Атеротромбоз – один из главных патогенетических механизмов развития ишемического инсульта. Ключевым звеном в этом процессе является активация тромбоцитов. Поэтому антитромбоцитарная терапия (АТТ) составляет основу вторичной профилактики ишемического инсульта.
Эффективность АТТ для вторичной профилактики инсульта подтверждена многочисленными исследованиями, результаты которых регулярно обобщались Сотрудничеством по испытаниям антитромботических препаратов (Antithrombotic Trialists’ Collaboration) посредством мета–анализа. Последний мета–анализ датирован 2002 г. [1]. Он объединил данные 287 исследований, в которые в общей сложности были включены 212 тыс. пациентов. Показано, что АТТ редуцировала риск серьезных сосудистых событий примерно на четверть: нефатального инфаркта миокарда – на треть; нефатального инсульта – на четверть; сосудистой смерти – на одну шестую. Редукция риска варьировала в различных группах риска (острый инфаркт миокарда, анамнестический инфаркт миокарда, анамнестический инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), атеросклероз периферических артерий). Так, при лечении в течение 2 лет 1000 пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе было предупреждено 36 серьезных сосудистых событий. Во всех группах риска польза превосходила риск тяжелых экстракраниальных кровотечений.
Так называемым золотым стандартом вторичной профилактики ишемического инсульта является ацетилсалициловая кислота (АСК, аспирин). АСК блокирует один из путей активации тромбоцитов посредством ингибирования фермента циклооксигеназы, что ведет к нарушению образования тромбоксана А2, который, в свою очередь, способствует агрегации тромбоцитов и обладает сосудосуживающими свойствами. АСК необратимо блокирует активность циклооксигеназы, поэтому тромбоциты теряют способность продуцировать тромбоксан до конца своей жизни (в среднем 7–10 дней).
Эффективность и безопасность АСК изучалась во многих рандомизированных клинических исследованиях. Мета–анализ клинических испытаний, проведенный в рамках Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002), показал, что длительное применение АСК в целом снижало риск серьезных сосудистых событий на 23 %. Не было выявлено различий в эффективности использования высоких (500–1500 мг/сут), средних (160–325 мг/сут) или низких (75–150 мг/сут) доз АСК. Что касается сверхнизких доз (< 75 мг/сут), то получены лишь предварительные данные об их одинаковой эффективности с более высокими дозами АСК. Также было показано, что высокие дозы АСК (500–1500 мг/сут) обладали большей гастротоксичностью [1]. Согласно данным мета–анализа, объединившего результаты 11 плацебо–контролируемых рандомизированных исследований по использованию АСК у более 10 тыс. пациентов с анамнестическим инсультом или ТИА, снижение риска серьезных сосудистых событий составило 13 % [2]. Для уменьшения выраженности побочных реакций в настоящее время используются низкие дозы АСК, а также ее препараты со специальными кишечно–растворимыми оболочками (Тромбо АСС, Аспирин Кардио).
В связи с тем что АСК блокирует только один, циклооксигеназный, путь активации тромбоцитов, к ней часто развивается резистентность. Альтернативным средством является дипиридамол (Курантил, Персантин), антитромбоцитарное действие которого реализуется посредством ингибирования фосфодиэстеразы, что сопровождается увеличением содержания аденозина, сосудорасширяющим и антиагрегантным эффектами.
Как показали данные исследования ESPS–2 (6602 пациента), по эффективности снижения риска инсульта и ТИА при цереброваскулярной патологии (вторичная профилактика) дипиридамол ретард (200 мг, дважды в сутки) близок к АСК (50 мг/сут): редукция риска инсульта по отношению к плацебо составила 16 и 18 % соответственно. Частота геморрагических осложнений была выше при использовании АСК. В исследовании ESPS–2 также оценивалась эффективность и безопасность комбинированной терапии дипиридамолом ретард (200 мг, дважды в сутки) и АСК (50 мг/сут). При совместном применении препаратов результативность лечения повышалась (относительная редукция риска инсульта по отношению к плацебо – 37 %, по отношению к АСК – 23 %) [3]. Использование в качестве препарата сравнения АСК в сверхнизкой дозе (50 мг/сут) является одним из слабых пунктов в дизайне данного исследования.
