Введение
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) – распространенный морфологический диагноз, который устанавливается у 90 % мужчин старше 80 лет [1]. Пациенты с клиническими признаками ДГПЖ предъявляют различного рода жалобы, связанные с симптомами нижних мочевыводящих путей (СНМП), непосредственно с увеличением простаты и наличием инфравезикальной обструкции (ИВО) [2]. В связи с общим постарением населения планеты группа больных ДГПЖ претерпела значительные изменения [3, 4].
Лечение этого заболевания можно разделить на три основных направления:
- динамическое наблюдение;
- медикаментозная терапия;
- оперативное вмешательство.
Хирургическое лечение долгие годы было единственным эффективным методом борьбы с нарушениями мочеиспускания, обусловленными ДГПЖ, а трансуретральная резекция простаты стала “золотым стандартом” лечения этого заболевания. Начало 1990–х гг. ознаменовалось резким ростом интереса урологов и к вопросам медикаментозной терапии расстройств мочеиспускания, причем популярность этого подхода неуклонно растет [5, 6].
Клинические исследования показали, что терапия ингибиторами 5–альфа –редуктазы (5–АР) и альфа1–адреноблокаторами способна существенно снизить выраженность СНМП, обусловленных ДГПЖ, и увеличить скорость потока мочи [7]. Альфа–адреноблокаторы уменьшают тонус гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря, простаты и заднего отдела уретры. Механизм действия ингибиторов 5–АР заключается в блокаде перехода тестостерона в его активную форму – дигидротестостерон (ДГТ), что приводит к уменьшению объема предстательной железы, снижению риска прогрессирования заболевания, улучшению симптоматики со стороны нижних мочевых путей. Альфа–адреноблокаторы уменьшают тонус гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря, простаты и заднего отдела уретры, не влияя на патогенез развития ДГПЖ. Многочисленные клинические исследования продолжительностью от 3 до 5 лет доказали высокую эффективность медикаментозной терапии ДГПЖ [8–11]. Наш обзор литературы посвящен перспективам консервативной терапии ДГПЖ, связанным с появлением нового ингибитора 5–АР – Аводарта® (дутастерида).
ДГПЖ: морфологические аспекты, этиология, эпидемиология
Морфологически ДГПЖ представлена стромальной и эпителиальной гиперплазией. Эти пролиферативные процессы выявляются исключительно в переходной зоне и периуретральных железах [12]. Несмотря на пристальный интерес ученых всего мира к этой проблеме, до сих пор не существует единого мнения о том, начиная с какого объема простаты следует говорить о наличии ДГПЖ. Клинически ДГПЖ проявляется рядом характерных признаков: СНМП; ИВО; ощущением неполного опорожнения мочевого пузыря; развитием острой (ОЗМ) и хронической задержки мочи; высоким риском развития инфекции мочевыводящих путей или уросепсиса; камнями мочевого пузыря, гематурией и хронической почечной недостаточностью (ХПН) [13]. Учитывая тот факт, что многие урологические заболевания могут сопровождаться сходной с ДГПЖ симптоматикой, окончательный диагноз зачастую устанавливается лишь после исключения всех прочих.
Распространенность ДГПЖ в различных возрастных группах населения можно достоверно выяснить только на основании изучения аутопсийного материала. В 1984 г. Berry и соавт. [1] обобщили результаты пяти подобных исследований. Морфологически ДГПЖ отсутствовала у всех мужчин в возрастной категории до 30 лет, но они имелись примерно у половины мужчин в возрасте от 50 до 60 лет. У мужчин старше 80 лет ДГПЖ выявлялась почти в 90 % случаев. По данным обзоров литературы, распространенность ДГПЖ примерно одинакова во всех странах мира [14].
Клинический диагноз ДГПЖ может быть установлен при наличии хотя бы двух из нижеперечисленных признаков: умеренных или выраженных СНМП по результатам вопросников (IPSS ≥ 8); увеличении объема предстательной железы (V > 30 мл); снижении максимальной скорости потока мочи (Qmax < 15 мл/сек) [15, 16]. В настоящее время известно, что значительная часть симптомов ДГПЖ может быть связана с зависимым от массы тела повышением резистентности уретры, ведущим к ИВО, а также с возрастной дисфункцией мочевого пузыря [17].
У мужчин с объемом простаты более 50 мл в 5 раз больше риск развития умеренных или выраженных СНМП и в 3 раза выше вероятность наличия выраженной ИВО, проявляющейся снижением Qmax < 10 мл/сек. Эти факты свидетельствуют о тесной связи между СНМП, ИВО и объемом простаты.
Ряд факторов повышает риск развития ДГПЖ: место проживания, социально–экономические условия, сексуальная активность, вазэктомия в анамнезе, употребление алкоголя, цирроз печени, артериальная гипертензия, курение, специфическая диета и ожирение. Тем не менее нет ни одного убедительного доказательства, что какой–либо из этих факторов непосредственно влияет на развитие ДГПЖ [14].
Патофизиология ДГПЖ
Нормальная ткань простаты состоит из стромы (гладкомышечная и соединительная ткань) и эпителия (железистый компонент), соотношение которых в норме составляет 2 : 1. У мужчин с ДГПЖ это соотношение нарушается за счет увеличения доли стромального компонента (5 : 1) [18]. Стромальная пролиферация гладкой мускулатуры предстательной железы является причиной возникновения так называемого динамического компонента ИВО у больных ДГПЖ (сокращение гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и простаты) [19]. Таким образом, увеличение простаты в размерах, приводящее к возникновению механического компонента ИВО, является не единственной причиной повышения внутриуретрального сопротивления у больных ДГПЖ. Сокращение гиперплазированной гладкомышечной ткани простаты, шейки мочевого пузыря и уретры контролируется посредством альфа–адренергической стимуляции [20].
Так как риск наличия морфологических, макроскопических и клинических проявлений ДГПЖ напрямую связан с возрастом, предполагается, что все они причинно связаны между собою [21]. Это утверждение легло в основу теории возрастного увеличения простаты и возникновения СНМП. Многочисленные исследования показали, что применение альфа1–адреноблокаторов и медикаментозных препаратов, снижающих активность мужских половых гормонов, приводит к уменьшению выраженности СНМП у пациентов с ДГПЖ [22]. Альфа1–адреноблокаторы способствуют снижению тонуса гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и простаты [23], а изменение гормонального фона ведет к уменьшению объема предстательной железы [24]. Комбинированный прием препаратов этих фармакологических групп устраняет как механические, так и динамические механизмы развития ИВО.
