последняя обладает более высокой биологической активностью. АЛК играет важную роль в утилизации углеводов и осуществлении нормального энергетического обмена в клетках [1, 4].
АЛК оказывает влияние на различные биохимические процессы. Однако наиболее выраженное действие этого вещества отмечено в отношении реактивных свободных радикалов, которые оно инактивирует. Одновременно АЛК способствует регенерации окисленных антиоксидантных систем организма, в частности витамина Е. Последний является основным естественным антиоксидантом, защищающим биологические мембраны от ПОЛ. При взаимодействии с активными кислородными радикалами он превращается в форму, которая не может функционировать и разрушается. АЛК (главным образом ДЛК) участвует в регенерации витамина Е посредством воздействия на тканевые уровни глутатиона и убихинона. Таким образом, АЛК функционирует в качестве резервной системы активации ряда антиоксидантов. Кроме того, она является эффективной “ловушкой” для свободных радикалов [1, 4].
Терапевтическое действие АЛК при ДПН обусловлено улучшением энергетического обмена в нейронах и снижением интенсивности “окислительного стресса”. Высокая эффективность субстанции при ДПН и кардиальной автономной невропатии доказана в ряде плацебо-контролируемых исследований. Большинство из них проведено с использованием растворов АЛК для внутривенного введения или комбинированного лечения, при котором в качестве стартовой терапии применяли инъекционную форму препарата, а затем переходили на поддерживающую терапию таблетками [6, 8, 9, 11, 17, 18]. Однако современные клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что терапевтические уровни АЛК в нервной ткани могут поддерживаться при ее пероральном приеме без предшествующих инфузий. Исследования с радиоактивным маркером продемонстрировали быстрое всасывание таблетированной формы АЛК на протяжении всего желудочно-кишечного тракта даже у пациентов с автономной невропатией [14].
Изучение фармакокинетических свойств АЛК в таблетках выявило дозозависимый эффект [13], а исследование биодоступности субстанции показало, что взаимодействие с пищей влияет на ее всасывание [12]. В этой связи взрослым пациентам рекомендовано принимать таблетки АЛК в виде разовой дозы не менее 600 мг за 30–45 минут до завтрака. Оптимальной считается доза АЛК, составляющая 10–15 мг/кг веса. Вышеуказанные дозировки хорошо переносятся больными и не вызывают развития серьезных побочных эффектов. Возрастные особенности и характер повреждения периферических нервов при ДПН у детей и подростков позволяют рекомендовать АЛК в таблетках в качестве патогенетического лечения доклинических и легких симптомных форм данного осложнения [5].
Эффективность АЛК в таблетках у детей и подростков с ДПН
На кафедре эндокринологии детского и подросткового возраста РМАПО проведено исследование по изучению эффективности и безопасности препарата АЛК (Тиогамма) у детей и подростков с ДПН. В исследование было включено 18 пациентов с ДПН в возрасте от 8 лет до 21 года (9 мальчиков, 9 девочек). Средний возраст больных составлял 13,2 ± 0,65 года, длительность СД – 8,3 ± 0,82 года, уровень гликированного гемоглобина – 10,7 ± 0,4 %. На момент начала лечения у всех больных были зарегистрированы доклинические формы (стадии 1А, 1Б) или легкая симптомная форма ДПН (стадия 2А) [4, 7, 10]. Пациенты получали препарат в течение 12 недель. Тиогамму назначали из расчета 10–15 мг/кг 1 раз в сутки утром за 30 минут до завтрака. Дети моложе 10 лет получали препарат по 300 мг в сутки, дети и подростки старше 10 лет – по 600 мг в сутки.
Для количественной оценки жалоб пациентов использовали шкалу TSS (Total Symptoms Score). Для оценки объективных признаков ДПН была применена модифицированная шкала NISLL (Neuropathy Impairment Score of Lower Limbs) [4, 7]. Суммарная оценка проявлений ДПН выражалась в баллах.
Неврологическое тестирование и электромиографическое (ЭМГ) обследование проводили до начала лечения и по завершении приема препаратов. Тактильную чувствительность исследовали 10-граммовым монофиламентом Thio-Feel; болевую – с помощью иглы; температурную – с использованием инструмента Thip-Therm; вибрационную – с помощью градуированного неврологического камертона (128 Герц); ахилловы и коленные рефлексы оценивали с помощью неврологического молоточка [4].
