Значение подавления неоангиогенеза для лечения злокачественных опухолей находит все новые подтверждения в клинических исследованиях, в частности с использованием Авастина (бевацизумаба) – моноклонального антитела, подавляющего VEGF – сосудистый эндотелиальный фактор роста, отвечающий в основном за новообразование сосудов опухоли. Эффективность бевацизумаба (в монорежиме и в сочетании с химиотерапией) показана в нескольких работах при колоректальном раке, немелкоклеточном раке легкого, раке почки.
В 2005 г. опубликована серия работ, в которых представлены результаты последних исследований эффективности Авастина при различных солидных опухолях.
Авастин при колоректальном раке
Hochster H.S. и соавт. [1] провели исследование (TREE 1 и 2), включавшее 360 больных распространенным колоректальным раком. Все больные в 1–й линии получали различные режимы с оксалиплатином и фторпиримидинами (струйное или длительное введение фторурацила, капецитабин), включавшие Авастин или без него. Оценивались следующие режимы: FOLFOX (оксалиплатин 85 мг/м2, кальция фолинат 350 мг/м2, фторурацил 2400 мг/м2, 46–часовая инфузия каждые 2 недели); bFOL (оксалиплатин 85 мг/м2 в 1 и 15–й дни, кальция фолинат 20 мг/м2 в/в струйно + 5–фторурацил 500 мг/м2 в/в струйно в 1, 8 и 15–й дни, каждые 4 недели); CapOx (оксалиплатин 130 мг/м2 в 1–й день, капецитабин 850 мг/м2/сут 1–14–й день, каждые 3 недели). Вторая группа больных получала те же режимы химиотерапии плюс Авастин в дозе 5 мг/кг каждые 2 недели или 7,5 мг/кг каждые 3 недели. Эффективность режимов представлена в табл. 1.
Показано, что добавление Авастина к химиотерапии значительно повышало непосредственную эффективность лечения, не усиливая токсичность. Время до прогрессирования и общая выживаемость изучаются.
В 1–й линии терапии колоректального рака Fernando N. и Yu D. [2] изучали комбинацию XELOX + Авастин (оксалиплатин 85 мг/м2 в 1–й день, капецитабин 1000 мг/м2 1–5 и 8–12–й день с последующей редукцией дозы до 850 мг/м2, Авастин 10 мг/кг в 1–й день, каждые 2 недели). У 30 больных общая эффективность составила 56,7 %, стабилизация (≥ 4 месяцев) – 36,7 %. Медиана времени до прогрессирования составила 11,9 месяцев. У 30 % больных отмечалась диарея III степени (преимущественно у пациентов, получавших капецитабин 1000 мг/м2/сут). Редукция_дозы капецитабина до 850 мг/м2/сут позволила проводить лечение безопасно.
Во II фазе исследований Saltz L.B. и Lenz H. [3] оценили эффективность и безопасность одновременного введения двух моноклональных антител – Авастина и цетуксимаба (моноклональное антитело против эпидермального фактора роста) у больных с метастатическим колоректальным раком при прогрессировании после 1–й линии IFL (иринотекан, фторурацил, кальция фолинат). Сорок больных продолжали химиотерапию IFL в прежнем режиме, получая также Авастин 5 мг/кг каждые 2 недели и цетуксимаб в нагрузочной дозе 400 мг/м2, затем 250 мг/м2 еженедельно; 35 больных получали только Авастин и цетуксимаб в том же режиме без химиотерапии. Результаты исследования представлены в табл. 2.
Исследование показало, что комбинация Авастина и цетуксимаба обладает достаточной эффективностью и без применения химиотерапии, однако добавление иринотекана улучшает результаты лечения.
В III фазе исследований Giantonio B. и Catalano P. [4] 822 пациента, ранее получавших лечение фторпиримидинами и/или иринотеканом, были рандомизированы в три группы: Авастин 10 мг/кг в/в каждые 2 недели в монорежиме, или химиотерапия FOLFOX–4 (каждые 2 недели: оксалиплатин 85 мг/м2 в 1–й день, кальция фолинат 200 мг/м2 в/в 2 часа, фторурацил 400 мг/м2 в/в струйно с последующей 22–часовой инфузией в 1 и 2–й дни), или FOLFOX–4 + Авастин. Результаты исследования представлены в табл. 3.