Гиперплазия простаты, СНМП и ИВО тесно связаны между собой. Для оценки степени их выраженности используются различные неинвазивные методы исследования. Пальцевое ректальное исследование (ПРИ), несмотря на широкую распространенность, является очень неточным методом определения объема простаты [25]. Для более точного определения размеров простаты используются ультразвуковое исследование (УЗИ), магниторезонансная (МРТ) и компьютерная (КТ) томография. КТ и МРТ являются очень дорогими методами исследования и не могут использоваться в рутинной практике. Стандартным методом измерения размеров предстательной железы в последние годы стало трансректальное ультразвуковое исследование (ТрУЗИ) [26].
СНМП являются наиболее частыми клиническими признаками наличия ДГПЖ. Оценить степень выраженности симптомов и эффективность проводимой терапии стало возможным после разработки и широкого внедрения вопросников. Такие вопросники, как International Prostate Symptom Score (IPSS) или American Urological Association Symptom Index (AUA–SI), получили широкое распространение как среди специалистов, проводящих клинические исследования, так и в повседневной практике [27].
Точное измерение степени выраженности ИВО стало возможным с внедрением уродинамических методов исследования. Исследование “давление–поток”, несмотря на достоверность и информативность, не нашло широкого применения в ежедневной практике из–за высокой стоимости и инвазивности. Урофлоуметрия, являясь неинвазивным и недорогостоящим исследованием, широко используется в ходе проведения клинических исследований и в практической медицине для измерения степени выраженности ИВО. Недостатком этого метода является низкая специфичность, так как снижение скорости потока мочи может быть обусловлено не только ИВО, вызванной ДГПЖ, но и целым рядом других причин.
В настоящее время перед исследователями стоит множество задач: уточнение механизмов действия ингибиторов 5–АР и альфа1–адреноблокаторов у больных с СНМП и выявление других причин, ведущих к возникновению СНМП у пожилых мужчин. Результатом данной работы может стать появление новых лекарственных препаратов для лечения больных ДГПЖ.
Роль тестостерона и дигидротестостерона в развитии ДГПЖ
В настоящее время по–прежнему неизвестно, какие факторы провоцируют пролиферативные процессы в предстательной железе. Ясно, что риск развития ДГПЖ напрямую связан с возрастом и влиянием андрогенов [28].
Тестостерон является основным андрогеном, циркулирующим в организме человека, но не преобладающим андрогеном простаты. Специфическим андрогеном, который контролирует рост и развитие предстательной железы, является ДГТ. Концентрация тестостерона в сыворотке крови мужчины приблизительно в 10 раз превышает концентрацию ДГТ, однако в ткани простаты картина кардинально меняется. Во внутриутробном периоде развития тестостерон отвечает за дифференцировку производных Вольфова протока – семенных пузырьков, придатков яичек и семявыносящих протоков. После родов под воздействием тестостерона происходит формирование вторичных мужских половых признаков: мышечной массы, тембра голоса, либидо, роста наружных половых органов и сперматогенеза. ДГТ во внутриутробном периоде развития обеспечивает нормальную дифференцировку наружных мужских половых органов, однако после рождения его можно условно назвать “плохим” гормоном, так как он способствует развитию угревой сыпи, избыточному росту волос на лице, облысению и росту предстательной железы [29, 30]. У пожилых мужчин уровень ДГТ остается высоким, несмотря на снижение уровня тестостерона, что подтверждает важную роль ДГТ в развитии ДГПЖ.
Тестостерон переходит в ДГТ под воздействием фермента 5–АР [28, 30, 31]. Существует два типа 5–АР. Тип 1 преобладает в экстрапростатических тканях – прежде всего в печени и коже, но также определяется и в предстательной железе. ДГТ, образовавшийся вне предстательной железы, поступает в предстательную железу с током крови. Тип 2 является основным энзимом предстательной железы, а в печени и коже присутствует в минимальных количествах. Мужчины с синдромом недостаточности 5–АР 2 типа имеют рудиментарную предстательную железу во взрослом возрасте, и у них не происходит развития ДГПЖ, что также характерно для мужчин, кастрированных в детстве [32–34].
ДГТ имеет два основных эффекта: он непосредственно воздействует на строму, вызывая стромальную клеточную пролиферацию, и контролирует окончательную дифференцировку эпителия выводных протоков простаты. Очень важно, что процесс развития простаты от стволовых клеток до полностью сформированного органа абсолютно зависит от ДГТ [35]. В развитии ДГПЖ одну из основных ролей играет баланс между прямым и обратным эффектами ДГТ. Оставаясь главным стимулятором роста простаты, ДГТ не только оказывает влияние на пролиферацию клеток простаты [36], но и угнетает апоптоз [37], что приводит к нарушению стромально–эпителиального соотношения [38]. Два одновременно протекающих процесса – увеличение количества пролиферирующих и уменьшение количества погибших клеток – являются причиной роста предстательной железы.
Дигидротестостерон как мишень в терапии ДГПЖ
В свете классической теории этиологии ДГПЖ, разработанной Isaacs и Coffey [21], представление о развитии ДГПЖ основывается на комбинации гипотез эмбрионального пробуждения и стволовых клеток. Теория ДГТ, которой насчитывается более 20 лет, говорит о том, что у мужчин с возрастом повышается уровень ДГТ, что ведет к росту предстательной железы [21]. Однако также существует мнение, что с возрастом уровень ДГТ снижается, а уровень эстрогенов растет, вследствие чего соотношение ДГТ/эстрадиол значительно изменяется.
Многочисленные исследования доказали, что в норме простата содержит обе изоформы 5–АР, отвечающие за переход тестостерона в ДГТ [39–41]. Известно, что на клеточном уровне 5–АР 1 типа локализуется в клетках простатического эпителия, тогда как 2 тип содержится в основном в стромальной ткани [42, 43] и лишь в небольшом количестве – в эпителиальной.
Теория эмбрионального пробуждения объясняет возобновление роста простаты у взрослых возрождением мощного индуктивного потенциала, ранее проявлявшего себя в эмбриональном периоде. Этот сигнал, идущий из мезенхимы урогенитального синуса, провоцирует рост простаты [44].
