Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ), целью которых является расширение просвета суженных за счет атеросклеротических бляшек коронарных артерий, становятся одним из основных способов лечения ишемической болезни сердца (ИБС). К разновидностям ЧКВ относят баллонную ангиопластику, установку специальных “протезов” – стентов, различные типы атерэктомии, лазерную ангиопластику и некоторые другие вмешательства. Широкое распространение ЧКВ определяется их малой инвазивностью (в сравнении с шунтирующими операциями на коронарных артериях), непрерывным совершенствованием используемых устройств и наличием медикаментов, применение которых до, во время и после ЧКВ существенно снижает риск осложнений.
Основу медикаментозного “прикрытия” при ЧКВ составляют антитромботические средства. Предпосылки для эффективного использования именно этой группы лекарственных препаратов с целью снижения вероятности тромбоза подвергнутой вмешательству артерии заложены в самом принципе выполнения ЧКВ. Механическое воздействие на внутреннюю поверхность стенки артерии практически всегда сопровождается повреждением эндотелия, следствиями которого оказываются активация и агрегация тромбоцитов, а иногда и следующий за агрегацией тромбоцитов тромбоз просвета коронарной артерии. Острый окклюзирующий тромбоз влечет за собой развитие инфаркта миокарда (ИМ) и/или острую коронарную смерть. Именно из-за первичности активации тромбоцитов в развитии ишемических осложнений ЧКВ основу антитромботического лечения при выполнении этих процедур составляют антитромбоцитарные средства. Несмотря на большое количество медикаментов, обладающих способностью подавлять активность и агрегационную способность тромбоцитов, клиническая эффективность при ЧКВ, впрочем, как и при всех других кардиологических состояниях, требующих антиагрегантной терапии, доказана только в отношении трех групп средств – ацетилсалициловой кислоты (АСК), тиенопиридинов (тиклопидин и клопидогрель) и блокаторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов для внутривенного введения.
Впервые доказательства эффективности антиагрегантной терапии в связи с выполнением коронарной ангиопластики были получены при применении АСК и тиклопидина в 1987 г. [1]. White и соавт. у 333 больных сопоставили эффективность применения в течение 4–5 дней до ангиопластики АСК (650 мг/сут) в сочетании с дипиридамолом (150 мг/сут), тиклопидина (500 мг/сут) и плацебо. Конечными точками в исследовании были ранняя окклюзия и рестенозы через 6 месяцев после ЧКВ. Частота ранних осложнений после ангиопластики была наименьшей в группе тиклопидина – 2 % (в группе АСК-дипиридамола – 5 %, в группе плацебо – 14 %). Более чем двукратное преимущество тиклопидина перед АСК-дипиридамолом не было статистически значимым, но преимущество в каждой из групп вмешательств перед группой плацебо являлось достоверным (p < 0,005). Снижение риска (на 77 %, p = 0,015) ИМ и/или тромботической окклюзии сосуда, подвергаемого вмешательству, при использовании АСК в дозе 975 мг/сут подтвердилось в другом исследовании [2]. В настоящее время рекомендованы и используются значительно меньшие дозы АСК (80–325 мг/сут), которые в контролируемых условиях при ЧКВ никогда не изучались.
Дальнейшая история антитромбоцитарной терапии при ЧКВ тесно связана с появлением и распространением коронарных стентов, первая имплантация которых была осуществлена с целью предотвращения острой окклюзии расширенного сосуда и последующего рестеноза в 1986 г. [3, 4]. Со времени их широкого внедрения в клиническую практику в начале 1990-х гг. использование стентов привело к значительному снижению потребности в экстренных шунтирующих операциях в связи процедурой ЧКВ. Позднее была показана возможность заметного снижения риска (в сравнении с обычной ангиопластикой) крупных ишемических событий после выписки из стационара [5]. Тем не менее раннее использование стентов, даже на фоне агрессивной для того времени антитромботической терапии (АСК 325 мг/сут и более, дипиридамол 225 мг/сут, внутривенное введение декстрана, гепарина и/или прием варфарина), ограничивалось достаточно высокой частотой (от 3,5 до 8,6 %) тромбозов стентов в течение ближайшего месяца после ЧКВ [6–12].
