ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Бета-адреноблокаторы в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: место бисопролола

М. А. Евдокимова, Д. А. Затейщиков

В обзоре рассматриваются фармакологические свойства бета-адреноблокаторов и возможности их применения в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Особое внимание уделяется кардиоселективному бета1-адреноблокатору бисопрололу. Результаты многочисленных клинических исследований позволяют заключить, что этот препарат характеризуется рядом уникальных свойств и минимальными побочными эффектами. Это обеспечивает ему ряд преимуществ по сравнению с другими бета-адреноблокаторами, используемыми в лечении нарушений сердечного ритма, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности. Бисопролол относится к числу бета-адреноблокаторов, эффективность и безопасность которых наиболее полно охарактеризованы в крупных контролируемых клинических исследованиях.

Бета-адреноблокаторы играют важную роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и уже давно используются как антиангинальные, антиаритмические и гипотензивные средства. В 2004 г. Европейское кардиологическое общество выпустило специальный документ, в котором установлены правила применения этого класса препаратов [1]. Благодаря выраженному антиангинальному действию бета-адреноблокаторы применяются для лечения стабильной стенокардии всех функциональных классов. Убедительно доказана эффективность этих препаратов при острых формах ишемической болезни сердца (ИБС). Поскольку бета-адреноблокаторы обладают гипотензивным и антиаритмическим действием, их применяют в лечении артериальной гипертензии (АГ), наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма, а также для контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС) у больных мерцательной аритмией. Положительный эффект блокады бета-адренорецепторов был доказан у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Применение бета-адреноблокаторов не только не ухудшает сократимость миокарда, но даже способствует улучшению гемодинамики у больных ХСН. Наиболее широко применяются в клинической практике липофильные кардиоселективные соединения с продолжительным периодом полувыведения. Настоящий обзор посвящен одному из таких препаратов – бисопрололу.

Механизм действия бета-адреноблокаторов

Бета-адреноблокаторы вызывают конкурентную блокаду бета-адренорецепторов миокарда, сосудов и других органов и тканей. Блокада бета1-адренорецепторов миокарда снижает сократимость миокарда и ЧСС, уменьшает возбудимость водителя ритма, замедляет скорость проведения импульса по проводящей системе сердца. В результате блокады бета1-адренорецепторов клеток юкстагломерулярного аппарата почек подавляется секреция ренина. С блокадой бета2-адренорецепторов связаны главным образом неблагоприятные эффекты этой группы препаратов: периферическая вазоконстрикция, бронхоспазм, гипергликемия, усиление дислипидемии.

Антиишемическая активность бета-адреноблокаторов проявляется в снижении ЧСС, сократимости миокарда и систолического артериального давления (АД) [2]. Уменьшая ЧСС, бета-адреноблокаторы удлиняют диастолу и соответственно время коронарной перфузии. Эти препараты имеют антиоксидантные свойства, улучшают метаболизм миокарда за счет ингибирования выброса свободных жирных кислот из жировой ткани, вызванного катехоламинами [3]. Под действием бета-адреноблокаторов улучшается функция левого желудочка, уменьшается размер его полости и увеличивается фракция выброса [4].

Антиаритмический эффект бета-адреноблокаторов – результат их прямого электрофизиологического действия (снижение ЧСС и порога спонтанной деполяризации эктопических водителей ритма, удлинение рефрактерного периода АВ-узла), а также уменьшения симпатического влияния и ишемии миокарда.

Гипотензивный эффект бета-адреноблокаторов обусловлен снижением сердечного выброса, ингибированием продукции ренина и ангиотензина II, ослабления центральных адренергических влияний [5].

Другие механизмы действия бета-адреноблокаторов включают подавление апоптоза кардиомиоцитов, который активируется через бета-адренергические пути; снижение агрегации тромбоцитов; предотвращение разрыва атеросклеротических бляшек. Бета-адреноблокаторы повышают экспрессию мРНК Ca2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума и мРНК тяжелой цепи a-миозина, но снижают экспрессию мРНК тяжелой цепи бета-миозина [6]; ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [7]. Важную роль среди эффектов бета-адреноблокаторов играет подавление прямых кардиотоксических эффектов катехоламинов [8]. Кроме того, бета-адреноблокаторы улучшают барорефлекторную функцию [9].

