Введение
Проблема ожирения остается актуальной на протяжении уже многих лет. Это обусловлено высокой распространенностью данного состояния и его связью с такими социально значимыми заболеваниями, как сахарный диабет 2 типа (СД2) и сердечно-сосудистая патология, которые приводят к ранней инвалидизации и смертности пациентов. Особенно неблагоприятно висцеральное (абдоминальное) ожирение. Именно оно ассоциируется с повышенным риском развития нарушений углеводного и жирового обменов, а также кардиоваскулярных осложнений.
В настоящее время показано, что влияние висцеральной жировой ткани на развитие многих метаболических нарушений может осуществляться посредством секреции различных медиаторов, которые оказывают свое влияние аутокринным, паракринным и эндокринным способами на довольно широкий диапазон биологических процессов. Клеточный компонент белой жировой ткани (в основном адипоциты и макрофаги) высвобождают медиаторы, называемые адипоцитокинами, или адипокинами [1]. В настоящее время известно множество адипокинов: лептин, резистин, адипонектин, висфатин, оментин, апелин и др.
Одним из малоизученных веществ, секретируемых жировой тканью, считается апелин (ANGIOTENSIN RECEPTOR-LIKE 1, AGTRL1, APJ) – эндогенный пептид, являющийся лигандом APJ-рецептора, сопряженного с G-белком [2, 3]. Этот полипептид имеет сходство с рецептором ангиотензина II 1-го типа. Новый рецептор был назван APJ. Но, несмотря на то что гомология этого рецептора составляла 50%, с ангиотензинном он не взаимодействовал [4]. Группой ученых в 1998 г. был выделен лиганд для этого рецептора, названный апелином [5]. По данным молекулярно-биологических исследований, апелин селективно связывается только с одним рецептором APJ. Вследствие этого предполагается, что эффекты апелина на периферии опосредуются исключительно активацией APJ [6].
Ген апелина кодирует образование препротеина, состоящего из 77 аминоксилотных остатков. Впоследствии после отделения сигнального пептида образуется пробелок, имеющий 55 аминокислотных остатков. Далее из него образуются С-концевые фрагменты: апелин-36, -17, -13 и -12 [2, 5].
С-концевые фрагменты апелина, состоящие из 13 и 12 аминокислотных остатков, имеют бóльшую биологическую активность, чем остальные. Отмечено, что низкомолекулярные пептды более активны в отношении сердечно-сосудистой системы. Однако апелины, С-концевые фрагменты которых короче 12 аминокислот, становятся биологически инертными [2, 7]. Экспрессия генов апелина и APJ-рецептора обнаружена во многих тканях и органах: кардиомиоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках [2]. Кроме того, апелин производится такими тканями, как мозг, сердце, легкие и почки [8].
Апелин и нарушения углеводного обмена
Отмечено увеличение концентрации апелина при ожирении и его связь именно с вицеральным типом распределения жировой ткани. Так, в работе А.В. Федотовой, Е.Н. Чернышовой (2016) показано, что рост степени абдоминального ожирения сопровождается статистически значимым увеличением содержания плазменного апелина. При этом наблюдается положительная корреляция апелина с окружностью талии (ОТ) и отношением окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) [9].
Зарубежные авторы отмечают повышение уровня апелина при ожирении в сочетании с гиперинсулинемией [10]. Инсулин влияет на уровень апелина опосредованно – путем воздействия на фосфатидилинозитол-3-киназу и протеинкиназу С, что позволяет инсулину регулировать экспрессию генов апелина, которые отвечают за его синтез в адипоцитах [11]. Обнаружено, что на секрецию апелина оказывает влияние также прием пищи. Голодание угнетает выработку апелина, в то время как прием пищи, напротив, увеличивает ее.
По современным данным, апелин может быть новым маркером для прогнозирования развития СД2. В работе W.Y. Ma, T.Y. Yu, J.N. Wei et al. (2014) продемонстрировано, что увеличение концентрации апелина в плазме ассоциировалось с повышенным риском развития СД, но только у мужчин [12].
Увеличение уровня апелина при СД показано также и в других исследованиях [13, 14]. Интересен тот факт, что в работе M. Habchi, L. Duvillard, V. Cottet et al. (2014) повышение уровня данного адипокина наблюдалось как при СД1, так и при СД2. Причем рост уровня апелина при СД1 был выше, чем при СД2. Значит, ожирение не является основным фактором, определяющим содержание апелина в плазме крови. Кроме того, обнаружена отрицательная корреляция этого адипокина с гликозилированным гемоглобином у пациентов с СД2, что может указывать на определенную роль апелина в гликемическом балансе и его влияние на чувствительность к инсулину [13].