Еще одна оригинальная концепция объясняла изменения в строме простаты тем, что 5–АР содержится только в стромальной ткани и все процессы перехода тестостерона в ДГТ происходят именно там. С выявлением 1 типа 5–АР в эпителии простаты стало ясно, что количество ДГТ в строме и эпителии может быть снижено путем использования медикаментозного препарата, который бы блокировал активность 5–АР обоих типов. Интересно, что ингибиторы 5–АР вызывали индукцию апоптоза в ткани простаты и не влияли на клеточную пролиферацию [45].
При сравнении нормальной и патологически измененной ткани простаты было доказано, что концентрация двух изоэнзимов 5–АР оказалась разной. При ДГПЖ их выделение было повышенным по сравнению с нормальной тканью простаты. У клеток рака предстательной железы (РПЖ), имеющих чаще всего эпителиальное происхождение, уровень 5–АР 1 типа был в 3–4 раза выше по сравнению с доброкачественной тканью [46]. Однако до сих пор не ясно, является ли это характерным признаком для всех или только для части опухолевых клеток. По данным других исследований, опухолевые клетки при раке простаты отличались повышенным содержанием 5–АР 2 типа [47, 48]. Эти данные говорят о том, что 5–АР 1 типа может играть существенную роль в развитии как ДГПЖ, так и РПЖ.
Принципы медикаментозной терапии ДГПЖ
Традиционно лечение ДГПЖ сводится к решению двух основных задач: уменьшению выраженности симптомов и улучшению качества мочеиспускания. Однако склонность ДГПЖ к прогрессированию и постепенное увеличение простаты в размерах объясняют имеющее место в большинстве случаев нарастание симптоматики [49–52]. У большинства пациентов с клиническими проявлениями ДГПЖ отмечается повышенное внимание к своему заболеванию в связи с боязнью прогрессирования и риском развития РПЖ [53]. Многие пациенты бывают обеспокоены перспективой дальнейшего оперативного лечения по поводу ДГПЖ, а также риском развития ОЗМ [54].
Как правило, медикаментозная терапия показана больным с неосложненным течением ДГПЖ, умеренно выраженной симптоматикой (IPSS ≥ 8), ожидающим хирургического лечения, отказывающимся от него или в случае высокого риска оперативного вмешательства [55, 56]. Пациенты с осложненным течением ДГПЖ – ОЗМ; рецидивирующая инфекция мочевыводящих путей; гематурия; камни мочевого пузыря; ХПН, вызванная ДГПЖ, – должны лечиться хирургически [55]. Динамическое наблюдение возможно у пациентов с минимальной симптоматикой (IPSS < 8).
Ингибиторы 5–АР и альфа1–адреноблокаторы – два основных класса медикаментозных препаратов, созданных для лечения ДГПЖ и имеющих совершенно различные механизмы действия. Согласно рекомендациям American Urological Association (AUA), альфа1–адреноблокаторы должны применяться для кратковременного лечения пациентов с симптомами ДГПЖ, тогда как терапия ингибиторами 5–АР или комбинированная терапия препаратами этих классов показана для проведения длительного курса терапии больных, имеющих симптомы ДГПЖ и увеличенную простату [57].
Альфа–адреноблокаторы в лечении ДГПЖ
Кратковременное и длительное назначение альфа1–адреноблокаторов оказывает лечебное воздействие, устраняя динамический компонент ИВО посредством расслабления гладкой мускулатуры простаты и шейки мочевого пузыря вследствие блокады альфа1–адренорецепторов. Множество двойных слепых плацебо–контролируемых исследований было проведено с целью оценки эффективности применения альфа1–адреноблокаторов у пациентов с симптомами ДГПЖ [57–64]. В первую очередь в них оценивали эффективность этих препаратов в отношении облегчения симптоматики и влияния на скорость потока мочи, но не ставили задачу оценки риска прогрессирования заболевания. На фоне терапии альфа1–адреноблокаторами (альфузозин, доксазозин, тамсулозин и теразозин) зафиксировано статистически значимое уменьшение выраженности СНМП по сравнению с плацебо. В итоге после проведения мета–анализа всех исследований с применением a1–адреноблокаторов в 1999 г. в рекомендациях AUA появилось заключение, что все четыре альфа1–адреноблокатора приблизительно одинаково уменьшают выраженность симптоматики и увеличивают скорость потока мочи у больных ДГПЖ [57, 65].
История создания ингибиторов 5–альфа –редуктазы
Ученые–фармакологи пришли к выводу, что ингибировать 5–АР можно только после того, как будут окончательно сформированы наружные половые органы. Лишь с этого момента можно разрешить терапию ингибиторами 5–АР с целью уменьшения простаты в объеме, облегчения СНМП. Спустя 18 лет после первой публикации Imperato–McGinley [29] о роли 5–АР появились первые “простатические пилюли”: 19 июня 1992 г. FDA США разрешило использовать финастерид для лечения мужчин с симптомами ДГПЖ. В октябре 2002 г. на фармацевтическом рынке появился новый препарат – Аводарт® (дутастерид), ингибирующий 5–АР обоих типов.
Росту популярности ингибиторов 5–АР отчасти препятствовал тот факт, что эффект от лечения становится заметен только по прошествии определенного времени. Появление Аводарта® (дутастерида) – препарата, который эффективнее финастерида за счет одновременного ингибирования двух изоформ 5–АР, – может изменить эту ситуацию. При большей эффективности профиль безопасности Аводарта® (дутастерида) не отличается от такового у финастерида [66, 67]. Основным фактором, способствующим продвижению ингибиторов 5–АР, является их доказанная способность предотвращать прогрессирование ДГПЖ [68, 69].