Фармакологические свойства бета-адреноблокаторов

В клинической практике большое значение придается кардиоселективности препарата – способности избирательно блокировать бета1-адренорецепторы миокарда. Кардиоселективностью обладают бисопролол, метопролол, атенолол и др. Эти препараты значительно реже, чем неселективные бета-адреноблокаторы, вызывают побочные эффекты. Бисопролол в терапевтических дозах более селективен, чем атенолол и метопролол [10], и в меньшей степени, чем другие бета-адреноблокаторы, влияет на тонус мускулатуры бронхов и периферических сосудов. Бисопролол не вызывает нарушений углеводного обмена, гипокалиемию, повышение уровня липопротеидов очень низкой плотности и триглицеридов плазмы [11].

В зависимости от способности растворяться в жирах бета-адреноблокаторы подразделяются на липофильные и гидрофильные. Липофильные препараты быстро и почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, метаболизируются в печени, хорошо проникают через биологические мембраны. Липофильные препараты способны проникать через гематоэнцефалический барьер, связываться с центральными бета1-адренорецепторами и, следовательно, влиять на тонус блуждающего нерва. Повышение парасимпатического тонуса обеспечивает дополнительный антиаритмический эффект. Водорастворимые препараты выделяются в основном почками и не способны проходить через гематоэнцефалический барьер.

Бисопролол – амфифильный препарат для перорального применения, способный растворяться как в липидах, так и в воде. Биодоступность бисопролола равна 90 % и практически не зависит от приема пищи. Пик концентрации после приема 10 мг препарата наблюдается через 3 часа. Бисопролол характеризуется большим объемом распределения, на 30 % связывается с плазменными белками, около 10 % принятой дозы инактивируется во время первого прохождения через печень, 50 % выводится почками в неизмененном виде [12]. Скорость почечной экскреции бисопролола зависит от клиренса креатинина, но увеличение периода полувыведения, требующее коррекции дозы препарата, наблюдается лишь при тяжелой почечной недостаточности. Метаболизм бисопролола в печени является окислительным и приводит к образованию трех неактивных метаболитов. Период полувыведения равен 9–12 часам, а у пациентов с хронической почечной недостаточностью и циррозом печени – 13–18 часам. Зависимость фармакокинетики бисопролола от дозы носит линейный характер и обеспечивает постоянное и предсказуемое терапевтическое действие препарата.

Особенности метаболизма бисопролола определяют его клинические преимущества: возможность приема один раз в сутки, отсутствие необходимости коррекции дозы при патологии печени и почек, высокая безопасность лечения больных с сопутствующими заболеваниями, такими как хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ), сахарный диабет, заболевания периферических артерий.

Применение бета-адреноблокаторов в клинической практике

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST

В многочисленных исследованиях была доказана эффективность бета-адреноблокаторов как в остром периоде инфаркта миокарда, так и при вторичной профилактике ИБС. Главный итог применения этих препаратов – снижение смертности. Пероральные бета-адреноблокаторы при отсутствии противопоказаний рекомендуются всем больным, перенесшим инфаркт миокарда [13]. Внутривенное введение показано при повторных эпизодах ишемии, ишемических болях на фоне лечения наркотическими анальгетиками, для контроля АГ, тахикардии и аритмии. Бета-адреноблокаторы уменьшают размер инфаркта, снижают частоту опасных аритмий, повышают порог фибрилляции желудочков и в целом снижают смертность, включая внезапную смерть. Кроме того, они снижают потребность миокарда в кислороде за счет снижения ЧСС и АД, подавляют прямое и непрямое кардиотоксическое действие катехоламинов, перераспределяют миокардиальный кровоток от эпикарда к более ишемизированным субэндокардиальным отделам, уменьшают риск повторной ишемии. Считается, что бета-адреноблокаторы снижают частоту тяжелых осложнений тромболизиса. При ретроспективном анализе результатов лечения 60 329 больных алтеплазой показано, что раннее назначение бета-адреноблокаторов снижает риск кровоизлияния в мозг на 31 %.

По результатам Гетеборгского исследования, смертность среди больных с острым инфарктом миокарда, получавших метопролол, снизилась при 3-месячном наблюдении на 36 %, частота фибрилляции желудочков также достоверно уменьшилась [14]. Мета-анализ 28 исследований показал, что при лечении бета-адреноблокаторами смертность снижается с 4,3 до 3,7 % [15].