Сложившееся положение дел изменилось в лучшую сторону к концу 1990-х гг. после завершения нескольких сравнительных исследований с тиклопидином [13–17]. Краткосрочное (4–6 недель) применение тиклопидина (500 мг/сут) в сочетании с АСК при коронарном стентировании при сравнении с лечением АСК (в сочетании с непрямыми антикоагулянтами или без них) продемонстрировало существенное (на 60 % и более) снижение риска тромбоза стента и сходное снижение риска ишемических событий, включая ИМ и необходимость в повторной реваскуляризации. На основании результатов этих исследований тиклопидин стал неотъемлемой частью медикаментозной терапии, проводимой в связи с коронарным стентированием.
Основными минусами этого препарата оказались недостаточно высокие переносимость и безопасность. Довольно часто возникающие кожные (4–15 %) и желудочно-кишечные (до 20 %) реакции являлись причинами преждевременного прекращения лечения тиклопидином. Более редкие, но иногда необратимые гематологические осложнения (нейтропения, апластическая анемия и тромбоцитопения) требовали обязательного лабораторного контроля и представляли потенциальную угрозу для жизни больного. Известны случаи вызванной тиклопидином тромбоцитопенической пурпуры со смертельным исходом [18]. Другим слабым местом этого препарата является фармакокинетика, а именно достаточно позднее развитие основного действия на активность тромбоцитов – для достижения полного эффекта при использовании стандартного режима дозирования (250 мг 2 раза в день) требовалось от нескольких дней до 2 недель. Этот недостаток тиклопидина препятствовал его широкому применению, прежде всего при неотложных вмешательствах, например при нестабильной стенокардии и ИМ.
Преодолеть большинство недостатков антитромбоцитарной терапии, имевших место при применении тиклопидина, был призван препарат из той же группы тиенопиридинов – клопидогрель, который ко времени оценки его эффективности при ЧКВ уже имел репутацию средства, оказавшегося эффективнее АСК при длительном применении у больных с высоким риском ишемических событий в исследовании CAPRIE [19]. К достоинствам клопидогреля могут быть отнесены: значительно лучшая, чем у тиклопидина, переносимость, включая меньшую частоту гематологических осложнений; наличие доказательств быстрого наступления эффекта при использовании нагрузочных доз; возможность назначения препарата один раз в сутки; совместимость с большинством лекарственных средств, используемых в кардиологии.
Может ли тиклопидин быть эффективнее и безопаснее клопидогреля?
Несколько рандомизированных исследований и регистров было посвящено сравнению тиклопидина и клопидогреля при коронарном стентировании [20–24]. В 2002 г. Bhatt с соавт. выполнили мета-анализ результатов этих исследований [25]. Были получены свидетельства большей эффективности клопидогреля при оценке его влияния на риск таких событий, как сердечная смерть, ИМ и необходимость повторной реваскуляризации подвергнутого стентированию сосуда. Смертность у получавших клопидогрель больных оказалась на 45 % ниже, чем при применении тиклопидина (95 % границы доверительного интервала 18–63 %, р = 0,003). Частота других составляющих комбинированной конечной точки (ИМ, повторное вмешательство на стентированном сосуде) при применении клопидогреля также была достоверно ниже.
Результаты этого мета-анализа, как и любой другой ретроспективной работы, вряд ли стоит рассматривать как серьезное доказательство клинического преимущества клопидогреля перед тиклопидином. Их эффективность оказалась близкой в рандомизированном исследовании CLASSICS, давшем больше оснований для замены тиклопидина клопидогрелем [26]. В нем 1020 больных ИБС, получающих 325 мг АСК в сутки, в пределах 6 часов после процедуры коронарного стентирования были рандомизированы к стандартному лечению тиклопидином (250 мг 2 раза в сутки в течение 28 дней, n = 340), клопидогрелем (75 мг/сут в течение 28 дней, n = 335) и клопидогрелем с использованием нагрузочной дозы (300 мг в первые сутки, затем 75 мг/сут в течение 27 дней, n = 345). Главной задачей исследования было сравнение безопасности и переносимости перечисленных режимов антитромбоцитарного лечения, так как число ишемических осложнений стентирования на фоне лечения тиенопиридинами, как и ожидалось, было низким и приблизительно одинаковым во всех трех группах. Выяснилось, что сумма таких неблагоприятных событий, как крупные кровотечения, нейтро- и тромбоцитопения, а также раннее прекращение приема препарата в связи с несердечными неблагоприятными событиями встречались при использовании тиклопидина в 2 раза чаще (9,12 %), чем при лечении клопидогрелем (4,56 %). Оказалось также, что при использовании режима с нагрузочной дозой клопидогреля число таких событий было наименьшим (2,9 против 6,3 % в группе без нагрузочной дозы, p = 0,043).
