Бета-адреноблокаторы играют важную роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и уже давно используются как антиангинальные, антиаритмические и гипотензивные средства. В 2004 г. Европейское кардиологическое общество выпустило специальный документ, в котором установлены правила применения этого класса препаратов [1]. Благодаря выраженному антиангинальному действию бета-адреноблокаторы применяются для лечения стабильной стенокардии всех функциональных классов. Убедительно доказана эффективность этих препаратов при острых формах ишемической болезни сердца (ИБС). Поскольку бета-адреноблокаторы обладают гипотензивным и антиаритмическим действием, их применяют в лечении артериальной гипертензии (АГ), наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма, а также для контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС) у больных мерцательной аритмией. Положительный эффект блокады бета-адренорецепторов был доказан у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Применение бета-адреноблокаторов не только не ухудшает сократимость миокарда, но даже способствует улучшению гемодинамики у больных ХСН. Наиболее широко применяются в клинической практике липофильные кардиоселективные соединения с продолжительным периодом полувыведения. Настоящий обзор посвящен одному из таких препаратов – бисопрололу.
Механизм действия бета-адреноблокаторов
Бета-адреноблокаторы вызывают конкурентную блокаду бета-адренорецепторов миокарда, сосудов и других органов и тканей. Блокада бета1-адренорецепторов миокарда снижает сократимость миокарда и ЧСС, уменьшает возбудимость водителя ритма, замедляет скорость проведения импульса по проводящей системе сердца. В результате блокады бета1-адренорецепторов клеток юкстагломерулярного аппарата почек подавляется секреция ренина. С блокадой бета2-адренорецепторов связаны главным образом неблагоприятные эффекты этой группы препаратов: периферическая вазоконстрикция, бронхоспазм, гипергликемия, усиление дислипидемии.
Антиишемическая активность бета-адреноблокаторов проявляется в снижении ЧСС, сократимости миокарда и систолического артериального давления (АД) [2]. Уменьшая ЧСС, бета-адреноблокаторы удлиняют диастолу и соответственно время коронарной перфузии. Эти препараты имеют антиоксидантные свойства, улучшают метаболизм миокарда за счет ингибирования выброса свободных жирных кислот из жировой ткани, вызванного катехоламинами [3]. Под действием бета-адреноблокаторов улучшается функция левого желудочка, уменьшается размер его полости и увеличивается фракция выброса [4].
Антиаритмический эффект бета-адреноблокаторов – результат их прямого электрофизиологического действия (снижение ЧСС и порога спонтанной деполяризации эктопических водителей ритма, удлинение рефрактерного периода АВ-узла), а также уменьшения симпатического влияния и ишемии миокарда.
Гипотензивный эффект бета-адреноблокаторов обусловлен снижением сердечного выброса, ингибированием продукции ренина и ангиотензина II, ослабления центральных адренергических влияний [5].
Другие механизмы действия бета-адреноблокаторов включают подавление апоптоза кардиомиоцитов, который активируется через бета-адренергические пути; снижение агрегации тромбоцитов; предотвращение разрыва атеросклеротических бляшек. Бета-адреноблокаторы повышают экспрессию мРНК Ca2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума и мРНК тяжелой цепи a-миозина, но снижают экспрессию мРНК тяжелой цепи бета-миозина [6]; ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [7]. Важную роль среди эффектов бета-адреноблокаторов играет подавление прямых кардиотоксических эффектов катехоламинов [8]. Кроме того, бета-адреноблокаторы улучшают барорефлекторную функцию [9].
Фармакологические свойства бета-адреноблокаторов
В клинической практике большое значение придается кардиоселективности препарата – способности избирательно блокировать бета1-адренорецепторы миокарда. Кардиоселективностью обладают бисопролол, метопролол, атенолол и др. Эти препараты значительно реже, чем неселективные бета-адреноблокаторы, вызывают побочные эффекты. Бисопролол в терапевтических дозах более селективен, чем атенолол и метопролол [10], и в меньшей степени, чем другие бета-адреноблокаторы, влияет на тонус мускулатуры бронхов и периферических сосудов. Бисопролол не вызывает нарушений углеводного обмена, гипокалиемию, повышение уровня липопротеидов очень низкой плотности и триглицеридов плазмы [11].