Эффективность и безопасность бисопролола в остром периоде инфаркта миокарда хорошо изучены. Препарат вводили внутривенно в начальной дозе 1 мг до максимальной суммарной дозы 5 мг в первые сутки. Далее больные принимали препарат внутрь в дозе 10 мг/сут [16]. Снижение смертности у больных инфарктом миокарда на фоне лечения бета-адреноблокаторами происходит, главным образом, за счет снижения риска внезапной смерти. Наиболее эффективно снижают смертность липофильные препараты, способные проникать через гематоэнцефалический барьер и усиливать парасимпатический тонус, что предотвращает фибрилляцию желудочков и внезапную смерть.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST

В этом случае лечение бета-адреноблокаторами должно быть начато как можно быстрее с целью контроля ишемии и предотвращения инфаркта или его рецидива. После острой фазы все больные должны получать бета-адреноблокаторы для вторичной профилактики [17]. Крупные рандомизированные исследования показывают, что риск инфаркта миокарда у больных нестабильной стенокардией при лечении бета-адреноблокаторами снижается на 13 % [18].

Стабильная стенокардия

Все больные ИБС должны получать бета-адреноблокаторы для предотвращения инфаркта миокарда, контроля ишемии, повышения выживаемости. Бета-адреноблокаторы являются препаратами выбора у больных стабильной стенокардией, АГ, перенесших инфаркт миокарда или со сниженной функцией желудочков [19]. Эти препараты высокоэффективны для контроля ишемии, вызванной физической нагрузкой, улучшают толерантность к нагрузке, уменьшают частоту приступов стенокардии и безболевых эпизодов ишемии [20].

Проспективное исследование с участием более чем 35 тыс. больных, перенесших инфаркт миокарда, показало, что бета-адреноблокаторы повышают выживаемость на 20–25 % за счет снижения частоты тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, внезапной смерти, повторного инфаркта миокарда [21].

Мета-анализ 82 рандомизированных исследований доказал пользу длительного приема бета-адреноблокаторов с целью уменьшения смертности у больных, перенесших инфаркт миокарда: для предотвращения одной смерти нужно лечить 84 больных в течение года. Для предотвращения 1 случая повторного нефатального инфаркта требуется лечить 107 больных.

Ретроспективный анализ данных исследования Cooperative Сardiovascular Рroject, включавшего около 200 тыс. больных, перенесших инфаркт миокарда, показал, что бета-адреноблокаторы снижают смертность независимо от возраста, расы, бронхолегочных заболеваний, сахарного диабета, АД, фракции выброса, ЧСС, функции почек и способа лечения в стационаре, включая реваскуляризацию [22].

Улучшение под влиянием бета-адреноблокаторов прогноза у больных стенокардией без инфаркта миокарда в анамнезе не считается абсолютно доказанным. Этой категории пациентов бета-адреноблокаторы рекомендуются для предотвращения инфаркта миокарда, внезапной смерти, уменьшения частоты эпизодов ишемии (класс показаний I, уровень В). По результатам ряда исследований бета-адреноблокаторы достоверно снижают смертность среди больных без предшествующего инфаркта миокарда [23].

Прием бисопролола в дозе 10 мг/сут приводит к снижению частоты приступов стенокардии за 48 часов с 8,1 до 3,2; при этом уменьшается и общая длительность приступов: с 99,3 до 31,2 минуты. По этим показателям бисопролол оказался эффективнее нифедипина (р < 0,0001). Риск смерти, нефатального инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, необходимости реваскуляризации прямо коррелировал с исходной частотой и продолжительностью эпизодов ишемии. При этом вероятность неблагоприятных исходов ИБС зависела от эффективности фармакотерапии и была достоверно ниже среди больных, которым удавалось полностью устранить ишемию миокарда. Риск у больных, получавших бисопролол, был ниже, чем у пациентов, лечившихся нифедипином (22,1 и 33,1 % соответственно, р = 0,033) [24]. Таким образом, бисопролол обладает не только антиангинальным действием, но и улучшает прогноз при стенокардии.

По результатам другого исследования, бисопролол оказывал больший антиангинальный эффект, чем изосорбида динитрат. При этом бисопролол не только более значимо снижал частоту приступов стенокардии и увеличивал толерантность к нагрузке, но и вызывал меньше побочных эффектов [25].