Таким образом, в исследовании CLASSICS были получены доказательства лучшей переносимости клопидогреля при коронарном стентировании и показана возможность безопасного использования нагрузочной дозы препарата. В связи с лучшей переносимостью и более привлекательным профилем безопасности клопидогрель стал основным тиенопиридином в интервенционной кардиологии.
В некоторых публикациях оспаривается преимущество клопидогреля перед тиклопидином по эффективности. Сообщалось о недостоверно большей частоте тромбоза стентов в первые 4 недели применения клопидогреля [27] и даже о значительно более высокой частоте смертельных исходов в группе клопидогреля при длительном наблюдении за больными [28]. При обсуждении деталей этого достаточно серьезного рандомизированного, но не “заслепленного” и неконтролируемого плацебо исследования следует упомянуть еще один факт, возможно, повлиявший на результаты сравнения. В отличие от клопидогреля тиклопидин в данной работе использовался с применением нагрузочной дозы. Таким образом, речь идет не только о сравнении двух средств, но и о сравнении различных режимов их дозирования. Результаты длительного наблюдения в этом исследовании были опубликованы в тот период, когда использованный в нем режим дозирования клопидогреля (75 мг 1 раз в сутки в течение 1 месяца без ударной дозы) уже считался анахронизмом. По мнению Eriksson Р. (2004), даже однократный прием 300 мг клопидогреля до ЧКВ способен серьезно сказаться на результатах длительного наблюдения после выполнения процедуры [29].
Многое из сказанного выше может быть отнесено и к результатам другого исследования по сравнению 2–4-недельного лечения тиклопидином и клопидогрелем после коронарного стентирования, представленного на последнем Европейском конгрессе кардиологов израильскими учеными. Как и результаты исследования Mueller С. и соавт., их данные указывают на большую частоту неблагоприятных исходов, включая фатальные, при длительном наблюдении за больными, получавшими клопидогрель [30]. Главным недостатком этой работы является ретроспективный, нерандомизированный подход к сравнению, делающий объективную оценку эффективности сопоставляемых препаратов маловероятной. Тем не менее в согласительном документе по использованию антитромбоцитарных средств, подготовленном экспертами Европейского кардиологического общества [31], тиклопидину (в виде дешевых “генериков”) оставляется шанс на использование вместо более дорогого клопидогреля. С точки зрения доказательной медицины для подобной замены с наивысшим уровнем доказанности понадобится воспроизведение результатов вышеупомянутых исследований как минимум в двух крупных, правильно спланированных рандомизированных слепых и плацебо-контролируемых исследованиях с применением клопидогреля и тиклопидина в режимах, считающихся к тому времени наиболее эффективными и безопасными.
Как долго после ЧКВ должно продолжаться лечение клопидогрелем?
В 2004 г. была подвергнута сомнению и целесообразность длительного применения клопидогреля после ЧКВ [29]. Была предпринята попытка пересмотреть результаты исследований PCI-CURE и CREDO, давших основания для 9– 12-месячного применения клопидогреля.
Напомним, что 2658 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема ST (ОКСБПST) – участников крупного исследования CURE [32] – были подвергнуты ЧКВ. Они и составили объект исследования PCI-CURE [33]. В течение 28 дней, начиная со дня выполнения процедуры ЧКВ, больные получали стандартное антитромбоцитарное лечение. Оно, согласно существовавшим на тот момент рекомендациям, помимо АСК включало тиенопиридины, выбор и дозирование которых определял лечащий врач. Важно, что у половина из этих больных (n = 1313) еще за несколько дней до процедуры ЧКВ (в день поступления в стационар с симптомами ОКС) начали получать клопидогрель (300 мг – первый прием, 75 мг/сут в последующие дни). Другая половина больных (n = 1345) до выполнения процедуры получала плацебо клопидогреля. Медиана времени приема клопидогреля (или плацебо) до ЧКВ составила 10 суток. Подобный подход позволил оценить целесообразность назначения клопидогреля до выполнения ЧКВ. Оказалось, что частота неблагоприятных исходов (сердечная смерть, ИМ и необходимость экстренной реваскуляризации) за 30 дней после ЧКВ в группе больных, получавших до ЧКВ клопидогрель, была достоверно ниже, чем в группе пациентов, получавших плацебо (4,5 и 6,4 % соответственно, p = 0,03). Такое преимущество можно объяснить только влиянием предшествующего процедуре ЧКВ лечения клопидогрелем, так как в течение 28 дней после ЧКВ большинство больных обеих групп “открыто” лечились тиенопиридинами.