Было показано, что добавление Авастина к химиотерапии значимо улучшает общую эффективность лечения, а также увеличивает время до прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с одной химиотерапией или применением только Авастина. Авастин не увеличивал токсичность химиотерапии.
Авастин при раке молочной железы
Доказано, что при раке молочной железы неоангиогенез имеет большое значение для инвазии и метастазирования. Клинические данные также подтверждают, что у больных без поражения регионарных лимфатических узлов высокая плотность сосудов и гиперэкспрессия VEGF коррелирует с высоким риском развития метастазов и низкими показателями безрецидивной и общей выживаемости. Кроме того, повышенная экспрессия VEGF ассоциируется со снижением эффективности эндокринотерапии и химиотерапии.
Получены доклинические и клинические данные по использованию Авастина в комбинации с ингибитором HER–2 трастузумабом (Герцептином). Как оказалось, HER–2 участвует в регуляции VEGF. В исследованиях in vitro продемонстрирована повышенная экспрессия HIF–1альфа и VEGF в популяции клеток с гиперэкспрессией HER–2, причем трастузумаб значительно снижает экспрессию VEGF.
В экспериментальных моделях рака молочной железы у животных показано, что эстрогены индуцируют экспрессию VEGF, в то время как ингибиторы ароматазы оказывают противоположный эффект [5]. Выдвинута гипотеза, согласно которой эстрогениндуцированная экспрессия VEGF способствует росту рака молочной железы, и, следовательно, антиэстрогенная терапия (ингибиторы ароматазы) в комбинации с Авастином может быть эффективной при этом заболевании.
В продолжающемся открытом исследовании III фазы Miller и соавт. [6] изучают Авастин в комбинации с паклитакселом в качестве 1–й линии терапии метастатического рака молочной железы. Ранее больные могли получать адъювантную химиотерапию таксанами ± Герцептин, если безрецидивный период превышает 12 месяцев. Включенные в исследование 715 больных были рандомизированы в 2 группы: паклитаксел 90 мг/м2 еженедельно в течение 3 недель с последующим недельным перерывом (n = 350) или паклитаксел 90 мг/м2 еженедельно в течение 3 недель + Авастин 10 мг/кг каждые 2 недели (n = 365). Результаты представлены в табл. 4.
Было показано, что добавление Авастина в 1–й линии терапии метастатического рака молочной железы значимо улучшает общую эффективность лечения и увеличивает время до прогрессирования и общую выживаемость.
С учетом этих данных в настоящее время проводятся исследования Авастина в комбинации с химиотерапией (доцетаксел, капецитабин), эндокринотерапией (летрозол), препаратами “таргетной” терапии (трастузумаб, ингибиторы EGFR).
Авастин при раке почки
У большинства больных со светлоклеточным раком почки отмечается потеря протеина Von Hippel Lindau, вызванная генной мутацией и обусловливающая гиперэкспрессию VEGF.
Во II фазе многоцентрового исследования [7] оценивалась комбинация, включавшая Авастин, как потенциальный ингибитор VEGF, и эрлотиниб (Тарцева – низкомолекулярный ингибитор рецепторов эпидермального фактора роста), у пациентов с метастатическим светлоклеточным раком почки. Все больные получали Авастин 10 мг/кг в/в каждые 2 недели + эрлотиниб 150 мг ежедневно. Ранее не получали лечения 43 (68 %) больных, а 20 (32 %) пациентов лечились интерлейкином–2 и/или интерфероном.
У 15 (25 %) из 59 больных отмечен объективный эффект, дополнительно у 22 % – минимальный регресс (10–30 %). У 23 (39 %) пациентов была отмечена стабилизация болезни. Медиана времени до прогрессирования составила 11 месяцев, не имели прогрессирования в течение одного года 80 % больных с частичной ремиссией, 57 % с незначительным эффектом, 27 % со стабилизацией.
Полученные результаты демонстрируют эффективность комбинации Авастин + эрлотиниб при метастатическом раке почки.
Авастин при немелкоклеточном и мелкоклеточном раке легкого
Роль ангиогенеза показана и при раке легкого, а высокая плотность сосудов и высокий уровень VEGF рассматриваются как прогностический фактор метастазирования и неблагоприятного прогноза при этом заболевании. Подавление ангиогенеза может быть терапевтической стратегией в лечении рака легкого.