Аводарт® (дутастерид)
Как известно, финастерид является селективным ингибитором 5–АР 2 типа. Практически сразу после его изобретения начались работы по поиску препарата, который мог бы ингибировать оба изофермента, что теоретически привело бы к усилению терапевтического эффекта. В начале 1990–х гг. компания MSD довела до II фазы клинических испытаний молекулу с подобным эффектом (МК–434), однако исследования были стремительно свернуты из–за высокой токсичности препарата. На изобретение ингибитора 5–АР обоих типов компания GlaxoSmithKline затратила 10 лет. Препарат получил рабочее название по названию фирмы–производителя – Gl198745, далее – Аводарт® (дутастерид). В 1998 г. были опубликованы результаты первых фаз клинических испытаний [71]. Подбор дозировки препарата был обоснован в исследовании по протоколу ARIA 2001. В исследование были включены 399 пациентов с ДГПЖ, которые получали Аводарт® (дутастерид) в различных дозировках один раз в сутки (0,01; 0,05; 0,5; 2,5 и 5 мг), плацебо или финастерид 5 мг/сут. Исследование показало, что минимальной эффективной дозировкой Аводарта® (дутастерида), приводящей к максимальному снижению уровня ДГТ и уменьшению объема простаты, оказалась доза 0,5 мг/сут. Ее прием приводил к снижению уровня ДГТ на 95 % по сравнению с 97 % при приеме 2,5 и 5 мг Аводарта® (дутастерида). В то же время прием 5 мг финастерида в сутки приводил к снижению уровня ДГТ на 70 %. Несмотря на то что длительные сравнительные клинические исследования дутастерида и финастерида не проводились, результаты III фазы исследования, опубликованные в 2002 г., показали, что дутастерид приводил к улучшению симптоматики уже через 3 месяца терапии и уменьшению простаты в объеме более чем на 25 % по сравнению с плацебо [66]. Время достижения эффекта лечения на фоне терапии дутастеридом было меньше, а эффективность больше, чем у финастерида.
Различия между двумя препаратами показаны в табл. 1.
Сравнение клинических исследований финастерида и дутастерида
Как уже указывалось, финастерид избирательно ингибирует 5–АР 2 типа, тогда как дутастерид ингибирует оба типа 5–АР. Сравнительные клинические исследования финастерида и дутастерида позволяют оценить их фармакологические параметры: время достижения клинического эффекта; краткосрочную клиническую эффективность и безопасность, однако, к сожалению, до сих пор не проведено ни одного долгосрочного сравнительного исследования этих препаратов [72].
Результаты II фазы двойного слепого плацебо–контролируемого сравнительного дозозависимого исследования дутастерида и финастерида четко показали, что уровень ДГТ сыворотки более значительно снижался на фоне приема дутастерида (0,5 мг/сут) по сравнению с финастеридом (5 мг/сут) [73]. Среднее снижение уровня ДГТ от исходного уровня у пациентов, получавших дутастерид 0,5 мг/сут, составило 94,7 ± 3,3 %, а для группы финастерида (5 мг/сут) – 70,8 ± 18,3 % (р < 0,001). По результатам другого клинического исследования длительной терапии дутастеридом (0,5 мг/сут в течение 2 лет) у пациентов с ДГПЖ снижение уровня ДГТ сыворотки крови составило 93 % [66]. В то же время прием финастерида у больных ДГПЖ на протяжении 4 лет привел к снижению уровня ДГТ на 70 % [74]. Полученные данные позволяют прийти к выводу, что дутастерид, обладая способностью блокировать 5–АР обоих типов, вызывает более выраженную супрессию ДГТ у пациентов с симптомами ДГПЖ.
Краткосрочные клинические исследования эффективности ингибиторов 5–АР
Снижение уровня ДГТ у пациентов с ДГПЖ было оценено в двух однолетних плацебо–контролируемых двойных слепых исследованиях финастерида у пациентов с увеличенной простатой (данные ПРИ) и симптомами ДГПЖ [70]. Эти исследования продемонстрировали, что финастерид, в отличие от плацебо, способствует уменьшению простаты в объеме, улучшает скорость потока мочи и облегчает симптоматику у больных ДГПЖ.
В другом рандомизированном двойном слепом 12–месячном исследовании сравнивалась эффективность финастерида и дутастерида [75]. Первичным критерием эффективности было изменение объема простаты, но параллельно исследовались безопасность и переносимость. В две группы были рандомизированы 1630 больных: дутастерид 0,5 мг/сут (n = 813), финастерид 5 мг/сут (n = 817). Полностью закончили исследование 1454 пациента (88 % в группе дутастерида, 90 % – финастерида) [76]. В результате оказалось, что объем простаты уменьшился по сравнению с исходным уровнем в обеих группах, при этом разница между ними оказалась статистически незначимой. Дутастерид продемонстрировал количественное, но статистически незначимое преимущество в динамике симптоматики и скорости потока мочи по сравнению с финастеридом. Наиболее частые нежелательные явления этих препаратов были связаны с нарушением сексуальной функции. Данные представлены в табл. 2.
Хотя частота побочных эффектов, связанных с приемом препарата, была ниже у пациентов, получавших дутастерид (17 против 20 %), разница оказалась незначительной. Проценты побочных эффектов, которые возникают на первом году приема препарата и приводят к отказу от участия в исследовании, оказались приблизительно одинаковыми в обеих группах: 5 % – для дутастерида и 4 % – для финастерида. Финастерид и дутастерид показали примерно одинаковый профиль безопасности.
Результаты 3–месячного сравнительного исследования дутастерида и финастерида, целью которого было определение времени наступления первых эффектов лечения, были доложены на съезде AUA в 2004 г. [77]. В этом исследовании приняли участие 240 пациентов: 120 принимали дутастерид и 120 – финастерид. К окончанию курса лечения среди пациентов, получавших дутастерид, было отмечено более выраженное улучшение показателей по шкале вопросника AUA–SI, чем в группе терапии финастеридом (43 против 23 %). Улучшение на 1 балл по шкале вопросника AUA–SI отметили 30 % пациентов, принимавших дутастерид, и 18 %, принимавших финастерид. Динамика в два балла зафиксирована у 12 и у 4 % пациентов в группах терапии дутастеридом и финастеридом соответственно. К сожалению, достоверный анализ полученных данных затруднителен, поскольку исследование имело небольшую продолжительность и проводилось без соблюдения принципов GCP.
Долговременные исследования эффективности и безопасности ингибиторов 5–АР
Множество исследований свидетельствует о том, что ДГПЖ является прогрессирующим заболеванием [78]. К сожалению, на данный момент отсутствуют результаты длительных сравнительных исследований эффективности и безопасности дутастерида и финастерида у больных ДГПЖ. Проведенные краткосрочные сравнительные исследования этих препаратов малочисленны и обладают низкой репрезентативностью, что диктует необходимость проведения долговременных сравнительных исследований двух известных на сегодняшний день ингибиторов 5–АР.