Стимуляционную ЭМГ проводили на нейроэлектромиографе фирмы МБН. Сенсорное проведение изучали при стимуляции икроножного нерва (n. suralis dextr.) на основании оценки параметров потенциала действия (ПД) и скорости распространения возбуждения (СРВ). Функциональное состояния двигательного нерва оценивали, анализируя амплитуду М-ответа, СРВ и резидуальную латенцию (РЛ) при стимуляции малоберцового нерва (n. peroneus dextr.) [2]. Все пациенты находились на интенсифицированной инсулинотерапии и контролировали уровень гликемии индивидуальными средствами самоконтроля.
Статистическую обработку полученных данных проводили на ПЭВМ с помощью стандартного пакета статистических программ. Достоверность различий определяли с помощью критерия Стьюдента и точного критерия Фишера. Достоверными считались различия при p < 0,05.
До начала лечения у больных преобладали жалобы на умеренные эпизодические боли в ногах после физической нагрузки и в ночное время (8 пациентов), реже на парестезии (1). Объективные признаки ДПН включали снижение ахилловых (10 больных) и коленных рефлексов (7), снижение болевой (4) и температурной (8), реже вибрационной чувствительности (2). Редко имели место нарушения тактильной чувствительности (1 больной). Существенных нарушений мышечной силы в нижних конечностях не выявлено.
Как показали результаты исследования, индивидуальная переносимость Тиогаммы была хорошей. Случаев аллергических реакций и других побочных эффектов при применении этого препарата не зарегистрировано. На фоне перорального приема Тиогаммы не происходило значительных изменений суточной дозы инсулина, получаемой больными (39,4 ± 3,0 против 38,2 ± 2,8 ед/сут.). Была отмечена тенденция к снижению частоты гипогликемических состояний (5,5 ± 0,65 против 4,5 ± 0,63 раз в месяц). Существенных изменений в углеводном обмене не отмечалось. В то же время, при лечении Тиогаммой наблюдалось значимое ослабление симптоматики ДПН и объективных неврологических проявлений (табл. 1).
Из данных, представленных в табл. 1, следует, что на фоне лечения Тиогаммой происходил практически полный регресс жалоб пациентов. Зарегистрированы статистически значимое улучшение температурной чувствительности (p < 0,05) и существенная положительная динамика ахилловых и коленных рефлексов. Средний балл по шкалам TSS (с 0,5 ± 0,14 до 0,1 ± 0,05, p < 0,05) и NISLL (с 3,4 ± 0,7 до 0,9 ± 0,35, p < 0,05) на фоне приема Тиогаммы достоверно снизился. Результаты ЭМГ исследования представлены в табл. 2.
На фоне лечения Тиогаммой было отмечено достоверное увеличение амплитуды М-ответа (4,1 ± 0,34 против 3,0 ± 0,22 мв, p < 0,05) при исследовании моторного нерва и тенденция к росту ПД (9,4 ± 1,23 против 8,0 ± 0,73 мкв) при исследовании чувствительного нерва. Существенной динамики СРВ и РЛ не выявлено.
Достоверное снижение числа субъективных жалоб и уменьшение выраженности объективных симптомов ДПН, а также существенная положительная динамика некоторых ЭМГ показателей свидетельствуют об эффективности пероральной терапии АЛК у детей и подростков с доклиническими формами и легкой симптомной формой ДПН, обусловленной, вероятно, улучшением метаболических процессов в нервных волокнах [5]. Отсутствие значимых изменений потребности в инсулине и колебаний гликемии на фоне приема Тиогаммы в таблетках свидетельствует о безопасности данного способа лечения при интенсифицированной инсулинотерапии. Необходимо отметить снижение частоты гипогликемических эпизодов и уменьшение размеров печени у больных с жировым гепатозом на фоне применения этого препарата, что может быть обусловлено его гепатотропным действием [1].
Таким образом, высокая эффективность и безопасность таблетированной АЛК (Тиогамма), назначаемой в течение 12 недель в суточной дозе 10–15 мг/кг массы тела, позволяют рекомендовать это лекарственное средство для лечения субклинических форм и легкой симптомной формы ДПН у детей и подростков. В случае отсутствия полного регресса проявлений ДПН после 12 недель лечения препаратом АЛК в таблетках целесообразно рекомендовать повторные курсы терапии этим препаратом через 6–12 месяцев после первичного курса (в зависимости от степени тяжести осложнения).