В зависимости от способности растворяться в жирах бета-адреноблокаторы подразделяются на липофильные и гидрофильные. Липофильные препараты быстро и почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, метаболизируются в печени, хорошо проникают через биологические мембраны. Липофильные препараты способны проникать через гематоэнцефалический барьер, связываться с центральными бета1-адренорецепторами и, следовательно, влиять на тонус блуждающего нерва. Повышение парасимпатического тонуса обеспечивает дополнительный антиаритмический эффект. Водорастворимые препараты выделяются в основном почками и не способны проходить через гематоэнцефалический барьер.
Бисопролол – амфифильный препарат для перорального применения, способный растворяться как в липидах, так и в воде. Биодоступность бисопролола равна 90 % и практически не зависит от приема пищи. Пик концентрации после приема 10 мг препарата наблюдается через 3 часа. Бисопролол характеризуется большим объемом распределения, на 30 % связывается с плазменными белками, около 10 % принятой дозы инактивируется во время первого прохождения через печень, 50 % выводится почками в неизмененном виде [12]. Скорость почечной экскреции бисопролола зависит от клиренса креатинина, но увеличение периода полувыведения, требующее коррекции дозы препарата, наблюдается лишь при тяжелой почечной недостаточности. Метаболизм бисопролола в печени является окислительным и приводит к образованию трех неактивных метаболитов. Период полувыведения равен 9–12 часам, а у пациентов с хронической почечной недостаточностью и циррозом печени – 13–18 часам. Зависимость фармакокинетики бисопролола от дозы носит линейный характер и обеспечивает постоянное и предсказуемое терапевтическое действие препарата.
Особенности метаболизма бисопролола определяют его клинические преимущества: возможность приема один раз в сутки, отсутствие необходимости коррекции дозы при патологии печени и почек, высокая безопасность лечения больных с сопутствующими заболеваниями, такими как хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ), сахарный диабет, заболевания периферических артерий.
Применение бета-адреноблокаторов в клинической практике
Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST
В многочисленных исследованиях была доказана эффективность бета-адреноблокаторов как в остром периоде инфаркта миокарда, так и при вторичной профилактике ИБС. Главный итог применения этих препаратов – снижение смертности. Пероральные бета-адреноблокаторы при отсутствии противопоказаний рекомендуются всем больным, перенесшим инфаркт миокарда [13]. Внутривенное введение показано при повторных эпизодах ишемии, ишемических болях на фоне лечения наркотическими анальгетиками, для контроля АГ, тахикардии и аритмии. Бета-адреноблокаторы уменьшают размер инфаркта, снижают частоту опасных аритмий, повышают порог фибрилляции желудочков и в целом снижают смертность, включая внезапную смерть. Кроме того, они снижают потребность миокарда в кислороде за счет снижения ЧСС и АД, подавляют прямое и непрямое кардиотоксическое действие катехоламинов, перераспределяют миокардиальный кровоток от эпикарда к более ишемизированным субэндокардиальным отделам, уменьшают риск повторной ишемии. Считается, что бета-адреноблокаторы снижают частоту тяжелых осложнений тромболизиса. При ретроспективном анализе результатов лечения 60 329 больных алтеплазой показано, что раннее назначение бета-адреноблокаторов снижает риск кровоизлияния в мозг на 31 %.
По результатам Гетеборгского исследования, смертность среди больных с острым инфарктом миокарда, получавших метопролол, снизилась при 3-месячном наблюдении на 36 %, частота фибрилляции желудочков также достоверно уменьшилась [14]. Мета-анализ 28 исследований показал, что при лечении бета-адреноблокаторами смертность снижается с 4,3 до 3,7 % [15].