Исследование PLESS (Proscar Lon гамма–Term Efficacy and Safety Study) [74] было первым долговременным плацебо–контролируемым исследованием применения ингибитора 5–АР в лечении ДГПЖ. Больные (n = 3040) с симптомами ДГПЖ и большим размером простаты были рандомизированы в две группы, в одной из которых назначался финастерид (n = 1524), а в другой плацебо (n = 1516) в течение 4 лет. На фоне лечения финастеридом зафиксировано значительное улучшение показателей по шкале симптомов (–3,3 против –1,0 в группе плацебо). Уменьшение объема простаты у пациентов, получавших финастерид, в первый год лечения составило 18 %, в то время как в группе плацебо средний объем простаты за 4 года наблюдения вырос на 14 % от исходного уровня. За счет снижения риска прогрессирования заболевания риск оперативного лечения в группе финастерида был на 55 % меньше по сравнению с группой плацебо, а риск развития ОЗМ – на 57 %.
Основные данные по оценке эффективности и безопасности Аводарта® (дутастерида) были получены в ходе трех схожих по дизайну рандомизированных двойных слепых плацебо–контролируемых исследований длительностью 2 года с последующим 2–летним открытым периодом (ARIA 3001, ARIA 3002, ARIA 3003) [66, 79]. В двойную слепую фазу были включены 4325 мужчин, которые после рандомизации были разделены на группу плацебо (n = 2158) и группу лечения Аводартом® (дутастеридом) (n = 2167) в дозировке 0,5 мг/сут. В открытую фазу были включены 2340 пациентов, из которых 1188 в первой части исследования получали Аводарт® (дутастерид) (D/D группа), а 1152 – плацебо (P/D группа). В открытой фазе исследования все пациенты получали Аводарт® (дутастерид) 0,5 мг/сут. Критериями включения в исследование были: уровень простатспецифического антигена (ПСА) ≥ 1,5 нг/мл; объем простаты > 30 мл; возраст > 50 лет; AUA–SI ≥ 12; Qmax ≤ 15 мл/сек; объем остаточной мочи < 250 мл. Вышеуказанные критерии включения были приняты, поскольку ранее проводившиеся исследования ингибиторов 5–АР продемонстрировали наибольшую эффективность именно у этой категории пациентов. Результаты исследований представлены в табл. 3.
По результатам, полученным на этапе двойного слепого плацебо–контролируемого исследования, было выяснено, что Аводарт® (дутастерид) приводит к уменьшению объема простаты и увеличению Qmax уже через месяц после начала терапии [80]. Через два года терапии Аводартом® (дутастеридом) было отмечено снижение общего объема простаты на 25,7 % по сравнению с увеличением на 1,8 % в группе плацебо, увеличение Qmax на 2,2 мл/сек против 0,6 мл/сек в группе плацебо. Уровень ПСА сыворотки крови увеличился по сравнению с исходными значениями на 15,8 % в группе плацебо и снизился на 52,9 % в группе Аводарта® (дутастерида). Риск развития ОЗМ в группе Аводарта® (дутастерида) снизился на 57 %, а риск необходимости оперативного лечения по поводу ДГПЖ – на 48 % по сравнению с группой плацебо.
O'Leary и соавт. [80], изучив влияние терапии Аводартом® (дутастеридом) на качество жизни пациентов в двойной слепой фазе исследования, пришли к выводу, что динамика этого показателя в группе активной терапии намного благоприятнее таковой в группе плацебо. Аводарт® (дутастерид) обеспечил клинически и статистически значимое улучшение качества жизни, измерявшееся по шкале BII за 6 месяцев лечения. У пациентов с изначальным показателем BII ≥ 5 (сильная обеспокоенность симптомами) после лечения балл BII в среднем уменьшился на 2,41 (по сравнению с 1,64 балла в группе плацебо). У пациентов, которые отметили улучшение симптоматики в начальные месяцы исследования на фоне приема плацебо начиная с 18–го месяца отмечалось нарастающее ухудшение качества жизни по шкале BII, что, вероятно, связано с прогрессированием ДГПЖ. В группе терапии Аводартом® (дутастеридом), наоборот, на протяжении всего исследования отмечалось постепенное улучшение качества жизни.
Результаты лечения Аводартом® (дутастеридом) на протяжении 4 лет продемонстрировали устойчивое и продолжительное снижение уровня ДГТ, прогрессивное уменьшение объема предстательной железы, уменьшение выраженности симптоматики ДГПЖ и улучшение скорости потока мочи. Среднее снижение уровня ДГТ составило 95,3 %. Постепенное снижение объема простаты наблюдалось у мужчин в D/D группе в течение 48 месяцев, хотя уменьшение органа за период с 24–го по 48–й месяц было статистически не значимым. Тем не менее у больных из D/D группы уменьшение простаты в объеме оказалось значительно более выраженным по сравнению с теми, кто получал Аводарт® (дутастерид) только последние 24 месяца.
На фоне длительного лечения Аводартом® (дутастеридом) зафиксировано ослабление симптоматики по шкале AUA–SI и скорости потока мочи. В D/D группе снижение симптоматики по шкале AUA–SI с 24–го по 48–й месяц оказалось статистически значимым. Пациенты, получавшие плацебо во время двойной слепой фазы, продемонстрировали значительное улучшение по шкале симптомов после начала лечения дутастеридом, однако так и не достигли уровня пациентов D/D группы, у которых терапия Аводартом® (дутастеридом) проводилась на протяжении всего исследования. Динамика шкалы симптомов от исходного уровня на 4,4 пункта через 24 месяца и 6,5 пункта через 48 месяцев лечения в группе D/D была расценена как клинически значимое уменьшение симптоматики (≥ 3,1 пункта) [81].
Применение Аводарта® (дутастерида) на протяжении 4 лет вызывало более выраженное уменьшение объема простаты, ослабление симптоматики и увеличение скорости потока мочи по сравнению с 2–летним периодом терапии.
Терапия Аводартом® (дутастеридом) хорошо переносилась пациентами на протяжении всех 4 лет исследований, при этом прослеживалась общая тенденция к уменьшению частоты возникновения побочных явлений, связанных с нарушением половой функции. Исключение составила лишь гинекомастия, выявляемость которой была примерно одинаковой на протяжении всего исследования (от 0,7 до 1,3 %). Пациенты, начавшие прием Аводарта® (дутастерида) через 2 года после начала исследования, имели схожий профиль безопасности по сравнению с больными, изначально лечившимися ингибитором 5–АР. Количество связанных с исследуемым препаратом побочных эффектов постепенно уменьшалось с 24–го по 48–й месяц терапии.