Следует также отметить, что изучавшаяся в ESPS–2 ретардированная форма дипиридамола в дозе 200 мг в России не зарегистрирована. Известно также, что при тяжелом стенозирующем атеросклерозе коронарных артерий и наличии значительного количества коллатералей дипиридамол может вызывать синдром обкрадывания. Кроме того, частым побочным эффектом дипиридамола является головная боль.
Другой перспективной и быстро развивающейся группой антитромбоцитарных средств являются тиенопиридины – блокаторы АДФ–индуцированной агрегации тромбоцитов. В настоящее время к использованию рекомендуется клопидогрель (Плавикс).
Основополагающей работой по сравнению эффективности и безопасности использования клопидогреля (75 мг/сут) и АСК (325 мг/сут) в качестве средств вторичной профилактики ишемического инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти явилось рандомизированное двойное слепое международное исследование CAPRIE, результаты которого были опубликованы в 1996 г. [4]. В исследование было включено 19 185 пациентов со свежим ишемическим инсультом, свежим инфарктом миокарда и симптоматическим атеросклеротическим поражением периферических артерий; длительность наблюдения составила в среднем 1,9 года.
В результате исследования установлено, что клопидогрель превосходит по эффективности АСК. При лечении клопидогрелем относительное (по сравнению с лечением АСК) снижение суммарного риска сосудистых событий составило 8,7 %. Снижение риска повторных сосудистых событий в группе больных со свежим ишемическим инсультом составило 7,3 %, а снижение риска ишемического инсульта во всех группах пациентов – 5,2 %. Количество предотвращенных новых сосудистых событий на 1000 пациентов в год составило 19 при лечении аспирином и 24 при использовании клопидогреля. В результате исследования было также показано, что эффективность клопидогреля увеличивалась у пациентов группы высокого риска (гиперхолестеринемия, сахарный диабет, ишемические события и аортокоронарное шунтирование в анамнезе). Суммарная частота геморрагических осложнений при применении клопидогреля и АСК была сопоставимой, но клопидогрель значимо реже вызывал желудочно–кишечные кровотечения и гастропатии. Несколько выше при его приеме была частота диареи и кожной сыпи.
На основании результатов исследования CAPRIE в большинстве современных рекомендаций (European Stroke Initiative, American Stroke Association) в отношении вторичной профилактики инсульта содержится указание на целесообразность использования клопидогреля (75 мг/сут) в качестве препарата выбора, особенно у лиц с повышенным риском инсульта, перенесенным инсультом или ТИА на фоне приема аспирина, резистентностью к АСК или ее непереносимостью, а также – после операций и манипуляций на коронарных и церебральных артериях.
Особый интерес в настоящее время вызывает изучение эффективности и безопасности комбинации клопидогреля с АСК. Так, у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST было продемонстрировано преимущество комбинированного применения клопидогреля в дозе 75 мг (начальная “ударная” суточная доза – 300 мг) и АСК 75 мг в сутки по сравнению с монотерапией АСК для вторичной профилактики сосудистых событий. Исследование CURE (n = 12 562) [5] показало эффективность комбинированной терапии у всех пациентов с острым коронарным синдромом без повышения сегмента ST. Особенно эффективной такая терапия была у пациентов, перенесших чрескожные коронарные вмешательства (исследования PCI–CURE [6], CREDO [7]).