Еще одной особенностью исследования CURE-PCI было ведение больных по окончанию 28-дневного периода “открытого” использования тиенопиридинов после ЧКВ. Те из них, кто до ЧКВ был рандомизирован к лечению клопидогрелем, в течение нескольких месяцев (после 28 дней “открытого” приема тиенопиридинов) продолжали принимать его. Остальные в этот период (3–12 месяцев, в среднем – 8) получали плацебо. Частота неблагоприятных исходов (сумма смертей и ИМ) в период от ЧКВ до окончания наблюдения была достоверно ниже в группе клопидогреля (6 %) при сравнении с группой плацебо (8 %, p = 0,047). Кривые накопления риска неблагоприятных исходов при использовании клопидогреля и плацебо продолжали расходиться в течение всего периода исследования, а относительное снижение риска смерти и/или ИМ с момента рандомизации до окончания наблюдения составило 31 % (8,8 % в группе клопидогреля и 12,6 % в группе плацебо, p = 0,002).
Таким образом, до публикации Ericsson Р. [29] считалось, что результаты исследования CURE-PCI существенно изменили отношение к срокам использования клопидогреля при ЧКВ (как минимум, у больных ОКСБПST). Согласно пересмотренным после окончания исследования CURE официальным рекомендациям, лечение клопидогрелем у больных ОКСБПST следует начинать до выполнения ЧКВ, а продолжительность его применения после процедуры должна быть увеличена до 12 месяцев [34].
Целью исследования CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) было выяснение оптимальной продолжительности лечения клопидогрелем как до, так и после выполнения планового ЧКВ. В дополнение к приему аспирина (85–325 мг/сут) 2116 больных были рандомизированы к получению нагрузочной дозы клопидогреля (300 мг) или плацебо в пределах 3–24 часов до ЧКВ. После ЧКВ все больные получали аспирин и клопидогрель в течение 28 дней. После этого больные, рандомизированные к нагрузочной дозе клопидогреля (до ВКВ), продолжали прием препарата в дозе 75 мг/сут в течение еще 11 месяцев. Пациенты, рандомизированные к получению плацебо, весь этот период продолжали его принимать. Кроме того, в течение всего периода наблюдения больные обеих групп должны были принимать АСК. Основным оцениваемым исходом в исследовании была объединенная конечная точка, включавшая смерть, ИМ и инсульт за весь период наблюдения.
Для оценки влияния приема клопидогреля до ЧКВ была проанализирована частота таких событий, как смерть, ИМ и неотложная реваскуляризация сосуда, подвергнутого ЧКВ, за 28 суток после рандомизации. Через год наблюдения применение клопидогреля привело к статистически значимому снижению риска смерти, ИМ и инсульта на 26,9 %. Абсолютное снижение риска составило 3 %. Примечательно, что наиболее ощутимое различие в частоте этих событий пришлось на период после 28 суток. Суммарная частота смертей, нефатальных ИМ и инсультов в группе клопидогреля с 29 дня исследования до 1 года составила 2,9 %, а в группе плацебо – 4,6 %. Снижение относительного риска было равно 37,4 % и являлось статистически значимым (p = 0,04). Таким образом, из абсолютного снижения риска в 3 % большая часть (1,7 %) пришлась на период длительного применения клопидогреля.
Приведенные выше цифры взяты из первого представления результатов исследования CREDO осенью 2002 г. на заседании Американской ассоциации сердца. В публикации Еricsson Р., ставящей под сомнение целесообразность именно длительной терапии клопидогрелем, содержатся другие показатели: 3,5 % для группы клопидогреля и 5,5 % для группы плацебо [29]. Таких цифр не было ни при первичном представлении данных, ни в развернутой публикации результатов исследования CREDO [35]. В свете этого возникает вопрос о достоверности и источниках остальных данных, использованных Ericsson Р., включая данные фармакоэкономического анализа. Для утверждения, что преимущество в группе клопидогреля при длительном наблюдении является следствием исключительно однократного приема 300 мг клопидогреля перед ЧКВ, у автора нашумевшей публикации в European Heart Journal явно недостает фактов.