Суммируя данные трех исследований можно прийти к выводу, что Аводарт® (дутастерид) (0,5 мг/сут) достоверно снижает риск развития ОЗМ и необходимости оперативного лечения по сравнению с плацебо, ослабляет симптоматику ДГПЖ, уменьшает объем простаты и увеличивает скорость потока мочи.
При сравнении результатов клинических исследований с применением финастерида и дутастерида, побочные эффекты, связанные с приемом препаратов (нарушения сексуальной функции, гинекомастия и сыпь) регистрировались чаще в группах ингибиторов 5–АР, чем в группах плацебо. Наиболее частыми побочными явлениями, связанными с приемом этих препаратов, оказались различные нарушения сексуальной функции: импотенция, снижение либидо, эякуляторные расстройства, а также гинекомастия (табл. 4.)
Данные побочные явления возникали на первом году приема препаратов, и их частота по сравнению с плацебо не увеличивалась в дальнейшем. Оба ингибитора 5–АР продемонстрировали хорошую безопасность и переносимость.
Обоснование комбинированной терапии ДГПЖ
Для некоторых пациентов с выраженной симптоматикой ДГПЖ необходимо более быстрое наступление эффекта лечения, которое на фоне монотерапии ингибитором 5–АР не может быть достигнуто. В связи с этим появилась идея комбинированной терапии альфа1–адреноблокаторами (короткий курс) и ингибиторами 5–АР у пациентов с ДГПЖ. Подобная схема лечения быстрее облегчает симптоматику (эффект альфа1–адреноблокаторов) и может положить начало обратному развитию заболевания (эффект ингибиторов 5–АР). Аводарт® (дутастерид) обеспечивает устойчивое уменьшение симптоматики и предотвращает прогрессирование заболевания у пациентов с объемом простаты более 30 мл [82]. Qmax и объем простаты изменяются уже в течение первого месяца терапии, что, вероятно, связано с ингибированием обоих типов 5–АР [83]. Комбинированная терапия альфа1–адреноблокаторами и ингибиторами 5–АР оптимизирует подход к консервативному лечению пациентов с большим объемом предстательной железы и выраженной симптоматикой, позволяя добиться быстрого улучшения качества мочеиспускания параллельно с уменьшением объема простаты.
MTOPS (Medical Therapy of Prostate Symptom) в настоящее время является наиболее длительным и обширным исследованием эффективности и безопасности медикаментозной терапии ДГПЖ [83, 84]. Ее влияние на риск прогрессирования ДГПЖ было оценено на протяжении 4 лет наблюдения. Пациенты были разделены на четыре группы, получавшие доксазозин, финастерид, доксазозин + финастерид или плацебо. В общей сложности были рандомизированы 3047 больных ДГПЖ. Наиболее важные результаты исследования отражены в табл. 5.
По результатам MTOPS наиболее выраженное уменьшение объема простаты было отмечено в группе терапии финастеридом (–16 %), в группе комбинированной терапии оно было несколько менее выраженным (–13 %). В группе доксазозина и плацебо, напротив, зарегистрирован значительный рост простаты за 4 года (+18 %). Комбинированная терапия за 4 года показала наибольшую эффективность в отношении улучшения симптоматики по шкале AUA–SI. В группе комбинированной терапии отмечено снижение симптомов на 7 баллов по сравнению с исходным уровнем, в группе финастерида – на 5, в группе доксазозина – на 6 и на фоне приема плацебо – на 4. Снижение риска прогрессирования ДГПЖ составило 67 % в группе комбинированного лечения, 39 % – в группе доксазозина и 34 % – в группе финастерида. Риск развития ОЗМ снизился соответственно на 79, 31 и 67 %, риск оперативного лечения вследствие прогрессирования ДГПЖ – на 69, 8 и 64 %. Монотерапия доксазозином замедляла прогрессирование заболевания, снижала риск развития ОЗМ и необходимости инвазивных вмешательств, но не снижала достоверно средний риск развития каждого из этих осложнений.
По результатам исследования MTOPS был сделан вывод, что в режиме монотерапии только применение ингибиторов 5–АР приводит к стойкому уменьшению риска развития ОЗМ и необходимости оперативного вмешательства у больных ДГПЖ в сочетании с улучшением симптоматики и увеличением скорости потока мочи. Комбинированная терапия ингибиторами 5–АР и альфа1–адреноблокаторами приводит к наиболее выраженному положительному эффекту в сравнении с другими исследовавшимися схемами лечении ДГПЖ.
Способность ингибиторов 5–АР поддерживать эффект a1–адреноблокаторов после их отмены
Долговременный клинический эффект от приема ингибиторов 5–АР, являющийся следствием уменьшения объема простаты, может быть достигнут только при длительном приеме препарата. С другой стороны, расслабление гладкой мускулатуры под действием альфа1–адреноблокаторов способствует быстрому облегчению симптоматики ДГПЖ. Было отмечено, что ингибиторы 5–АР способны поддерживать эффекты, достигнутые на фоне комбинированной терапии, даже после отмены альфа1–адреноблокаторов. Первое исследование, подтвердившее это, было нерандомизированным и включало 240 пациентов, принимавших финастерид (5 мг/сут) в сочетании с различными дозами доксазозина (2, 4 и 8 мг/сут) с последующей отменой доксазозина через 3, 6, 9 или 12 месяцев. Терапия финастеридом не прерывалась [85]. Через месяц после отмены доксазозина все пациенты проходили контрольное обследование, призванное подтвердить или опровергнуть ухудшение качества мочеиспускания. Среди больных, закончивших прием доксазозина через 3 месяца лечения, успех, определяемый как отсутствие ухудшения симптомов по шкале AUA–SI, составлял от 13 до 20 %; при отмене через 6 месяцев положительный результат составлял 40–48 %; через 9 месяцев – 73–84 %, и при прекращении приема доксазозина через 12 месяцев достигнутый эффект оставался стабильно хорошим у 84–87 % пациентов. Авторы пришли к выводу, что у пациентов, получавших комбинированное лечение, не отмечается ухудшения симптоматики после отмены альфа1–адреноблокаторов, если провести ее не ранее 9 месяца терапии.