В рандомизированном исследовании III фазы, включавшем 855 больных с IIIb/IV стадией немелкоклеточного рака легкого, получавших паклитаксел 200 мг/м2 и карбоплатин AUC 6 (схема СР) каждые 3 недели с Авастином 15 мг/кг каждые 3 недели или без него, были получены следующие результаты (табл. 5) [8].
Было показано, что добавление Авастина к паклитакселу и карбоплатину существенно повышает эффективность лечения, увеличивает время до прогрессирования и общую выживаемость.
Для оценки эффективности и безопасности одновременного применения Авастина и ингибитора EGFR эрлотиниба (Тарцева) проведено клиническое исследование I–II фазы [9], включавшее 34 больных с местно–распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, получавших эрлотиниб 150 мг/сут перорально ежедневно в течение 21 дня и Авастин 15 мг/кг в/в каждый 21–й день. Результаты исследования представлены в табл. 6. Показано, что данная комбинация обладает эффективностью при немелкоклеточном раке легкого.
В исследовании II фазы [10] оценивались безопасность и эффективность режима иринотекан + карбоплатин + радиотерапия с последующим добавлением Авастина у больных с местнораспространенным мелкоклеточным раком легкого. В рамках исследования 41 пациент получал карбоплатин (AUC 5) в/в в 1–й день и иринотекан 50 мг/м2 в/в в 1 и 8–й дни, каждые 3 недели с одновременной радиотерапией (РОД 1,8 Гр, СОД 61,2 Гр) начиная с 3 цикла; 3 и 4 циклы проводились каждые 28 дней. Больные, у которых после 4 циклов не было отмечено прогрессирования, на следующем этапе получали Авастин в дозе 10 мг/кг в/в каждые 2 недели. Оценено 37 больных. Полный эффект достигнут у 32 % пациентов, частичный эффект – у 49 %, стабилизация заболевания – у 19 %. Общая эффективность составила – 81 %, общая выживаемость – 87 %. Результаты исследования подтверждают, что режим иринотекан + карбоплатин + радиотерапия + Авастин представляет собой безопасный, хорошо переносимый и эффективный метод лечения местно–распространенного мелкоклеточного рака легкого, причем включение Авастина может сделать значимыми показатели одно– и двухгодичной выживаемости.
Авастин при саркоме мягких тканей
В исследовании II фазы D’Adamo D.R. и соавт. [11] оценивали противоопухолевую активность комбинации Авастин + доксорубицин у 17 больных с метастатической саркомой мягких тканей (11 – лейомиосаркома). Авастин вводился в дозе 15 мг/кг, доксорубицин – 75 мг/м2 каждые 3 недели. У 2 больных с лейомиосаркомой матки отмечен частичный эффект, у 11 пациентов – стабилизация заболевания. Двое больных наблюдаются без прогрессирования в течение 10+ месяцев. Общая эффективность составила 12 %, медиана времени до прогрессирования – 8 месяцев, медиана общей выживаемости – 16 месяцев. Показатели времени до прогрессирования при лечении Авастином создают предпосылки для дальнейших исследований.
Авастин при аденокарциноме поджелудочной железы
В исследовании II фазы [12] изучена комбинация Авастин 10 мг/кг каждые 2 недели + гемцитабин 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15–й дни, каждые 4 недели у больных с распространенным раком поджелудочной железы, не получавших лечения по поводу метастатического заболевания. Результаты представлены в табл. 7.
Бевацизумаб при гепатоцеллюлярном раке
В исследовании Schwartz J. и Schwartz М. [13] изучены безопасность и предварительная эффективность Авастина в дозах 5 мг/кг и 10 мг/кг каждые 2 недели при неоперабельном гепатоцеллюлярном раке печени. У 10 из 11 больных, получавших Авастин в дозе 5 мг/кг, и у 3 пациентов, получавших его в дозе 10 мг/кг, лечение сопровождалось минимальной токсичностью. У 2 больных получен частичный эффект. Длительность частичной ремиссии у одного больного составила 11,3 месяцев. У 9 пациентов со стабилизацией заболевания прогрессирование отмечено через 5,5–7,6 месяца.
В настоящее время в США и Европе Авастин разрешен для использования в комбинации с химиотерапией в 1–й линии терапии метастатического колоректального рака. С учетом хороших результатов применения Авастина при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легких, раке почки нет сомнений, что показания к использованию этого препарата скоро будут расширены.