В исследование MIRSA были включены 147 больных в возрасте от 21 до 80 лет со стенокардией напряжения. Половина из них получали бисопролол по 10 мг/сут, остальные – атенолол по 100 мг/сут. После 3 месяцев лечения бета-адреноблокаторами наблюдали достоверное уменьшение частоты приступов стенокардии.

Несмотря на то что убедительных данных в пользу какого-либо бета-адреноблокатора нет, предпочтение отдается липофильным препаратам с большой продолжительностью действия, обеспечивающим надежную антиангинальую защиту в течение суток.

Нарушения сердечного ритма

Бета-адреноблокаторы являются препаратами выбора при наджелудочковых и желудочковых аритмиях. Препараты этой группы эффективны при всех состояниях, сопровождающихся синусовой тахикардией [26]. Эти препараты доказали свою эффективность в предотвращении повторных эпизодов мерцательной аритмии [27]. При сравнении эффективности соталола и бисопролола в удержании синусового ритма у больных мерцательной аритмией после кардиоверсии оказалось, что в течение года частота рецидивов аритмии составила 41 % в группе соталола и 42 % в группе бисопролола. В то же время на фоне приема соталола в 3,1 % случаев развилась “пируэтная” желудочковая тахикардия. Проаритмическое действие бисопролола выявлено не было. Таким образом, бисопролол, не уступая соталолу по эффективности, оказался более безопасным [28].

Бета-адреноблокаторы нормализуют частоту желудочкового ритма при постоянной форме мерцательной аритмии [29]. В отличие от сердечных гликозидов бета-адреноблокаторы позволяют контролировать ЧСС не только в покое, но и при физических нагрузках [30]. Препараты этой группы эффективны и при трепетании предсердий, хотя не пригодны для восстановления синусового ритма при этой аритмии [31]. Большинство бета-адреноблокаторов снижают частоту желудочковых экстрасистол.

Огромное клиническое значение имеет способность бета-адреноблокаторов предотвращать аритмии, приводящие к внезапной смерти при таких состояниях, как острая и хроническая ишемия миокарда, ХСН, кардиомиопатия. Наиболее эффективны в снижении риска внезапной смерти липофильные бета-адреноблокаторы [32]. В исследовании CIBIS II была доказана способность бисопролола снижать риск внезапной смерти у больных умеренной и тяжелой ХСН [33].

Артериальная гипертония

Бета-адреноблокаторы – препараты первого ряда в лечении АГ [34]. При подъеме АД их внутривенное введение показано для экстренной помощи. Эти препараты являются средством выбора у больных с предшествующим инфарктом миокарда, любыми формами ИБС, аритмиями, ХСН, бессимптомной дисфункцией левого желудочка, сахарным диабетом [35]. Механизм снижения АД включает угнетение симпатического тонуса, уменьшение сердечного выброса за счет снижения ЧСС и сократимости миокарда. Лечение бета-адреноблокаторами приводит к снижению уровня ренина, ангиотензина II и альдостерона. Терапия АГ этими препаратами улучшает долговременный прогноз, снижает смертность [36], частоту развития острых нарушений мозгового кровообращения [37], острой сердечной недостаточности [38]. Бета-адреноблокаторы снижают АД также эффективно, как антагонисты кальция [39] и ингибиторы АПФ [40].

В лечении АГ бета-адреноблокаторы используются как в виде монотерапии, так и в комбинации с антигипертензивными средствами других фармакологических групп. Эффективность и хорошая переносимость комбинации бисопролола и гидрохлоротиазида были продемонстрированы при систолической АГ у больных старше 60 лет: АД снижалось более выраженно, чем при монотерапии амлодипином; побочные эффекты с равной частотой развивались в обеих группах [41].

Лучшим выбором, особенно для больных с сопутствующей патологией, являются селективные бета1-адреноблокаторы, риск побочных эффектов при назначении которых минимален.

Хроническая сердечная недостаточность

Неконтролируемое повышение уровня катехоламинов, особенно норадреналина, способствует прогрессии ХСН. Рост уровня норадреналина приводит к возрастанию смертности и значительно увеличивает риск опасных аритмий. Поэтому при ХСН показаны бета-адреноблокаторы, снижающие уровень норадреналина в крови. Помимо подавления прямого токсического действия норадреналина, бета-адреноблокаторы снижают ЧСС, удлиняют диастолу, предотвращают ремоделирование и диастолическую дисфункцию левого желудочка.