Эффективность и безопасность бисопролола в остром периоде инфаркта миокарда хорошо изучены. Препарат вводили внутривенно в начальной дозе 1 мг до максимальной суммарной дозы 5 мг в первые сутки. Далее больные принимали препарат внутрь в дозе 10 мг/сут [16]. Снижение смертности у больных инфарктом миокарда на фоне лечения бета-адреноблокаторами происходит, главным образом, за счет снижения риска внезапной смерти. Наиболее эффективно снижают смертность липофильные препараты, способные проникать через гематоэнцефалический барьер и усиливать парасимпатический тонус, что предотвращает фибрилляцию желудочков и внезапную смерть.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST
В этом случае лечение бета-адреноблокаторами должно быть начато как можно быстрее с целью контроля ишемии и предотвращения инфаркта или его рецидива. После острой фазы все больные должны получать бета-адреноблокаторы для вторичной профилактики [17]. Крупные рандомизированные исследования показывают, что риск инфаркта миокарда у больных нестабильной стенокардией при лечении бета-адреноблокаторами снижается на 13 % [18].
Стабильная стенокардия
Все больные ИБС должны получать бета-адреноблокаторы для предотвращения инфаркта миокарда, контроля ишемии, повышения выживаемости. Бета-адреноблокаторы являются препаратами выбора у больных стабильной стенокардией, АГ, перенесших инфаркт миокарда или со сниженной функцией желудочков [19]. Эти препараты высокоэффективны для контроля ишемии, вызванной физической нагрузкой, улучшают толерантность к нагрузке, уменьшают частоту приступов стенокардии и безболевых эпизодов ишемии [20].
Проспективное исследование с участием более чем 35 тыс. больных, перенесших инфаркт миокарда, показало, что бета-адреноблокаторы повышают выживаемость на 20–25 % за счет снижения частоты тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, внезапной смерти, повторного инфаркта миокарда [21].
Мета-анализ 82 рандомизированных исследований доказал пользу длительного приема бета-адреноблокаторов с целью уменьшения смертности у больных, перенесших инфаркт миокарда: для предотвращения одной смерти нужно лечить 84 больных в течение года. Для предотвращения 1 случая повторного нефатального инфаркта требуется лечить 107 больных.
Ретроспективный анализ данных исследования Cooperative Сardiovascular Рroject, включавшего около 200 тыс. больных, перенесших инфаркт миокарда, показал, что бета-адреноблокаторы снижают смертность независимо от возраста, расы, бронхолегочных заболеваний, сахарного диабета, АД, фракции выброса, ЧСС, функции почек и способа лечения в стационаре, включая реваскуляризацию [22].
Улучшение под влиянием бета-адреноблокаторов прогноза у больных стенокардией без инфаркта миокарда в анамнезе не считается абсолютно доказанным. Этой категории пациентов бета-адреноблокаторы рекомендуются для предотвращения инфаркта миокарда, внезапной смерти, уменьшения частоты эпизодов ишемии (класс показаний I, уровень В). По результатам ряда исследований бета-адреноблокаторы достоверно снижают смертность среди больных без предшествующего инфаркта миокарда [23].
Прием бисопролола в дозе 10 мг/сут приводит к снижению частоты приступов стенокардии за 48 часов с 8,1 до 3,2; при этом уменьшается и общая длительность приступов: с 99,3 до 31,2 минуты. По этим показателям бисопролол оказался эффективнее нифедипина (р < 0,0001). Риск смерти, нефатального инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, необходимости реваскуляризации прямо коррелировал с исходной частотой и продолжительностью эпизодов ишемии. При этом вероятность неблагоприятных исходов ИБС зависела от эффективности фармакотерапии и была достоверно ниже среди больных, которым удавалось полностью устранить ишемию миокарда. Риск у больных, получавших бисопролол, был ниже, чем у пациентов, лечившихся нифедипином (22,1 и 33,1 % соответственно, р = 0,033) [24]. Таким образом, бисопролол обладает не только антиангинальным действием, но и улучшает прогноз при стенокардии.