Является ли такая комбинированная профилактическая АТТ эффективной и безопасной у больных с острыми церебральными ишемическими нарушениями? На сегодняшний день однозначный ответ на этот вопрос не получен. В 2004 г. были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования MATCH (Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High–risk patients) [8], целью которого было изучение эффективности и безопасности комбинированной терапии клопидогрелем (75 мг/сут) и АСК (75 мг/сут) в качестве вторичной профилактики у больных с высоким риском ишемических событий, перенесших ишемический инсульт или ТИА, по сравнению с монотерапией клопидогрелем (75 мг/сут). Пациенты, включенные в исследование, переносили церебральные ишемические события в течение 3 месяцев до рандомизации и имели один или более дополнительных факторов риска (в течение 3 предшествующих лет): ишемический инсульт, инфаркт миокарда, стенокардию, сахарный диабет, симптоматическое атеросклеротическое поражение периферических артерий. Всего в исследование было включено 7599 пациентов.
Первичная конечная точка (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, сосудистая смерть или повторная госпитализация из–за ишемических событий) через 18 месяцев была достигнута у 16,73 % пациентов, принимавших только клопидогрель, и у 15,70 % больных, получавших комбинированную терапию. Относительная редукция риска составила 6,4 % и была статистически незначимой (p = 0,244). Такой результат был получен во всех подгруппах пациентов. Одновременно наблюдалось увеличение частоты угрожающих жизни кровотечений с 1,3 % в группе монотерапии клопидогрелем до 2,6 % в группе комбинированной АТТ, а также выраженных кровотечений с 0,6 до 1,9 %. Различия являлись статистически значимыми (p < 0,001).
Возможным объяснением полученных результатов [9, 10] является включение в исследование большого числа пациентов (54 %), перенесших лакунарный инсульт, в патогенезе которого существенную роль играют механизмы, не связанные с активацией тромбоцитов, и риск раннего повторного инсульта или инфаркта миокарда относительно невысок, а риск интрацеребральной геморрагии может быть повышен. Группа пациентов с инсультом вследствие атеросклеротической макроангиопатии также была необычной. Только 5 % больных этой группы имели в анамнезе инфаркт миокарда. Возможным объяснением этому является нежелание большинства кардиологов включать таких пациентов в исследование, поскольку согласно дизайну больные могли получить монотерапию клопидогрелем. Еще одним важным обстоятельством, оказавшим влияние на результаты MATCH, является то, что в исследование было включено значительное число пациентов с резистентностью к аспирину (20 %).
Таким образом, исследование MATCH не продемонстрировало преимуществ дополнительного назначения АСК к терапии клопидогрелем, показав в то же время увеличение числа нежелательных побочных явлений при применении этой комбинации.
Недавно опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого исследования CARESS (The Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis) [11]. Его целью было изучение эффективности и безопасности комбинированного использования клопидогреля (в первые сутки – насыщающая доза 300 мг, затем – 75 мг/сут) и АСК (75 мг/сут) в качестве вторичной профилактики у больных со свежим инсультом или ТИА по сравнению с монотерапией АСК (75 мг/сут). В исследование были включены пациенты, перенесшие в течение последних трех месяцев инсульт или ТИА в бассейне сонной артерии, стенозированной на 50 % или более (по данным дуплексного сканирования с цветовым кодированием потока) эмбологенной атеросклеротической бляшкой (наличие микроэмболических сигналов (МЭС) по данным транскраниальной допплерографии в течение часа). Всего в исследование было включено 107 пациентов.
В качестве маркера эффективности использовались наличие и количество МЭС, детектированных на 2–е и 7–е сутки терапии. В результате исследования установлено, что на 7–е сутки лечения МЭС регистрировались у 43,8 % пациентов, получавших комбинированную терапию, и у 72,7 % больных, получавших монотерапию АСК. Таким образом, относительная редукция риска составила 39,8 % и была статистически значимой (p = 0,0046). Количество МЭС в час при комбинированной терапии редуцировалось по сравнению с исходным на 61,4 % к 7–м суткам (р = 0,0013) и на 61,6 % – ко 2–м суткам (р = 0,0005). В группе пациентов, получавших монотерапию АСК, имели место 4 повторных инсульта и 7 ТИА, а при комбинированном лечении – только 4 ТИА. Не отмечено развития угрожающих жизни, массивных и интрацеребральных кровотечений.
