ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Аромазин (экземестан) в адъювантном лечении больных раком молочной железы в менопаузе: новые результаты протокола IES

Е.И. Борисова

Аромазин (экземестан) в адъювантном лечении больных раком молочной железы в менопаузе: новые результаты протокола IES
Рассматривается место ингибиторов ароматазы, в частности Аромазина (экземестана), в адъювантном лечении рака молочной железы (РМЖ). Представлены результаты протокола IES, в соответствии с которым 4724 женщины в постменопаузе после радикального хирургического лечения по поводу РМЖ получали адъювантную гормонотерапию тамоксифеном в течение двух-трех лет, после чего проводилась рандомизация двойным слепым методом с продолжением гормонотерапии Аромазином в дозе 25 мг/сут или тамоксифеном в дозе 20 мг/сут до 5 лет. В группе больных, перешедших на прием Аромазина, отмечено меньше смертей как от РМЖ, так и по другим причинам, снижалось количество местных рецидивов и отдаленных метастазов, реже развивались другие онкологические заболевания, в т. ч. рак матки, желудочно-кишечного тракта, легкого и т. д.

Аромазин (экземестан) – стероидный ингибитор ароматазы (ИА), необратимо блокирующий конверсию андрогенов в эстрогены в тканях. Проведенные исследования продемонстрировали эффективность Аромазина во 2–й линии терапии после прогрессирования рака молочной железы (РМЖ) на фоне приема тамоксифена, в 3–й линии (после тамоксифена и мегестрола ацетата) при прогрессировании РМЖ на фоне гормонотерапии нестероидными ингибиторами ароматазы [1–5]. Преимущество Аромазина перед тамоксифеном продемонстрировано также в 1–й линии лечения диссеминированного гормоночувствительного РМЖ и при проведении неоадъювантной терапии [6–7].

Адъювантная гормонотерапия РМЖ на современном этапе

До недавнего времени стандартом адъювантной гормонотерапии считалось применение тамоксифена в течение пяти лет. Недавно получены результаты нескольких крупных рандомизированных исследований по использованию различных ИА в адъювантном лечении РМЖ. Выявлено однозначное преимущество данного подхода с точки зрения профилактики развития местных рецидивов, отдаленных метастазов, улучшения общей выживаемости. К числу этих исследований относятся АТАС, ABCSG 8, ARNO 95, ITA (анастрозол); МА–17, BIG 1–98 (летрозол), IES (экземестан) [8–12].

Какова оптимальная схема адъювантной гормонотерапии? На этот вопрос пока не существует однозначного ответа. В настоящее время изучаются три основных подхода к назначению ИА: непосредственно после хирургического лечения на пять лет; ранний переход с тамоксифена на ИА через два–три года; поздний переход на ИА через пять лет. В рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network; 2006) при показаниях к назначению адъювантной гормонотерапии в менопаузе предлагается выбор любой последовательности: монотерапия ИА в течение пяти лет; тамоксифен в течение двух–трех лет, затем ИА до пяти лет; тамоксифен в течение пяти лет, затем ИА в течение пяти лет.

Сделаны попытки математического моделирования 10–летней выживаемости на основании данных нескольких крупных международных протоколов по адъювантной гормонотерапии РМЖ, сравнивавших стандартную гормонотерапию тамоксифеном и ИА (АТАС, МА–17, IES и др.). Punglia R.S. и соавт. сравнили четыре различные стратегии: тамоксифен или ИА в монотерапии, применение тамоксифена в течение 2,5 или 5 лет с последующим назначением ИА. Их расчеты показали, что наиболее эффективным является переход с тамоксифена на ИА через 2,5 года [13]. В то же время по результатам аналогичной работы Cuzick J и соавт. считают оптимальным назначение ИА сразу после операции [14].

При разработке проекта протокола IES, сравнивавшего адъювантную гормонотерапию тамоксифеном в течение пяти лет с назначением Аромазина после двух–трех лет приема тамоксифена до пяти лет, исследователи основывались на теоретических предпосылках, позволявших ожидать преимущества раннего перехода с тамоксифена на ИА. Во–первых, адъювантная гормонотерапия тамоксифеном в течение двух лет увеличивала безрецидивную и общую выживаемость, причем при длительном наблюдении (более 10 лет) это преимущество сохранялось [8]. Во–вторых, максимальный эффект адъювантного применения тамоксифена реализуется в течение первых двух лет, затем, как свидетельствуют данные, полученные в результате применения этого препарата при диссеминированном РМЖ, у ряда больных к нему может развиться резистентность. В этом случае логично переходить на ИА, т. к. их эффективность во 2–й линии лечения после тамоксифена доказана. В–третьих, последовательное применение тамоксифена и ИА позволит помимо всего прочего избежать развития рака эндометрия, отмечаемого при длительном приеме тамоксифена, и использовать позитивный эффект последнего на костный метаболизм и липидный профиль.