По результатам другого исследования, бисопролол оказывал больший антиангинальный эффект, чем изосорбида динитрат. При этом бисопролол не только более значимо снижал частоту приступов стенокардии и увеличивал толерантность к нагрузке, но и вызывал меньше побочных эффектов [25].
В исследование MIRSA были включены 147 больных в возрасте от 21 до 80 лет со стенокардией напряжения. Половина из них получали бисопролол по 10 мг/сут, остальные – атенолол по 100 мг/сут. После 3 месяцев лечения бета-адреноблокаторами наблюдали достоверное уменьшение частоты приступов стенокардии.
Несмотря на то что убедительных данных в пользу какого-либо бета-адреноблокатора нет, предпочтение отдается липофильным препаратам с большой продолжительностью действия, обеспечивающим надежную антиангинальую защиту в течение суток.
Нарушения сердечного ритма
Бета-адреноблокаторы являются препаратами выбора при наджелудочковых и желудочковых аритмиях. Препараты этой группы эффективны при всех состояниях, сопровождающихся синусовой тахикардией [26]. Эти препараты доказали свою эффективность в предотвращении повторных эпизодов мерцательной аритмии [27]. При сравнении эффективности соталола и бисопролола в удержании синусового ритма у больных мерцательной аритмией после кардиоверсии оказалось, что в течение года частота рецидивов аритмии составила 41 % в группе соталола и 42 % в группе бисопролола. В то же время на фоне приема соталола в 3,1 % случаев развилась “пируэтная” желудочковая тахикардия. Проаритмическое действие бисопролола выявлено не было. Таким образом, бисопролол, не уступая соталолу по эффективности, оказался более безопасным [28].
Бета-адреноблокаторы нормализуют частоту желудочкового ритма при постоянной форме мерцательной аритмии [29]. В отличие от сердечных гликозидов бета-адреноблокаторы позволяют контролировать ЧСС не только в покое, но и при физических нагрузках [30]. Препараты этой группы эффективны и при трепетании предсердий, хотя не пригодны для восстановления синусового ритма при этой аритмии [31]. Большинство бета-адреноблокаторов снижают частоту желудочковых экстрасистол.
Огромное клиническое значение имеет способность бета-адреноблокаторов предотвращать аритмии, приводящие к внезапной смерти при таких состояниях, как острая и хроническая ишемия миокарда, ХСН, кардиомиопатия. Наиболее эффективны в снижении риска внезапной смерти липофильные бета-адреноблокаторы [32]. В исследовании CIBIS II была доказана способность бисопролола снижать риск внезапной смерти у больных умеренной и тяжелой ХСН [33].
Артериальная гипертония
Бета-адреноблокаторы – препараты первого ряда в лечении АГ [34]. При подъеме АД их внутривенное введение показано для экстренной помощи. Эти препараты являются средством выбора у больных с предшествующим инфарктом миокарда, любыми формами ИБС, аритмиями, ХСН, бессимптомной дисфункцией левого желудочка, сахарным диабетом [35]. Механизм снижения АД включает угнетение симпатического тонуса, уменьшение сердечного выброса за счет снижения ЧСС и сократимости миокарда. Лечение бета-адреноблокаторами приводит к снижению уровня ренина, ангиотензина II и альдостерона. Терапия АГ этими препаратами улучшает долговременный прогноз, снижает смертность [36], частоту развития острых нарушений мозгового кровообращения [37], острой сердечной недостаточности [38]. Бета-адреноблокаторы снижают АД также эффективно, как антагонисты кальция [39] и ингибиторы АПФ [40].
В лечении АГ бета-адреноблокаторы используются как в виде монотерапии, так и в комбинации с антигипертензивными средствами других фармакологических групп. Эффективность и хорошая переносимость комбинации бисопролола и гидрохлоротиазида были продемонстрированы при систолической АГ у больных старше 60 лет: АД снижалось более выраженно, чем при монотерапии амлодипином; побочные эффекты с равной частотой развивались в обеих группах [41].