По нашему мнению, разделить “острое” и “хроническое” действие клопидогреля в исследованиях PCI-CURE и CREDO практически невозможно. Разумеется, что определенный вклад в достигнутый отдаленный результат могла внести и подготовка к ЧКВ с помощью клопидогреля (даже с помощью его однократной нагрузочной дозы). Определяет ли этот вклад большую часть положительного действия клопидогреля? Маловероятно. Косвенным доказательством этому служат данные проспективного международного регистра, представленные на Европейском конгрессе кардиологов в Мюнхене 31 августа 2004 г. Среди 1189 инвазивно обследованных больных ОКСБПST смертность за 6 месяцев наблюдения составила 3,3 %. Частота применения клопидогреля до ЧКВ была одинаковой у умерших и выживших, однако отсутствие клопидогреля в рекомендациях при выписке достоверно удваивало риск смертельного исхода при последующем наблюдении (p = 0,03) [36].
Еще более убедительным аргументом в пользу длительного применения клопидогреля служат недавно опубликованные данные о сравнении эффективности 30-дневного и 6-месячного применения клопидогреля в достаточно крупном проспективном рандомизированном, но, к сожалению, открытом аргентинском исследовании RACS [37]. Представлены данные 6-месячного наблюдения за 909 больными, подвергнутыми стентированию. Почти 70 % составили пациенты с ОСК. Различия в частоте неблагоприятных исходов на момент выписки и к 30 дню между двумя группами не было. Итоги 6-месячного наблюдения представлены на рис. Зарегистрированы 3-кратное статистически значимое снижение частоты смертельных исходов и достоверное уменьшение суммы неблагоприятных исходов при более продолжительном использовании клопидогреля. Всего в исследование включены 2230 больных, ожидаются результаты годичного наблюдения.
В качестве дополнительного довода против длительного применения клопидогреля после ЧКВ Ericsson Р. упоминает избыточный риск кровотечений, обусловленный длительным применением клопидогреля. При этом в исследовании PCI-CURE после месяца наблюдения, согласно данным самого Ericsson Р., в группе клопидогреля было зарегистрировано 15 крупных кровотечений, а в группе плацебо – 14. В исследовании CREDO увеличение числа кровотечений на фоне длительного применения клопидогреля (43 случая против 33 в группе плацебо) после 28 суток исследования не являлось статистически значимым.
Таким образом, доводы против длительного (многомесячного) использования клопидогреля после ЧКВ представляются надуманными и противоречат появившимся за последний год данным.
Клопидогрель и блокаторы гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов для внутривенного введения
Способность блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (БГПР IIb/IIIa), предназначенных для внутривенного введения, улучшать клинические исходы ЧКВ в пределах 30 дней после процедуры в целом может считаться доказанной. Эти средства рекомендуется использовать у всех больных, подвергаемых ЧКВ, особенно в случаях ОКС, а также при других клинических или ангиографических указаниях на высокий риск ишемических осложнений ЧКВ. Считается, что целесообразность и безопасность совместного применения клопидогреля и БГПР IIb/IIIa для внутривенного введения при ЧКВ мало изучены. Во-первых, существует вероятность, что при правильном дозировании и ожидаемом антитромбоцитарном действии клопидогреля для проявления эффективности БГПР IIb/IIIa просто не останется места. Во-вторых, сложение эффектов двух сильных антитромбоцитарных средств (в дополнение к действию АСК и антитромбина) может привести к неприемлемой частоте геморрагических осложнений.