Bria E. и соавт. [15] опубликовали анализ пяти адъювантных протоколов, в которых применялись ИА, такие как экземестан, анастрозол, аминоглютетемид, после двух–трех лет гормонотерапии тамоксифеном, включавших 8794 больных РМЖ. Несмотря на различия в размерах опухоли, количестве пораженных аксиллярных лимфоузлов и проценте больных, получавших химиотерапию, в целом эффективность использованных режимов совпадала. Отмечено статистически значимое преимущество перехода на ИА: риск любого нежелательного явления снижался на 3,8 %, уменьшалось количество местных рецидивов и отдаленных метастазов, преимущество в общей выживаемости было достоверным и составило 1,2 %. Отмечено уменьшение количества случаев развития рака второй молочной железы, однако это не относится к протоколу, в котором использовался аминоглютетемид. Назначение ИА также уменьшало количество случаев развития других онкологических заболеваний, кроме РМЖ, хотя причина этого не ясна.

В то же время результаты исследования АТАС показали, что рецидивы, половину которых предотвратило назначение анастрозола, возникали в первые 2,5 года после операции [9]. С этой точки зрения было бы логично начинать гормонотерапию с ИА, а затем переходить на тамоксифен. Окончательный ответ может быть получен после публикации результатов исследования BIG 1–98, в котором сравниваются четыре направления адъювантного лечения: переход с тамоксифена на летрозол, обратная последовательность, монотерапия летрозолом или тамоксифеном в течение пяти лет.

Результаты протокола IES

Женщины в постменопаузе, которым проводилось радикальное хирургическое лечение по поводу РМЖ, с позитивным или неустановленным рецепторным статусом опухоли получали адъювантную гормонотерапию тамоксифеном в течение двух–трех лет, после чего проводилась рандомизация двойным слепым методом с продолжением гормонотерапии Аромазином в дозе 25 мг/сут или тамоксифеном в дозе 20 мг/сут до пяти лет. В исследование были включены 4724 пациентки, из которых 2352 рандомизированы в группу Аромазина, 2372 – в группу тамоксифена [12]. Средний срок наблюдения составил 55,7 месяца.

В группе больных, получавших Аромазин, отмечено повышение вероятности безрецидивной выживаемости на 24 %, абсолютная разница между двумя группами в пользу Аромазина по этому показателю составила 3,4 % после пяти лет наблюдения (после 2,5 лет наблюдения – 3,2 %, преимущество сохраняется после окончания лечения).

Лечение Аромазином способствовало также повышению продолжительности жизни на 15 % в сравнении с тамоксифеном, абсолютная разница составила 1,2 % (р = 0,08) после пяти лет наблюдения (после 2,5 лет наблюдения – 0,8 %). При анализе в подгруппе с положительными/неизвестными рецепторами эстрогенов отмечено статистически значимое (р = 0,04) уменьшение риска смерти на 17 % [16].

Кроме того, лечение Аромазином снизило риск развития рака другой молочной железы на 44 %, отдаленных метастазов – на 18 %. Частота отказов от лечения, обусловленных побочными эффектами или желанием пациентки, была примерно одинаковой в обеих группах. Наиболее частыми побочными эффектами были приливы, утомляемость, головная боль (их частота в обеих группах была одинакова) и артралгии (чаще отмечались у пациенток, принимавших Аромазин: 13 против 8 %).

Профиль сердечно–сосудистых осложнений в целом не различался по группам, тромбоэмболические осложнения чаще наблюдались у больных, продолжавших прием тамоксифена (3,1 против 1,9 %; р = 0,01). Осложнения гинекологического плана чаще встречались также в группе больных, продолжавших прием тамоксифена.

По данным доклинических исследований, а также отдельных клинических наблюдений, экземестан в отличие от нестероидных ИА способствовал повышению плотности костной ткани, что было обусловлено, очевидно, стероидной структурой препарата и образованием слабого андрогенного метаболита 17–гидроэкземестана. Однако у больных, получавших Аромазин в протоколе IES, остеопороз, переломы костей и костно–мышечные осложнения наблюдались чаще, чем у продолжавших прием тамоксифена. Исследование костных маркеров и плотности костной ткани продемонстрировало, что переход на прием Аромазина сопровождается снижением плотности костной ткани преимущественно в течение первых 12 месяцев от начала применения препарата, что может быть обусловлено потерей протективного влияния тамоксифена, затем снижение плотности костной ткани замедляется. В то же время при ретроспективном сравнении с другими адъювантными протоколами, предусматривающими применение ИА, создается впечатление, что Аромазин снижает плотность костной ткани в меньшей степени, чем анастрозол или летрозол [17]. Это подтверждено данными опубликованного ранее сравнительного исследования костных маркеров при применении различных ИА у добровольцев [18].

В целом можно констатировать: в группе больных, перешедших на прием Аромазина, отмечено меньше смертей как от РМЖ, так и по другим причинам, реже развивались другие онкологические заболевания, в т. ч. рак матки, желудочно–кишечного тракта, легкого и т. д.