Все больные ХСН II–IV функциональных классов по NYHA ишемического или неишемического происхождения должны получать бета-адреноблокаторы при отсутствии противопоказаний [42]. Больным с нарушенной систолической функцией левого желудочка и перенесшим инфаркт миокарда бета-адреноблокаторы рекомендуются в дополнение к ингибиторам АПФ [43]. Контролируемые исследования с карведилолом [44], метопрололом [45], бисопрололом [46] убедительно показали снижение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с ХСН II–IV функциональных классов. Эти препараты также показаны больным ХСН с сохраненной функцией левого желудочка.

Отрицательный инотропный эффект бета-адреноблокаторов долгое время ограничивал их применение при ХСН. Это послужило основанием для проведения ряда исследований с целью уточнения роли и места бета-адреноблокаторов в лечении ХСН. Первое из них (CIBIS I) не дало положительного результата. В это исследование был включен 641 больной ХСН с фракцией выброса левого желудочка < 40 %. Пациенты в течение 2 лет получали бисопролол в дозе 1,25 мг/сут с повышением дозы до 5 мг/сут через месяц либо плацебо. Больным, принимавшим бисопролол, повторная госпитализация в связи с декомпенсацией ХСН требовалась гораздо реже, чем пациентам, получавшим плацебо (р < 0,01). В группе бисопролола состояние больных улучшилось более чем на 1 функциональный класс в 21 % случае, а в группе плацебо – в 15 % (р = 0,04). Однако достоверного различия в снижении смертности между группой бисопролола и плацебо не обнаружили.

Исследование CIBIS II включало уже 2647 больных ХСН III–IV функциональных классов с фракцией выброса левого желудочка < 35 %. Период наблюдения составил в среднем 1,3 года. Бисопролол назначали в дозе 1,25 мг/сут с постепенным увеличением дозы до 10 мг/сут. Общая смертность, частота госпитализаций вследствие всех причин, смертность от сердечно-сосудистых нарушений и комбинированная частота этих исходов в группе бисопролола были достоверно ниже, чем в группе плацебо. Это послужило основанием для досрочного прекращения исследования [47].

Побочные эффекты бета-адреноблокаторов

Сердечно-сосудистые

Бета-адреноблокаторы снижают ЧСС, уменьшают активность эктопических водителей ритма, могут вызывать брадикардию и АВ-блокаду. Побочные эффекты чаще проявляются у больных с нарушенной функцией синусового узла и АВ-узла. Эти препараты снижают кровоснабжение тканей за счет блокады бета2-адренорецепторов сосудов. В результате могут усугубляться заболевания периферических артерий. Однако клиническая польза блокады бета-адренорецепторов у больных с поражениями периферических артeрий и ИБС может оказаться выше [48]. Использование бета1-селективных препаратов частично помогает справиться с этой проблемой.

Метаболические

У больных сахарным диабетом 1 типа неселективные бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии – тремор, тахикардию, потливость. Поэтому для таких пациентов более предпочтительны селективные препараты. Польза применения бета-адреноблокаторов у больных сахарным диабетом, перенесших инфаркт миокарда, перевешивает риск их применения [49]. В крупном исследовании с участием 2723 больных ИБС и сахарным диабетом выявлено существенное снижение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых нарушений на фоне лечения бета-адреноблокаторами [50]. Подтверждены эффективность бисопролола и отсутствие негативного влияния на чувствительность тканей к инсулину и метаболизм глюкозы при длительном лечении АГ у больных сахарным диабетом. При приеме бисопролола в дозе 5–10 мг/сут в течение 24 недель не было выявлено значимых отличий уровней глюкозы плазмы и гликозилированного гемоглобина, а также концентраций инсулина после глюкозной нагрузки по сравнению с исходными показателями, в то время как систолическое, диастолическое и среднее АД достоверно снижалось [51]. Таким образом, селективные бета-адреноблокаторы, такие как бисопролол, не усугубляют течение сахарного диабета, предотвращая при этом его микро- и макрососудистые осложнения.