Лучшим выбором, особенно для больных с сопутствующей патологией, являются селективные бета1-адреноблокаторы, риск побочных эффектов при назначении которых минимален.
Хроническая сердечная недостаточность
Неконтролируемое повышение уровня катехоламинов, особенно норадреналина, способствует прогрессии ХСН. Рост уровня норадреналина приводит к возрастанию смертности и значительно увеличивает риск опасных аритмий. Поэтому при ХСН показаны бета-адреноблокаторы, снижающие уровень норадреналина в крови. Помимо подавления прямого токсического действия норадреналина, бета-адреноблокаторы снижают ЧСС, удлиняют диастолу, предотвращают ремоделирование и диастолическую дисфункцию левого желудочка.
Все больные ХСН II–IV функциональных классов по NYHA ишемического или неишемического происхождения должны получать бета-адреноблокаторы при отсутствии противопоказаний [42]. Больным с нарушенной систолической функцией левого желудочка и перенесшим инфаркт миокарда бета-адреноблокаторы рекомендуются в дополнение к ингибиторам АПФ [43]. Контролируемые исследования с карведилолом [44], метопрололом [45], бисопрололом [46] убедительно показали снижение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с ХСН II–IV функциональных классов. Эти препараты также показаны больным ХСН с сохраненной функцией левого желудочка.
Отрицательный инотропный эффект бета-адреноблокаторов долгое время ограничивал их применение при ХСН. Это послужило основанием для проведения ряда исследований с целью уточнения роли и места бета-адреноблокаторов в лечении ХСН. Первое из них (CIBIS I) не дало положительного результата. В это исследование был включен 641 больной ХСН с фракцией выброса левого желудочка < 40 %. Пациенты в течение 2 лет получали бисопролол в дозе 1,25 мг/сут с повышением дозы до 5 мг/сут через месяц либо плацебо. Больным, принимавшим бисопролол, повторная госпитализация в связи с декомпенсацией ХСН требовалась гораздо реже, чем пациентам, получавшим плацебо (р < 0,01). В группе бисопролола состояние больных улучшилось более чем на 1 функциональный класс в 21 % случае, а в группе плацебо – в 15 % (р = 0,04). Однако достоверного различия в снижении смертности между группой бисопролола и плацебо не обнаружили.
Исследование CIBIS II включало уже 2647 больных ХСН III–IV функциональных классов с фракцией выброса левого желудочка < 35 %. Период наблюдения составил в среднем 1,3 года. Бисопролол назначали в дозе 1,25 мг/сут с постепенным увеличением дозы до 10 мг/сут. Общая смертность, частота госпитализаций вследствие всех причин, смертность от сердечно-сосудистых нарушений и комбинированная частота этих исходов в группе бисопролола были достоверно ниже, чем в группе плацебо. Это послужило основанием для досрочного прекращения исследования [47].
Побочные эффекты бета-адреноблокаторов
Сердечно-сосудистые
Бета-адреноблокаторы снижают ЧСС, уменьшают активность эктопических водителей ритма, могут вызывать брадикардию и АВ-блокаду. Побочные эффекты чаще проявляются у больных с нарушенной функцией синусового узла и АВ-узла. Эти препараты снижают кровоснабжение тканей за счет блокады бета2-адренорецепторов сосудов. В результате могут усугубляться заболевания периферических артерий. Однако клиническая польза блокады бета-адренорецепторов у больных с поражениями периферических артeрий и ИБС может оказаться выше [48]. Использование бета1-селективных препаратов частично помогает справиться с этой проблемой.