Механизм связи апелина с углеводным обменом до конца не ясен. Возможно, это связано с действием апелина на функцию печени. В эксперименте на животных показано, что интрацеребровентрикулярная инъекция апелина стимулирует гликогенолиз печени и глюконеогенез посредством чрезмерной активации симпатической нервной системы, что приводит к гипергликемии натощак. Авторы предполагают, что гипоталамический апелин служит новой потенциальной терапевтической целью для лечения диабета [15].
Апелин и сердечно-сосудистые заболевания
Определенный интерес вызывает связь апелина с кардиоваскулярной патологией. Данный адипокин обладает различными кардиоваскулярными эффектами. Система апелин–APJ-рецептор тормозит образование атеросклеротических бляшек, оказывает вазодилатирующее действие, способствует транспорту ионов кальция в кардиомиоциты, тем самым улучшая сократимость миокарда [16]. Наиболее важным эффектом апелина считают его выраженное инотропное действие. По мнению некоторых авторов, данный пептид – это один из наиболее мощных эндогенных стимуляторов сердечной сократимости [17–19]. При проведении исследований на животных обнаружено, что апелин увеличивает сердечную сократимость через параллельную и независимую активацию сигналов протеинкиназы C и внеклеточной сигнально-регулируемой киназы 1/2 [17]. В связи с этим предполагается возможность использования апелина как маркера развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и ее тяжести. Это подтверждают и J. Goetze, J. Rehfeld, J. Carlsen et al. (2006), которые обнаружили снижение уровня данного пептида в 2,1 раза у больных ХСН по сравнению с контрольной группой здоровых лиц [20].
Однако некоторыми зарубежными авторами не выявлено изменений секреции апелина при ХСН [21].
К аналогичным результатам пришли в своем исследовании С.В. Лакомкин, С.Н. Терещенко, А.В. Сычев и соавт. (2015) [22], которые также не получили достаточных оснований, позволяющих использовать апелин-12 как средство диагностики ХСН и контроля тяжести заболевания. Получение столь различных результатов авторы объясняют тем, что в данном исследовании участвовали пациенты, получавшие базовую терапию препаратами, среди которых были ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или сартаны. Это привело к различной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в отношении пациентов, участвовавших в исследовании. Так как системы апелин–APJ и РААС тесно взаимосвязаны, данный факт мог оказать влияние на экспрессию апелина. По современным представлениям, система апелин–APJ служит антагонистом РААС, следовательно, повышение активности одной из систем приводит к снижению активности другой системы. Так, например, связь апелина со своим рецептором препятствует синтезу ангиотензина II, а блокирование рецепторов ангиотензина II 1-го типа фармакологическими препаратами способствует увеличению продукции апелина и APJ. АПФ также влияет на содержание апелина и приводит к его разрушению посредством отщепления аминокислот с С-конца [23, 24].
Следует отметить, что апелин играет важную роль в регуляции артериального давления (АД), обладает проангиогенными свойствами и оказывает влияние на иммунные клетки [25].
При исследовании содержания апелина у пациентов, страдавших артериальной гипертензией (АГ), получены неоднозначные результаты. Так, в работе Г.В. Демиденко (2013) показано, что уровень апелина при АГ повышается [26]. Связь апелина с повышением АД подтверждают и зарубежные исследователи [27]. Однако А.В. Федотовой, Т.Н. Пановой (2015) выявлено, что содержание апелина плазмы при ожирении ниже у лиц с АГ, чем у лиц с нормальным уровнем АД. При увеличении степени АГ от 1-й до 2-й отмечено повышение содержания апелина плазмы, в то время как при 3-й степени происходит его снижение. Возможно, это связано со срывом защитных механизмов [28].
Сходные данные представлены в работе С.М. Коваль, К.О. Юшко (2014) [29]. Обнаружено, что при сочетании АГ и СД2 концентрация данного пептида снижалась относительно группы здоровых лиц. При этом степень снижения уровня апелина связана с продолжительностью АГ и величиной диастолического АД. Возможно, отрицательная корреляционная связь уровня апелина с продолжительностью АГ свидетельствует об истощении продукции этого адипокина при длительном течении заболевания. Зависимость уровня апелина от величины диастолического АД, по мнению авторов, свидетельствует о наличии у этого пептида вазодилатационного действия. Положительное влияние апелина на вазодилатацию показано во многих работах и объясняется увеличением продукции оксида азота (NO) [16, 30–32]. Обнаружено, что апелин стимулирует функцию фермента NO-синтазы в эндотелии сосудов, что приводит к увеличению концентрации NO в сосудистом русле [33, 34].
