Аромазин (экземестан) – стероидный ингибитор ароматазы (ИА), необратимо блокирующий конверсию андрогенов в эстрогены в тканях. Проведенные исследования продемонстрировали эффективность Аромазина во 2–й линии терапии после прогрессирования рака молочной железы (РМЖ) на фоне приема тамоксифена, в 3–й линии (после тамоксифена и мегестрола ацетата) при прогрессировании РМЖ на фоне гормонотерапии нестероидными ингибиторами ароматазы [1–5]. Преимущество Аромазина перед тамоксифеном продемонстрировано также в 1–й линии лечения диссеминированного гормоночувствительного РМЖ и при проведении неоадъювантной терапии [6–7].
Адъювантная гормонотерапия РМЖ на современном этапе
До недавнего времени стандартом адъювантной гормонотерапии считалось применение тамоксифена в течение пяти лет. Недавно получены результаты нескольких крупных рандомизированных исследований по использованию различных ИА в адъювантном лечении РМЖ. Выявлено однозначное преимущество данного подхода с точки зрения профилактики развития местных рецидивов, отдаленных метастазов, улучшения общей выживаемости. К числу этих исследований относятся АТАС, ABCSG 8, ARNO 95, ITA (анастрозол); МА–17, BIG 1–98 (летрозол), IES (экземестан) [8–12].
Какова оптимальная схема адъювантной гормонотерапии? На этот вопрос пока не существует однозначного ответа. В настоящее время изучаются три основных подхода к назначению ИА: непосредственно после хирургического лечения на пять лет; ранний переход с тамоксифена на ИА через два–три года; поздний переход на ИА через пять лет. В рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network; 2006) при показаниях к назначению адъювантной гормонотерапии в менопаузе предлагается выбор любой последовательности: монотерапия ИА в течение пяти лет; тамоксифен в течение двух–трех лет, затем ИА до пяти лет; тамоксифен в течение пяти лет, затем ИА в течение пяти лет.
Сделаны попытки математического моделирования 10–летней выживаемости на основании данных нескольких крупных международных протоколов по адъювантной гормонотерапии РМЖ, сравнивавших стандартную гормонотерапию тамоксифеном и ИА (АТАС, МА–17, IES и др.). Punglia R.S. и соавт. сравнили четыре различные стратегии: тамоксифен или ИА в монотерапии, применение тамоксифена в течение 2,5 или 5 лет с последующим назначением ИА. Их расчеты показали, что наиболее эффективным является переход с тамоксифена на ИА через 2,5 года [13]. В то же время по результатам аналогичной работы Cuzick J и соавт. считают оптимальным назначение ИА сразу после операции [14].
При разработке проекта протокола IES, сравнивавшего адъювантную гормонотерапию тамоксифеном в течение пяти лет с назначением Аромазина после двух–трех лет приема тамоксифена до пяти лет, исследователи основывались на теоретических предпосылках, позволявших ожидать преимущества раннего перехода с тамоксифена на ИА. Во–первых, адъювантная гормонотерапия тамоксифеном в течение двух лет увеличивала безрецидивную и общую выживаемость, причем при длительном наблюдении (более 10 лет) это преимущество сохранялось [8]. Во–вторых, максимальный эффект адъювантного применения тамоксифена реализуется в течение первых двух лет, затем, как свидетельствуют данные, полученные в результате применения этого препарата при диссеминированном РМЖ, у ряда больных к нему может развиться резистентность. В этом случае логично переходить на ИА, т. к. их эффективность во 2–й линии лечения после тамоксифена доказана. В–третьих, последовательное применение тамоксифена и ИА позволит помимо всего прочего избежать развития рака эндометрия, отмечаемого при длительном приеме тамоксифена, и использовать позитивный эффект последнего на костный метаболизм и липидный профиль.
Bria E. и соавт. [15] опубликовали анализ пяти адъювантных протоколов, в которых применялись ИА, такие как экземестан, анастрозол, аминоглютетемид, после двух–трех лет гормонотерапии тамоксифеном, включавших 8794 больных РМЖ. Несмотря на различия в размерах опухоли, количестве пораженных аксиллярных лимфоузлов и проценте больных, получавших химиотерапию, в целом эффективность использованных режимов совпадала. Отмечено статистически значимое преимущество перехода на ИА: риск любого нежелательного явления снижался на 3,8 %, уменьшалось количество местных рецидивов и отдаленных метастазов, преимущество в общей выживаемости было достоверным и составило 1,2 %. Отмечено уменьшение количества случаев развития рака второй молочной железы, однако это не относится к протоколу, в котором использовался аминоглютетемид. Назначение ИА также уменьшало количество случаев развития других онкологических заболеваний, кроме РМЖ, хотя причина этого не ясна.
В то же время результаты исследования АТАС показали, что рецидивы, половину которых предотвратило назначение анастрозола, возникали в первые 2,5 года после операции [9]. С этой точки зрения было бы логично начинать гормонотерапию с ИА, а затем переходить на тамоксифен. Окончательный ответ может быть получен после публикации результатов исследования BIG 1–98, в котором сравниваются четыре направления адъювантного лечения: переход с тамоксифена на летрозол, обратная последовательность, монотерапия летрозолом или тамоксифеном в течение пяти лет.