У 55 больных РМЖ, 27 из которых получали тамоксифен, а 28 – Аромазин после тамоксифена, Francini G. и cоавт. [19] изучали влияние гормонотерапии на строение тела и липидный профиль. Обследование больных проводили перед рандомизацией, а также через 6 и 12 месяцев после таковой. При отсутствии изменений в калорийности пищи за время исследования у больных, перешедших на прием Аромазина, отмечалось снижение жировой массы тела с повышением соотношения безжировой и жировой масс, а также уменьшение веса (у пациенток, продолжавших прием тамоксифена, вес оставался без изменения). В группе Аромазина снизился уровень триглицеридов и липопротеидов высокой плотности, а уровень липопротеидов низкой плотности увеличился. Все выявленные различия были статистически значимы.

Заключение

Применение Аромазина (экземестана) в адъювантном режиме у больных РМЖ в менопаузе после двух–трехлетней гормонотерапии тамоксифеном позволило в сравнении с пятилетней монотерапией тамоксифеном повысить безрецидивную выживаемость, снизить количество местных рецидивов, отдаленных метастазов, уменьшить риск развития рака другой молочной железы. У больных, получавших Аромазин, реже встречались тромбоэмболические явления и гинекологические осложнения. Следует учитывать, что при длительном применении Аромазина и других ИА необходимы контроль плотности костной ткани и профилактика остеопороза.

Хотя целесообразность назначения ИА в адъювантном лечении РМЖ очевидна, оптимальная последовательность применения тамоксифена и ИА будет определена после получения данных других проводящихся в настоящее время рандомизированных исследований.

Список литературы

  1. Carlini P, et al. Exemestane is an effective 3rd line hormonal therapy for postmenopausal metastatic breast cancer patients pretreated with 3rd generation non steroidal aromatase inhibitors. Ann Oncol 2002;13(Suppl. 5):48, abstr. 171P.
  2. Coombes RC, et al. A randomized trial of Exemestane after two or three years of Tamoxifen therapy in postmenopausal woman with primary breast cancer. N Engl J Med 2004;350:1081–92.
  3. Jones S, et al. Multicenter, phase II trial of Exemestane as third-line hormonal therapy of post-menopausal women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999;17:3418–25.
  4. Kaufmann M, et al. Exemestane is superior to megestrol acetate following tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III randomized double-blind trial. J Clin Oncol 2000;18:1399–411.
  5. Lonning P, et al. Activity of Exemestane (Aromasin) in breast cancer after failure of nonsteroidal aromatase inhibitors: phase II trial. J Clin Oncol 2000;18:2234–44.
  6. Paridaens R, et al. Mature results of a randomized phase II multicenter study of Exemestan versus Tamoxifen as first-line hormonal therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2003;14:1391–98.
  7. Paridaens R, et al. First line hormonal treatment for metastatic breast cancer with exemestane or tamoxifen in postmenopausal patients – A randomized phase III trial of the EORTC Breast Group. Proc ASCO 2004, abst. 515.
  8. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005;365:1687–717.
  9. The ATAC trialists' group. Results of the ATAC (arimidex, tamoxifen, alone ore in combination) trial after completion of 5 years adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005;365:60–62.
  10. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. Randomized trial of Letrozole following Tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 2005;97:1267–71.
  11. Jakesz R, Jonat W, Gnant M, et al. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 2005;366:455–62.
  12. Coombes RC, et al. First mature survival analysis of the Intergroup Exemestane Study: a randomized trial in disease-free, postmenopausal patients with early breast cancer randomized to continue tamoxifen or switch to exemestane following an initial 2 to 3 years of adjuvant tamoxifen. Presented at: American Society of Clinical Oncologists (ASCO) Annual Meeting 2006.
  13. Punglia RS, Kuntz KM, Winer EP, et al. Optimizing adjuvant endocrine therapy in postmenopausal women with early-stage breast cancer: a decision analysis. J Clin Oncol 2005;22:5178–87.
  14. Cuzick J, Howell A. Optimal timing of use of an aromatase inhibitor in the adjuvant treatment of postmenopausal hormone receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:658.
  15. Bria E, Ciccarese M, Giannarelli D, et al. Early switch with aromatase inhibitors as adjuvant hormonal therapy for postmenopausal breast cancer: pooled-analysis of 8794 patients. Cancer Treat Rew 2006;32:325–32.
  16. Gelmon KA, Pritchard KI. Evaluating the impact of new data from aromatase inhibitor trials on clinical practice in early breast cancer: a Canadian thought leader perspective from drs. Karen Gelmon and Kathleen Pritchard. Medscape Hematology-Oncology 2006;8:2.
  17. Banks L, Girgis S, Coleman R, et al. Skeletal effect of exemestane in patients with breast cancer. J Bone Miner Res 2005;20(Suppl. 1):S 327.
  18. Subar M, et al. Effects of steroidal and nonsteroidal aromatase inhibitors on markers of bone turnover and lipid metabolism in healthy volunteers. Proc ASCO 2004, abst. 8038.
  19. Francini G, Petrioli R, Montagnani A, et al. Exemestane after tamoxifen as adjuvant hormonal therapy in postmenopausal women with breast cancer: effets on body compo sition and lipids. Br J Cancer 2006;95:153–58.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.