Неселективные бета-адреноблокаторы повышают уровень липопротеидов очень низкой плотности и уменьшают концентрацию липопротеидов высокой плотности [52]. Что касается селективных препаратов, то их влияние на липидный профиль выражено в меньшей степени.

Бронхолегочные

Бета-адреноблокаторы вызывают бронхоспазм у больных бронхиальной астмой и ХОЗЛ. Если диагноз “бронхиальная астма” все еще является абсолютным противопоказанием к назначению этих препаратов, то при других ХОЗЛ польза от применения бета-адреноблокаторов перевешивает риск [53]. Лечение пациентов с ХОЗЛ и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений без признаков бронхоспазма высокоселективными бета-адреноблокаторами вполне оправдано. В исследовании ССР было показано, что у больных ХОЗЛ, перенесших инфаркт миокарда, прием бета-адреноблокаторов ассоциируется со снижением смертности на 40 % [54]. Установлено, что чем выше кардиоселективность препарата, тем безопаснее его применение у больных ХОЗЛ.

Снижение потенции

У некоторых больных бета-адреноблокаторы могут вызвать импотенцию и снижение либидо [55]. Переносимость лечения зависит от фармакологических свойств препарата. В исследовании COSTAR изучили влияние эналаприла, амлодипина, гидрохлоротиазида и бисопролола на качество жизни больных, в т. ч. на половую функцию. По данным этого исследования, лечение бисопрололом не повышало риск импотенции [56].

Противопоказания к назначению бета-адреноблокаторов

Абсолютными противопоказаниями к применению бета-адреноблокаторов являются: бронхиальная астма, брадикардия, артериальная гипотензия, тяжелая декомпенсированная сердечная недостаточность. Хронические обструктивные заболевания легких вне обострения, заболевания периферических артерий не являются абсолютными противопоказаниями к терапии этими препаратами у больных с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений [57]. Пациенты с брадикардией, обусловленной синдромом слабости синусового узла или АВ-блокадой II–III степени, могут получать бета-адреноблокаторы при наличии электрокардиостимулятора.

Таким образом, лечение бета-адреноблокаторами снижает смертность и риск сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ, ИБС и ХСН. Высокоселективный бета-адреноблокатор бисопролол характеризуется высокой биодоступностью, длительным периодом полувыведения, сбалансированным клиренсом. Препарат метаболически нейтрален, не оказывает негативного влияния на чувствительность тканей к инсулину и метаболизм глюкозы. Фармакокинетические свойства бисопролола позволяют широко применять его при лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующими патологиями.

Одним из препаратов, содержащим бисопролол, является Бисогамма (Woerwag Pharma). Бисогамма зарегистрирована в России и прошла все необходимые исследования на биоэквивалентность и растворимость. Бисогамма выпускается в виде делимых таблеток для приема внутрь, содержащих 5 или 10 мг бисопролола гемифумарата (по 30 и 50 таблеток в упаковке).