Результаты протокола IES
Женщины в постменопаузе, которым проводилось радикальное хирургическое лечение по поводу РМЖ, с позитивным или неустановленным рецепторным статусом опухоли получали адъювантную гормонотерапию тамоксифеном в течение двух–трех лет, после чего проводилась рандомизация двойным слепым методом с продолжением гормонотерапии Аромазином в дозе 25 мг/сут или тамоксифеном в дозе 20 мг/сут до пяти лет. В исследование были включены 4724 пациентки, из которых 2352 рандомизированы в группу Аромазина, 2372 – в группу тамоксифена [12]. Средний срок наблюдения составил 55,7 месяца.
В группе больных, получавших Аромазин, отмечено повышение вероятности безрецидивной выживаемости на 24 %, абсолютная разница между двумя группами в пользу Аромазина по этому показателю составила 3,4 % после пяти лет наблюдения (после 2,5 лет наблюдения – 3,2 %, преимущество сохраняется после окончания лечения).
Лечение Аромазином способствовало также повышению продолжительности жизни на 15 % в сравнении с тамоксифеном, абсолютная разница составила 1,2 % (р = 0,08) после пяти лет наблюдения (после 2,5 лет наблюдения – 0,8 %). При анализе в подгруппе с положительными/неизвестными рецепторами эстрогенов отмечено статистически значимое (р = 0,04) уменьшение риска смерти на 17 % [16].
Кроме того, лечение Аромазином снизило риск развития рака другой молочной железы на 44 %, отдаленных метастазов – на 18 %. Частота отказов от лечения, обусловленных побочными эффектами или желанием пациентки, была примерно одинаковой в обеих группах. Наиболее частыми побочными эффектами были приливы, утомляемость, головная боль (их частота в обеих группах была одинакова) и артралгии (чаще отмечались у пациенток, принимавших Аромазин: 13 против 8 %).
Профиль сердечно–сосудистых осложнений в целом не различался по группам, тромбоэмболические осложнения чаще наблюдались у больных, продолжавших прием тамоксифена (3,1 против 1,9 %; р = 0,01). Осложнения гинекологического плана чаще встречались также в группе больных, продолжавших прием тамоксифена.
По данным доклинических исследований, а также отдельных клинических наблюдений, экземестан в отличие от нестероидных ИА способствовал повышению плотности костной ткани, что было обусловлено, очевидно, стероидной структурой препарата и образованием слабого андрогенного метаболита 17–гидроэкземестана. Однако у больных, получавших Аромазин в протоколе IES, остеопороз, переломы костей и костно–мышечные осложнения наблюдались чаще, чем у продолжавших прием тамоксифена. Исследование костных маркеров и плотности костной ткани продемонстрировало, что переход на прием Аромазина сопровождается снижением плотности костной ткани преимущественно в течение первых 12 месяцев от начала применения препарата, что может быть обусловлено потерей протективного влияния тамоксифена, затем снижение плотности костной ткани замедляется. В то же время при ретроспективном сравнении с другими адъювантными протоколами, предусматривающими применение ИА, создается впечатление, что Аромазин снижает плотность костной ткани в меньшей степени, чем анастрозол или летрозол [17]. Это подтверждено данными опубликованного ранее сравнительного исследования костных маркеров при применении различных ИА у добровольцев [18].
В целом можно констатировать: в группе больных, перешедших на прием Аромазина, отмечено меньше смертей как от РМЖ, так и по другим причинам, реже развивались другие онкологические заболевания, в т. ч. рак матки, желудочно–кишечного тракта, легкого и т. д.
У 55 больных РМЖ, 27 из которых получали тамоксифен, а 28 – Аромазин после тамоксифена, Francini G. и cоавт. [19] изучали влияние гормонотерапии на строение тела и липидный профиль. Обследование больных проводили перед рандомизацией, а также через 6 и 12 месяцев после таковой. При отсутствии изменений в калорийности пищи за время исследования у больных, перешедших на прием Аромазина, отмечалось снижение жировой массы тела с повышением соотношения безжировой и жировой масс, а также уменьшение веса (у пациенток, продолжавших прием тамоксифена, вес оставался без изменения). В группе Аромазина снизился уровень триглицеридов и липопротеидов высокой плотности, а уровень липопротеидов низкой плотности увеличился. Все выявленные различия были статистически значимы.
Заключение
Применение Аромазина (экземестана) в адъювантном режиме у больных РМЖ в менопаузе после двух–трехлетней гормонотерапии тамоксифеном позволило в сравнении с пятилетней монотерапией тамоксифеном повысить безрецидивную выживаемость, снизить количество местных рецидивов, отдаленных метастазов, уменьшить риск развития рака другой молочной железы. У больных, получавших Аромазин, реже встречались тромбоэмболические явления и гинекологические осложнения. Следует учитывать, что при длительном применении Аромазина и других ИА необходимы контроль плотности костной ткани и профилактика остеопороза.
Хотя целесообразность назначения ИА в адъювантном лечении РМЖ очевидна, оптимальная последовательность применения тамоксифена и ИА будет определена после получения данных других проводящихся в настоящее время рандомизированных исследований.