Метаболические
У больных сахарным диабетом 1 типа неселективные бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии – тремор, тахикардию, потливость. Поэтому для таких пациентов более предпочтительны селективные препараты. Польза применения бета-адреноблокаторов у больных сахарным диабетом, перенесших инфаркт миокарда, перевешивает риск их применения [49]. В крупном исследовании с участием 2723 больных ИБС и сахарным диабетом выявлено существенное снижение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых нарушений на фоне лечения бета-адреноблокаторами [50]. Подтверждены эффективность бисопролола и отсутствие негативного влияния на чувствительность тканей к инсулину и метаболизм глюкозы при длительном лечении АГ у больных сахарным диабетом. При приеме бисопролола в дозе 5–10 мг/сут в течение 24 недель не было выявлено значимых отличий уровней глюкозы плазмы и гликозилированного гемоглобина, а также концентраций инсулина после глюкозной нагрузки по сравнению с исходными показателями, в то время как систолическое, диастолическое и среднее АД достоверно снижалось [51]. Таким образом, селективные бета-адреноблокаторы, такие как бисопролол, не усугубляют течение сахарного диабета, предотвращая при этом его микро- и макрососудистые осложнения.
Неселективные бета-адреноблокаторы повышают уровень липопротеидов очень низкой плотности и уменьшают концентрацию липопротеидов высокой плотности [52]. Что касается селективных препаратов, то их влияние на липидный профиль выражено в меньшей степени.
Бронхолегочные
Бета-адреноблокаторы вызывают бронхоспазм у больных бронхиальной астмой и ХОЗЛ. Если диагноз “бронхиальная астма” все еще является абсолютным противопоказанием к назначению этих препаратов, то при других ХОЗЛ польза от применения бета-адреноблокаторов перевешивает риск [53]. Лечение пациентов с ХОЗЛ и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений без признаков бронхоспазма высокоселективными бета-адреноблокаторами вполне оправдано. В исследовании ССР было показано, что у больных ХОЗЛ, перенесших инфаркт миокарда, прием бета-адреноблокаторов ассоциируется со снижением смертности на 40 % [54]. Установлено, что чем выше кардиоселективность препарата, тем безопаснее его применение у больных ХОЗЛ.
Снижение потенции
У некоторых больных бета-адреноблокаторы могут вызвать импотенцию и снижение либидо [55]. Переносимость лечения зависит от фармакологических свойств препарата. В исследовании COSTAR изучили влияние эналаприла, амлодипина, гидрохлоротиазида и бисопролола на качество жизни больных, в т. ч. на половую функцию. По данным этого исследования, лечение бисопрололом не повышало риск импотенции [56].
Противопоказания к назначению бета-адреноблокаторов
Абсолютными противопоказаниями к применению бета-адреноблокаторов являются: бронхиальная астма, брадикардия, артериальная гипотензия, тяжелая декомпенсированная сердечная недостаточность. Хронические обструктивные заболевания легких вне обострения, заболевания периферических артерий не являются абсолютными противопоказаниями к терапии этими препаратами у больных с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений [57]. Пациенты с брадикардией, обусловленной синдромом слабости синусового узла или АВ-блокадой II–III степени, могут получать бета-адреноблокаторы при наличии электрокардиостимулятора.
Таким образом, лечение бета-адреноблокаторами снижает смертность и риск сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ, ИБС и ХСН. Высокоселективный бета-адреноблокатор бисопролол характеризуется высокой биодоступностью, длительным периодом полувыведения, сбалансированным клиренсом. Препарат метаболически нейтрален, не оказывает негативного влияния на чувствительность тканей к инсулину и метаболизм глюкозы. Фармакокинетические свойства бисопролола позволяют широко применять его при лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующими патологиями.
Одним из препаратов, содержащим бисопролол, является Бисогамма (Woerwag Pharma). Бисогамма зарегистрирована в России и прошла все необходимые исследования на биоэквивалентность и растворимость. Бисогамма выпускается в виде делимых таблеток для приема внутрь, содержащих 5 или 10 мг бисопролола гемифумарата (по 30 и 50 таблеток в упаковке).