Список литературы

  1. Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Task Force Members, Jose Lopez-Sendon, Karl Swedberg, John McMurray et al. Eur Heart J 2004;25: 1341-62.
  2. Frishman WH. Multifactorial actions of beta-adrenergic-bloking drugs in ischemic heart disease: curret concepts. Circulation 1983;67(Suppl. 4):549-60.
  3. Opie LH. Effect of beta-adrenergic blocade on biochemical and metabolic response to exercise. Am J Cardiol 1985;55:95D.
  4. Waagstein F. Beta-blokers in congestive heart failure: the evolution of a new treatment concept-mechanism of action and clinical implication. J Clin BASIC Cardiol 2002:5:215-23.
  5. Cruickshank JM, Prichard BNC. Beta-adrenoceptors. In: Cruickshank JM, Prichard BNC, editors. Beta-blockers in clinical practice. London: Churchill Livingstone 1996, p. 9-86.
  6. Lowes BD, Gilbert EM, Abraham WT, et al. Myocardial gene expression in dilated cardiomyopathy treated with beta-bloking agents. N Engl J Med 2002;346:1357-65.
  7. Frishman WH. Carvedilol. N Engl J Med 1998;339:1759-65.
  8. Bouzamondo A, Hulot JS, Sanchez P, et al. Beta-bloker treatment in heart failure. Fundam Clin Pharmacol 2001;15:95-109.
  9. Cleland JG, Dargie HJ. Arrhythmias, catecholamines and electrolytes. Am J Cardiol 1988;62: 55-59.
  10. Nuttall SL, Routledge HC, Kendall MJ. A comparison of the beta1-selective of three beta-blockers. J Clin Pharmacol 2003;28(3):179-86.
  11. Leopold G, Pabsi J, Ungethum W, et al. Basic pharmacokinetics of bisoprolol, a new highly beta1 selective adrenoreceptor antagonist. J Clin Pharmacol 1986;26:616-21.
  12. Leopold G. Balanced pharmacokinetics and metabolism of bisoprolol. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8(Suppl. 11):516-20.
  13. Van de Werf, et al. For the task force of the management of acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2003;24:28-66.
  14. Hjalmarson A, Elmfeldt D, Herlitz J, et al. Effects on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction: a double-blind randomized trial. Lancet 1981;2:823-27.
  15. Yusuf S, Lessem J, Pet J, et al. Primary and secondary prevention of myocardial infarction and strokes. An update of randomly allocated controlled trials. J Hypertens 1993;11(Suppl. 4):561-73.
  16. de Muinck ED, Lie KI von Mengden HJ. Bisoprolol pilot studies in myocardial infarction. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16(Suppl. 5):5196-200.
  17. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA, et al. For the task force of the European Society of Cardiology. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2000;1406-32.
  18. Yusuf S, Witte J, Friedman L. Overview of results of randomized trials in heart diseases: unstable angina, heart failure, primary prevention with aspirin and risk factor modification. JAMA 1998;260:2259-63.
  19. Task Force of the European Society of Cardiology. Management of stable angina pectopis. Eur Heart J 1997;18:394-413.
  20. Mulcahy D, Cunningham D, Clean P, et al. Circadian variations of total ischemic burden and its alterations with anti-anginal agents. Lancet 1988;I:755-88.
  21. Freemante N, Cleland J, Young P, et al. Beta blocade after myocardial infarction. Systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999: 1730-37.
  22. Gottlieb S, McCarter R, Vogen R. Effects of beta-blokade on mortality among high risk patients after myocardial infarction. N Engl Med 1998; 338:489-97.
  23. Gibbons RJ, Chatterje K, Daley J, et al. For the task force on practice guidelines, ACC/AHA/ACP-ASIM. Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 1999;33:2092-197.
  24. von Arnim T. Medical treatment to reduce total ischemic burden: total ischemic burden bisoprolol study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. The TIBBS Investigators. J Am Coll Cardiol 1995;25:231-38.
  25. van de Ven LL, Vermeulen A, Tans JG, et al. Which drug to choose for stable anginapectoris: a comparative study between bisoprolol and nitrates. Int J Cardiol 1995;47(3):217-23.
  26. Gibson DG, Sowton E. The use of beta-adrenergic receptor bloking drugs in dysrhythmias. Prog Cardiovasc Dis 1969;12:16-39.
  27. Kuhlkamp V, Schirdewan A, Stangl, et al. Use of metoprolol CR/XL to maintain sinus rhythm after conversion from persistent atrial fibrillation: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 2000;36:139-46.
  28. Plewan A, Lehmann G, Ndrepera G, et al. Maintenance of sinus rhythm after electrical cardioversion of persistent atrial fibrillation; sotalol vs bisoprolol. Eur Heart J 2001;22:1504-10.
  29. Fuster V, Ruden LE, Asinger RW, et al. For the ACC/AHA/ESC task force. ACC/AHA/ESC guidelines for the patients with atrial fibrillation. A report of the American College og Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines and the European Society of Cardiology committee for practice guidelines and policy conferences (committee to develop guidelines for the management of patients with atrial fibrillation) developed in collaboration with the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Eur Heart J 2003;24:1857-97.