Одним из важных результатов исследования CREDO можно считать указание на эффективность клопидогреля у больных, подвергнутых ЧКВ на фоне внутривенного введения БГПР IIb/IIIa. Положительное влияние клопидогреля на риск серьезных неблагоприятных событий в подгруппе пациентов, леченных БГПР IIb/IIIa, был даже заметнее, чем у больных, не получавших эти мощнейшие блокаторы агрегации тромбоцитов. Статистически незначимая польза от нагрузочной дозы клопидогреля у больных, у которых во время ЧКВ применялись БГПР IIb/IIIa, принципиально не меняет существовавшую до CREDO схему антитромботической терапии при проведении ЧКВ, но дополняет ее. Более того, в некоторых наиболее поздних исследованиях по оценке БГПР IIb/IIIa клопидогрель уже использовался либо как допустимая [38], либо как обязательная [39] часть сопутствующего лечения. Тем не менее место для противопоставления клопидогреля и БГПР IIb/IIIa все же нашлось.
В исследовании ISAR-REACT (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen-Rapid Early Action for Coronary Treatment) оценивали значение подготовки больных к ЧКВ с помощью вдвое большей нагрузочной дозы клопидогреля (600 мг). Исследование с такой нагрузочной дозой препарата было не первым. Основанием для ее ожидаемой большей эффективности стали результаты нерандомизированного исследования Pache J. и соавт [40], в котором подобный подход, при сравнении со стандартным лечением тиклопидином при стентировании коронарных артерий, обеспечил 35 %-ное снижение риска смерти, ИМ и реваскуляризаций за 30 дней после ЧКВ.
Результаты 30-дневного наблюдения в испытании ISAR-REACT, представлены в таблице. В отличие от предшествующих работ, уточнявших целесообразность применения клопидоргеля в дополнение к БГПР IIb/IIIa, в иследовании ISAR-REACT определяли оправданность использования БГПР IIb/IIIa у больных, активно леченных клопидогрелем (на фоне АСК). В нем 2159 больных с низким риском осложнений ЧКВ (исключали пациентов с ИМ, ОКС, повышенным уровнем тропонинов, инсулинзависимым сахарным диабетом), получившие не позднее чем за 2 часа перед плановой процедурой стентирования 600 мг клопидогреля, были рандомизированы к получению БГПР IIb/IIIa (абциксимаб) или его плацебо. Оказалось, что число неблагоприятных исходов у больных с низким риском осложнений действительно невелико. Первичная конечная точка (сумма смертей, ИМ и неотложных реваскуляризаций) за 30 дней наблюдения регистрировалась со сходной частотой у больных, получавших и не получавших абциксимаб. Не отмечено различий между рандомизированными группами и по частоте различных составляющих этой конечной точки.
При оценке геморрагической безопасности между группами не наблюдалось достоверных различий в частоте крупных кровотечений (1,1 % при использовании абциксимаба, 0,7 % в группе плацебо), но была отмечена более частая необходимость в переливании препаратов крови при использовании абциксимаба (2,4 против 0,9 % в группе плацебо).
Результаты ISAR-REACT позволили сделать вывод о том, что в случае планового выполнения коронарного стентирования у больных с низким риском осложнений использование высокой нагрузочной дозы клопидогреля позволяет отказаться от использования абциксимаба. Утверждения противников подобного подхода о том, что у больных со столь низким риском заведомо не приходится ожидать эффекта от использования БГПР IIb/IIIa, малоубедительны, так как достоверное снижение риска ишемических событий от использования абциксимаба и эптифибатида при ЧКВ у этой категории пациентов было продемонстрировано в крупных клинических исследованиях EPILOG, EPISTENT и ESPRIT. Более того, в последнем издании “настольной книги” кардиологов всего мира, руководстве под редакцией E. Браунвальда, указывается, что “применение БГПР IIb/IIIa должно рассматриваться у всех больных, подвергаемых ЧКВ, особенно при нестабильной стенокардии, первичных балонной ангиопластике или стентировании при остром инфаркте миокарда, и у других пациентов с высоким риском ишемических осложнений ЧКВ”. Возможно, что спор вокруг проблемы сочетанного использования клопидогреля и БГПР IIb/IIIa при ЧКВ разрешится после окончания исследования ISAR-REACT 2, выполняемого по сходному протоколу у больных с более высоким риском.
Какие нагрузочные дозы клопидогреля и с какой целью возможно применять при ЧКВ?
Две темы, касающиеся использования клопидогреля, стали ключевыми и тесно переплелись в рамках программы последнего Европейского конгресса кардиологов, проходившего в Мюнхене. Речь идет о “резистентности” к клопидогрелю и использовании высокой нагрузочной дозы препарата (600 мг), уже “обкатанной” в нескольких ранее опубликованных исследованиях. Так, высокая нагрузочная доза клопидогреля, предложенная первоначально с целью получить максимально быстрый ответ, стала частью эффективной агрессивной инвазивной стратегии в ISAR-COOL [41]. В этом исследовании даже поддерживающая доза клопидогреля в первые дни лечения была вдвое больше общепринятой.