Исследование SMART (The Symptom Management After Reducing Therapy) [86] выполнялось с целью оценки эффективности кратковременной комбинированной терапии альфа1–адреноблокатором и Аводартом® (дутастеридом) с последующей отменой альфа1–адреноблокатора и продолжением приема ингибитора 5–АР. В исследовании были рандомизированы 327 пациентов с ДГПЖ, 50 % которых принимали Аводарт® (дутастерид) и тамсулозин на протяжении 36 недель (DT 36), а другие 50 % в течение первых 24 недель получали Аводарт® (дутастерид) и тамсулозин с последующей отменой тамсулозина и заменой его плацебо в течение последних 12 недель (DT 24 + D 12). Во 2–й группе 77 % пациентов чувствовали себя так же или лучше (динамика оценивалась на основании сравнения балла IPSS до и после лечения) через 30 недель после начала терапии. В 1–й группе подобные результаты отмечены у 91 % больных. У пациентов с IPSS < 20, которые получали Аводарт® (дутастерид) в качестве монотерапии с 25–й недели исследования, в 84 % случаев не отмечалось какого–либо заметного ухудшения симптоматики. У больных 2–й группы с изначально выраженной симптоматикой (IPSS ≥ 20) ухудшение качества мочеиспускания к концу исследования отмечено в 42,5 % случаев по сравнению с 14 % в 1–й группе. Авторы пришли к выводу, что у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания для быстрого устранения симптомов ДГПЖ Аводарт® (дутастерид) может применяться вместе с тамсулозином на протяжении 24 недель. Исследование продемонстрировало, что эффект, достигнутый на фоне применения альфа1–адреноблокаторов, сохраняется у большинства пациентов даже после отмены при пролонгации терапии Аводартом®. Тем не менее больные с выраженной симптоматикой ДГПЖ должны получать длительный курс комбинированной терапии.
Влияние Аводарта® (дутастерида) на развитие рака простаты
Влияние андрогенов на развитие РПЖ сегодня ни у кого не вызывает сомнений. Теоретически снижение уровня простатического ДГТ может в значительной степени влиять на развитие и прогрессирование РПЖ. Интересные данные, касающиеся уменьшения риска развития РПЖ на фоне терапии финастеридом, были опубликованы по результатам исследования PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) [87]. В исследование были включены 18 882 мужчины старше 55 лет и ПСА сыворотки крови < 3 нг/мл, которые были разделены на две группы. В одной группе пациенты получали финастерид 5 мг/сут, в другой – плацебо в течение 7 лет. В группе финастерида выявление РПЖ оказалось на 24,8 % меньше по сравнению с группой плацебо. Однако опухоли с высокой суммой баллов по шкале Глисона (7–10) чаще встречались у пациентов, получавших финастерид, нежели в группе плацебо (37,0 против 22,2 % соответственно; p < 0,01).
Первые сведения о влиянии Аводарта® (дутастерида) на риск развития РПЖ были опубликованы Andriole и соавт. [88]. Был проведен анализ заболеваемости РПЖ у пациентов в трех схожих клинических исследованиях (ARIA 3001, ARIA 3002 и ARIA 3003). Частота выявления РПЖ была определена по результатам биопсии, выполнявшейся вне протокола во время двойной слепой фазы и в первые 3 месяца открытой фазы исследования. Общая выявляемость рака простаты как побочного явления исследования была значительно ниже у пациентов, получавших Аводарт® (дутастерид), по сравнению с группой плацебо: через 24 месяца 1,1 против 1,9 % (p = 0,025); через 27 месяцев 1,2 против 2,5 % соответственно (p = 0,002). При этом в первые 15 месяцев исследования разницы в частоте выявляемости РПЖ отмечено не было. По данным этих исследований, средний уровень ПСА сыворотки крови на фоне приема Аводарта® (дутастерида) снизился на 48 % через 12 месяцев терапии и на 52,4 % через 24 месяца. Необходимо отметить, что исследование не было непосредственно посвящено возможности профилактики рака простаты с помощью Аводарта® (дутастерида). Выводы были сделаны на основании дополнительного анализа полученных в ходе исследования данных.
В другом интересном исследовании, выполненном Andriole и соавт. [89], изучалось влияние Аводарта® (дутастерида) на маркеры регресса опухоли у больных РПЖ. Сорок шесть мужчин с локализованным РПЖ были рандомизированы в две группы. В первой назначался Аводарт® (дутастерид) 5 мг/сут, во второй – плацебо на протяжении 6–10 недель перед радикальной простатэктомией. Лечение Аводартом® (дутастеридом) привело к снижению уровня интрапростатического ДГТ на 97 % и сочеталось с усилением апоптоза, что было подтверждено лабораторными данными. У пациентов, получавших Аводарт® (дутастерид) более 45 дней, отмечалось значительное усиление апоптоза и прослеживалась тенденция к уменьшению плотности микрососудов в ткани простаты, пораженной опухолью. В группе терапии Аводартом® (дутастеридом) средняя плотность доброкачественных эпителиальных клеток снизилась на 18 % по сравнению с плацебо.
В 2004 г. начато исследование REDUCE (The Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) [90]. Это 4–летнее исследование проводится с целью оценки эффективности и безопасности Аводарта® (дутастерида) в дозировке 0,5 мг/сут у мужчин с повышенным риском развития РПЖ. К настоящему моменту рандомизировано около 8000 пациентов в возрасте от 50 до 75 лет с уровнем ПСА 2,5–10 нг/мл (возраст –50–60 лет) или с ПСА 3,0–10 нг/мл (старше 60 лет) и наличием в анамнезе “отрицательной” биопсии простаты в течение 6 месяцев до включения в исследование. Главной задачей исследования является определение выявляемости РПЖ через 2 и 4 года с момента начала лечения. К дополнительным задачам относятся: определение степени дифференцировки опухоли по шкале Глисона, наличия ПИН (простатическая интраэпителиальная неоплазия) высокой степени в биоптатах, процентного соотношения участков, пораженных раком в биоптатах, количества позитивных биоптатов, а также оценка лечебного патоморфоза опухоли. Исследование должно значительно повлиять на наше представление о природе РПЖ и роли Аводарта® (дутастерида) в его предотвращении, включая изучение влияния снижения уровня ДГТ на градацию РПЖ.