  30. Blomstrom-Lundqvist C, Scheinman MM, Aliot EM, et al. ACCC/AHA/ESC Guidelines for he management of patients with supraventrocular arrhythmias. A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association tasc force on practice guidelines and the European Society of Cardiology committee for practice guidelines (committee to develop guidelines for the management of patients with supraventricular arrhythmias) developed in collaboration with the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Eur Heart J 2003;24:1857-97.
  31. Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C, et al. for the Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2001;22:1374-450.
  32. Hjalmarson A. Cardioprotection with beta-adrenoreceptor blockers. Does lipophilicity matter? Basic Res Cardiol 2000;95(Supll. 1):141-45.
  33. Funk-Bentano C, Lancart R, Lehenzey JY, et al. Prediction of medical events in patients enrolled in the CIBIS II: a study of the interaction between beta-blocker therapy and occurebce of critical events using analysis of competative risks. Am Heart J 2000;139:262-71.
  34. Wood D, De Backer G, Faergeman O, et al. For the Second Joint Task Force of European and other Societiest on Coronary Prevention: European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society, European Society of hypertension, Internation Society of Behavioural Medicine, European Society of General Practice/family Medicine, European Network. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Eur Heart J 1998;19:1434-503.
  35. Grundy SM, Ivor J, Benjamin IJ, et al. Diabetes and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 1999;100:1134-46.
  36. Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L, et al. Morbility and mortality in the swidish trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991;338:1218-15.
  37. Goldstein LB, Adams R, Becker K, et al. Primary prevention of icshemic stroke. A statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association. Circulation 2001;103:163-82.
  38. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: a systematic review and meta-analysis. JAMA 1997;277:739-45.
  39. Blood Pressure Lowering Traetment Trialists Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 2000;355: 1955-64.
  40. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type-2 diabetes-UKPDS-38. BMJ 1998;317:703-13.
  41. Benetos A, Adamopoulos C, Argyriadis P, et al. Clinical resalts with bisoprolol 2,2 mg/hydrochlorthiazide 6,25 mg combination in systolic hypertension in the erderly. J Hypertens 2002;20(Suppl. 1):521-5.
  42. Report of the American College of Cardiology. American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Committee to revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult 2002. http://www.acc.org
  43. Remme WJ, Swedberg K, et al. For the task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure, European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2001;22:1527-60.
  44. Parker M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbility and mortality in patient with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Studi Group. N Engl J Med 1996;334: 1349-55.
  45. MERIT-HF study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure. Metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001-7.
  46. CIBIS-II investigators and committees. The cardiac insufficiency bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999;353:9-13.
  47. CIBIS II Study Group. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomized trial. Lancet 1999;353:9-13.
  48. Radack K, Deck C. Beta-adrenergic blocker therapy does not worsen intermittent claudication in subjects with peripheral arterial disease. A meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Int Med 1991;151:1769-76.
  49. Kjekshus J, Gilpin E, Gali G, et al. Diabetic patients and beta blockers after acute myocardial infarction. Eur Heart J 1990;11:43-50.
  50. Jonas M, Reicher-Reiss H, Boyko V, et al. Usefullness of beta-blocker therapy in patients with noninsulin dependent diabetes mellitus and coronary arthery disease. Bezafibrate infarction prevention (BIP) Study Groop. Amer J Cardiol 1996;77:1237.
  51. Owada A, Suda S, Hata T, et al. The effect of bisoprolol, a selective beta1-blocker, on glucose metabolism by long-term administration in essential hypertension. Clin Exp Hypertens 2001;23: 305-16.
  52. Fogari R, Zoppi A, Tettamanti F, et al. Beta-blocker effects on plasma lipids in antihypertensive therapy: impotance of the duration of treatment and lipid status befor treatment. J Cardiovasc Pharmacol 1990:16 (Suppl. 5):576-80.
  53. Chen J, Radford MJ, Wang Y, et al. Effectiveness of beta-blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. J Am Coll Cardiol 2001;37:1950-56.
  54. Gottileb SS, McCarter RB, Vogel RA, et al. Effects of beta-blocade on mortality in high-risk and low-risk patients after myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:489-97.
  55. Houston MC, Hodge R. Beta-adrenergic blocker withdrawal syndromes in hypertension and other cardiovascular disease. Am Heart J 1988;116:515-23.
  56. Prisant LM, Weir MR, Frishman WH, et al. Self reported sexual dysfunction in men and women treated with bisoprolol, hydrochlorthiazide, enalapril, amlodipin, placebo or bisoprolol/hydrochlorthiazide. J Clin Hypertens (Greenwich) 1999;1:22-26.
  57. Andrus MR, Holloway KR, Clark DB. Use of beta-blockers in patients with COPD. Ann Pharmacother 2004;38:142-5.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.