Наличие резистентности к клопидогрелю у определенной части больных уже не вызывает сомнений. Несколько смущает сам термин “резистентность”, использовавшийся первоначально применительно к другому антитромбоцитарному средству – АСК. Никому не приходит на ум назвать недостаточное снижение артериального давления при лечении гипотензивными средствами резистентностью к этим препаратам, а каждый эпизод ухудшения течения и случай смерти при сердечной недостаточности трактовать как проявление резистентности к ингибиторам АПФ (бета-адреноблокаторам, антагонистам ангиотензиновых рецепторов и т. д.).
Первоначальный интерес к “аспиринрезистентности” в значительной степени “подогревался” производителем клопидогреля. В последние годы, после публикации достаточно многочисленных данных о наличии резистентности к клопидогрелю у 20–25 % больных c различными проявлениями ИБС [42–45], неспособность этого препарата подавлять агрегацию тромбоцитов до желаемой степени у определенной части пациентов уже не вызывает сомнений, а изыскания и публикации в сфере “клопидогрель-резистентности” инициируются уже производителями средств, предназначенных для оценки активности тромбоцитов и ее изменений в ходе антитромбоцитарного лечения.
Как бы то ни было, но в последнем из упоминавшихся исследований [45] продемонстрирована взаимосвязь лабораторной несостоятельности препарата и неблагоприятного течения ИБС после стентирования (у больных с острым ИМ). Объяснения резистентности к клопидогрелю многочисленны и противоречивы. Существуют версии, основанные на генетическом полиморфизме рецепторов тромбоцитов, отвечающих за связывание с метаболитом клопидогреля. Другие исследователи предлагают более простое объяснение и трактуют резистентность к клопидогрелю как следствие худшей всасываемости препарата у части больных. Академик З.С. Баркаган рассматривает отсутствие антиагрегантного действия клопидогреля у некоторых пациентов как следствие использования нагрузочной дозы (точка зрения высказана в устной беседе). В то же время анализ работ, представленных на Мюнхенском конгрессе, позволяет рассматривать применение высокой нагрузочной дозы клопидогреля (600 мг) как способ преодоления или предотвращения резистентности к этому препарату. Так, сравнение клопидогреля в дозах 300 и 600 мг у подвергнутых стентированию больных продемонстрировало способность большей дозы снижать долю пациентов, не отвечающих на препарат (к 48 часам после начала лечения), с 25 до 17 % (недостоверно) при оценке эффекта по активации гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов и с 55 до 13 % при оценке эффекта по подавлению экспрессии селектина P (p = 0,003) [46]. Преимущество большей нагрузочной дозы подтверждалось и в других представленных на конгрессе работах.
В отличие от величины нагрузочной дозы клопидогреля и сроков ее применения при ЧКВ, поддерживающая доза в 75 мг остается общепризнанной. Появившиеся в России предложения об использовании половинных доз препарата (37,5 мг/сут или прием 75 мг через день) с целью экономии средств, конечно, интересны [47, 48]. Однако до получения доказательств идентичной эффективности (или преимуществ) подобного подхода в сравнении со стандартным, причем не только на уровне лабораторных показателей, но и в клинике (в контролируемых исследованиях должного масштаба с использованием рандомизации), практическим врачам следует придерживаться назначения официально одобренной дозы – 75 мг в сутки.
Заключение
На основании результатов многочисленных исследований клопидогрель признан сегодня обязательным элементом антитромботического лечения больных, подвергаемых ЧКВ. Имеющиеся к настоящему времени данные позволяют говорить о необходимости назначения препарата до выполнения таких вмешательств (300 мг за 6–24 часа или 600 мг за 3–24 часа) и целесообразности его длительного (до 1 года) применения после ЧКВ в дозе 75 мг в сутки. Подобная схема лечения клопидогрелем показана независимо от вида планируемого внутрикоронарного вмешательства (стентирование или обычная ангиопластика), исходного клинического состояния (стабильное или нестабильное), планируемого или экстренного использования БГПР IIb/IIIa.