Безопасность ингибиторов 5–АР
Вопрос безопасности применения ингибиторов 5–АР заслуживает особого внимания, так как эти препараты требуют длительного постоянного приема. Кроме того, пациенты, которым показан прием этих препаратов, зачастую принадлежат к старшей возрастной категории и имеют множество сопутствующих заболеваний, требующих медикаментозного лечения. Финастерид и Аводарт® (дутастерид) лишают простату андрогенной стимуляции без возникновения резко выраженной сексуальной дисфункции, остеопороза, анемии, мышечной атрофии или приливов, которые часто возникают на фоне максимальной антиандрогенной блокады, химической или хирургической кастрации. Это преимущество достигается благодаря тому, что ингибиторы 5–АР блокируют только выработку ДГТ, снижая его концентрацию в простате. Уровень тестостерона сыворотки крови, отвечающего за андрогенную стимуляцию, остается нормальным или незначительно повышается (на 10–20 %) вследствие энзимного блока [28, 30, 31]. Именно поэтому использование ингибиторов 5–АР является методом, безопасно влияющим на рост простаты, приводящим к ее уменьшению, ослаблению симптоматики и снижению риска прогрессирования и развития осложнений заболевания [66, 67, 70].
Данные множества клинических исследований продемонстрировали, что финастерид и Аводарт® (дутастерид) в целом хорошо переносятся большинством пациентов [66, 74]. Наиболее частые побочные явления связаны с различного рода нарушениями сексуальной функции. Согласно полученным данным, ингибиторы 5–АР имеют профиль безопасности, сравнимый с таковым у плацебо, как при кратковременном, так и при длительном применении. Например, на фоне терапии Аводартом® (дутастеридом) побочные эффекты, связанные с приемом препарата, в среднем отмечались у 19 % пациентов (в группе плацебо – у 14 %). Разница между группами Аводарта® (дутастерида) и плацебо составляла 3 % по частоте выявляемости нарушений потенции, 2 % – по уменьшениям либидо, 1 % – по эякуляторным нарушениям и гинекомастии. Большинство из перечисленных выше побочных явлений возникали на первом году приема препарата.
Теоретически ингибиторы 5–АР могут нарушать сперматогенез, так как он находится под контролем андрогенов, однако данные различных исследований показали, что ни финастерид (1 мг в течение 48 недель), ни Аводарт® (дутастерид) (0,5 мг в течение 52 недель) не влияли на сперматогенез [76].
Результаты клинических исследований, включавших более 6000 больных ДГПЖ и сотни здоровых добровольцев, показали, что Аводарт® (дутастерид) хорошо переносится при ежедневном приеме на протяжении более 2 лет. В обширных контролируемых исследованиях у пациентов с ДГПЖ Аводарт® (дутастерид) продемонстрировал профиль переносимости, сравнимый с плацебо, за исключением умеренного учащения случаев импотенции и снижения либидо. Выявляемость клинически значимых изменений в лабораторных показателях была сопоставимой в группах терапии Аводарта® (дутастерида) и плацебо. Ежедневный прием Аводарта® (дутастерида) на протяжении года не оказывал клинически значимого влияния на уровень минерализации костей скелета и на липиды крови. Профиль безопасности Аводарта® (дутастерида) не отличался от такового у финастерида по данным масштабных сравнительных исследований в параллельных группах. При приеме Аводарта® (дутастерида) в комбинации с альфа–адреноблокаторами побочные явления, соответствовали особенностям исследуемых препаратов. Полученные данные свидетельствуют о том, что Аводарт® (дутастерид) имеет хорошую переносимость при длительном применении.
Заключение
Аводарт® (дутастерид) является новым перспективным препаратом для лечения больных ДГПЖ. Подводя итоги, хотелось бы остановиться на характеристике основных эффектов Аводарта® (дутастерида), имеющих значение для общей клинической практики.
Согласно данным плацебо–контролируемых исследований, терапия Аводартом® (дутастеридом) приводит к понижению уровня ДГТ сыворотки крови более чем на 93 % начиная со второй недели приема и способствует уменьшению объема простаты уже после 1–го месяца лечения. К концу 2–летнего курса терапии объем простаты сокращается, в среднем на 27 %. Аводарт® (дутастерид) снижает уровень ПСА сыворотки крови примерно на 40 % в течение 3 месяцев лечения и далее на 50 % начиная с 6–го месяца. Это свидетельствует о том, что через 6 месяцев приема Аводарта® (дутастерида) пороговое значение нормальных показателей ПСА должно быть снижено в два раза с целью избежания ошибок в ранней диагностике рака простаты.
Было доказано, что Аводарт® (дутастерид) улучшает скорость мочеиспускания начиная с 1–го месяца приема, а облегчение симптоматики ДГПЖ отмечается после 3 месяцев терапии. Эти данные имеют большое значение для повседневной клинической практики. Для пациентов с выраженной ИВО монотерапия Аводартом® (дутастеридом) может быть недостаточной для быстрого облегчения симптоматики. Кроме того, у этой категории больных предстательная железа часто бывает значительно увеличена в размерах, что делает необходимым проведение комбинированной терапии ингибитором 5–АР (Аводартом®) совместно с альфа1–адреноблокатором. Последний может быть отменен после 6–месячной непрерывной комбинированной терапии в зависимости от выраженности симптоматики.
Как известно, ДГПЖ – прогрессирующее заболевание, которое может привести к развитию ОЗМ и необходимости оперативного лечения. [74, 91]. Ингибиторы 5–АР тормозят прогрессирование ДГПЖ, что подтверждено данными клинических исследований [74, 91]. Аводарт® (дутастерид) эффективно снижает риск развития ОЗМ и необходимости оперативного лечения, особенно у пациентов с большим объемом предстательной железы (> 30 см3) и уровнем ПСА более 1,5 нг/мл. Вопросы безопасности и переносимости лечения являются очень важными при длительном курсе терапии. Аводарт® (дутастерид), по результатам долговременных исследований, показал хороший профиль переносимости и безопасности, по многим показателям сравнимый с профилем плацебо.
Способность Аводарта® (дутастерида) очень существенно понижать уровень ДГТ теоретически должна давать ему значительное преимущество перед финастеридом в плане предупреждения развития РПЖ. Ожидаемые результаты исследования REDUSE позволят получить ответ на этот вопрос. Данные проводящихся в настоящее время долговременных плацебо–контролируемых исследований позволят дать окончательную оценку роли Аводарта® (дутастерида) в лечении больных ДГПЖ.