Изучение взаимосвязи апелина и атеросклероза позволило установить, что при атеросклеротическом поражении сонных артерий концентрация этого пептида снижается [35]. Связь апелина с кардиосклерозом подтверждается также во многих работах. Так, Z. Li (2008) показал, что уровень апелина отрицательно коррелировал с объемом атеросклеротического поражения коронарных сосудов у пациентов со стабильной стенокардией [36]. Аналогичные результаты получены в работе Y. Zhou, Y. Wang, S. Qiao (2014). Авторы продемонстрировали обратную корреляцию апелина с тяжестью стеноза коронарной артерии и положительную связь со стабильностью атеросклеротической бляшки у пациентов с острым коронарным синдромом [37].
Отечественные авторы также продемонстрировали связь низкого уровня апелина (менее 0,312 нг/мл) с коронарным атеросклерозом у мужчин с метаболическим синдромом. При этом содержание апелина отрицательно коррелировало с уровнями холестерина липопротеидов низкой плотности, аполипопротеином В, липопротеином «а» и положительно – с аполипопротеином А1 [38, 39]. Взаимосвязь апелина с показателями липидного обмена подтверждена также в работе С.М. Коваль, К.О. Юшко: этот адипокин отрицательно коррелировал с проатерогенными липидами и положительно – с антиатерогенными [29]. Эти данные свидетельствуют об антиатерогенном свойстве апелина.
Перспективы использования апелина в терапевтических целях
Рассматривается возможность использования апелина в качестве терапевтического средства для лечения кардиоваскулярной патологии, такой как ХСН, АГ и др. Однако применение природного апелина в клинической практике затруднительно из-за короткого периода его полувыведения, который составляет всего несколько минут. Тем не менее в ряде лабораторий предпринимаются попытки стабилизации апелина и создания фармакологических лигандов АPJ рецептора [40–42].
Так, например, системное введение апелина-13 или его посттрансляционно-модифицированной формы, пироглутамат-апелина-13, оказывает сосудорасширяющее и антигипертензивное действия [43]. Авторы считают, что система апелин-APJ может представлять собой новую мишень для разработки терапевтических подходов к лечению как АГ, так и других сердечно-сосудистых заболеваний.
Особенно актуальны изучение действия и возможности применения апелина при ишемии миокарда. Обнаружено резкое снижение концентрации апелина в первые сутки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST [44, 45]. При проведении исследований с участием животных выявлена высокая экспрессия апелина при возникновении острой ишемии культуры кардиомиоцитов. Также авторы продемонстрировали, что введение апелина перед эпизодом ишемии уменьшает площадь гибели кардиомиоцитов и защищает клетки от апоптоза и реперфузионных повреждений [46]. Таким образом, апелин оказывает кардиопротективное действие на миокард. Это подтверждается также тем, что послеинфарктное лечение апелином улучшает функцию миокарда за счет увеличения неоваскуляризации и экспрессии ангиогенных факторов роста у крыс [47].
Возможно, один из механизмов кардиопротективного действия апелина связан с влиянием на интенсивность свободнорадикальных процессов.
В исследовании отечественных авторов выявлено, что апелин-12 и его структурный аналог способствуют снижению продукции короткоживущих активных форм кислорода и улучшению антиоксидантного статуса ишемизированного сердца при реперфузии [48].
В другом исследовании с участием животных показано, что под действием аналогов апелина-12 происходит ограничение размера зоны инфаркта миокарда и улучшение метаболизма зоны риска. Кроме того, уменьшалась активность лактатдегидрогеназы и МВ-фракции креатинкеназы в плазме крови. Снижение систолического АД и частоты сердечных сокращений было менее выраженным при воздействии аналогов апелина-12 по сравнению с природным апелином-12. Авторы делают вывод о возможности использования структурных аналогов апелина-12 для создания лекарственных препаратов, используемых в терапии больных острым коронарным синдромом [2].
Протеолитически стабильные аналоги апелина-12 могут быть также использованы и при кардиохирургических вмешательствах для более эффективной защиты миокарда. Так, при моделировании глобальной ишемии и реперфузии сердца введение в кардиоплегический раствор апелина-12 и его аналогов приводило к значительному улучшению восстановления энергетического состояния и функции сердца при реперфузии. При этом уменьшалось повреждение мембраны кардиомиоцитов и миофибрилл и снижалось образование активных форм кислорода [49].
Заключение
Таким образом, действие апелина распространяется как на углеводный обмен, так и на сердечно-сосудистую систему. Перспективным направлением служит изучение возможности медикаментозного влияния на уровень апелина при СД2, а также использования апелина и его синтетических аналогов для лечения кардиоваскулярной патологии.