Таким образом, у пациентов с симптоматическими каротидными стенозами комбинированная терапия клопидогрелем и АСК эффективнее, чем монотерапия АСК, редуцирует асимптоматическую эмболизацию, что является суррогатным маркером снижения риска повторного инсульта.
Необходимо еще раз отметить, что в исследовании MATCH комбинированная терапия (клопидогрель плюс АСК) сравнивалась с клопидогрелем, а в исследовании CARESS – с АСК. Это одна из наиболее важных причин различия в полученных результатах. Кроме того, популяции пациентов имели существенные отличия. Среди подтипов инсульта в MATCH доминировали лакунарные инсульты, которые характеризуются меньшим риском развития повторного инсульта. В CARESS были включены пациенты с инсультом вследствие атеросклеротической макроангиопатии с наличием признаков тромбоэмболического генеза инсульта, при котором эффективность АТТ заведомо выше. Такая строгая селекция пациентов стала возможной благодаря жестким требованиям дизайна исследования с использованием дополнительных методов (дуплексное сканирование и допплеровская детекция микроэмболии).
В исследовании CARESS впервые в рамках контролируемых рандомизированных испытаний лекарственных препаратов была использована инцидентность МЭС в качестве суррогатного маркера эффективности терапии, что также способствовало достижению более убедительных результатов. Данный суррогатный маркер может быть вполне адекватно экстраполирован на клинические результаты, поскольку частота повторных церебральных ишемических событий была также выше при монотерапии АСК. Кроме того, как показало исследование, количество МЭС в группе пациентов с повторными событиями было выше, чем в группе без повторных событий. Исследования с использованием суррогатных маркеров могут рассматриваться в качестве предварительных перед проведением исследований с клиническими конечными точками.
Важным практическим выводом исследования CARESS является необходимость рассматривать постинсультных пациентов с наличием МЭС в качестве группы особого риска, которым показана интенсивная АТТ (в частности, комбинированная терапия клопидогрелем и АСК).
Эффективность и безопасность комбинации клопидогреля с АСК продолжает изучаться в крупных контролируемых рандомизированных исследованиях при различных видах патологии:
- сравнение эффективности и безопасности комбинированного использования клопидогреля (75 мг/сут) и низких доз АСК (75–162 мг/сут) с монотерапией низкими дозами АСК в предотвращении кардиоваскулярных событий у пациентов с высоким риском атеротромбоза (исследование CHARISMA);
- сравнение эффективности комбинированной АТТ клопидогрелем (75 мг/сут) и АСК (25–325 мг/сут) с антикоагулянтной терапией варфарином (МНО 2,0–3,0) для профилактики инсульта у пациентов высокого риска с атеромой дуги аорты (исследование ARCH);
- сравнение эффективности и безопасности сочетанного применения клопидогреля и АСК со стандартной терапией варфарином или АСК в комбинации с антагонистом рецепторов ангиотензина II ирбесартаном или без него у пациентов с мерцательной аритмией для профилактики сосудистых событий (исследование ACTIVE);
- сравнение эффективности и безопасности комбинированной АТТ клопидогрелем (75 мг/сут) и АСК (325 мг/сут) с монотерапией АСК (325 мг/сут), а также оценка эффективности антигипертензивных препаратов в качестве средств вторичной профилактики у пациентов с лакунарным инсультом (исследование SPS3).
Весьма интересным представляется также рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах PRoFESS (15 500 пациентов), в котором производится оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии клопидогрелем и АСК в сравнении с комбинированной терапией дипиридамолом ретард и АСК [12].
Таким образом, одной из тенденций в совершенствовании АТТ для вторичной профилактики ишемического инсульта является использование комбинированной терапии для преодоления лекарственной резистентности, неизбежно развивающейся при использовании монотерапии, позволяющей блокировать лишь один из путей активации тромбоцитов. В последнее время наметился интерес исследователей к комбинации трех антитромбоцитарных препаратов, а также антитромбоцитарных препаратов и непрямых антикоагулянтов. Однако рандомизированные контролируемые исследования такого рода комбинаций еще впереди.
