Неоангиогенез – формирование сети капилляров из эндотелиальных клеток, выстилающих мелкие венулы – необходимое условие для дальнейшего роста опухолевого узелка, достигшего 1–2 мм в диаметре. Изучение молекулярных механизмов ангиогенеза позволило перейти от оценки плотности микрососудов в опухоли к исследованию конкретных молекул, участвующих в регуляции образования и роста новых сосудов. Ангиогенная активность опухоли обусловлена сложным балансом между ангиогенными стимулами и природными ингибиторами ангиогенеза [1]. В опухолях существует повышенный уровень стимуляторов ангиогенеза (VEGF, bFGF, тимидинфосфорилаза, ангиогенин и др.), тогда как уровень эндогенных ингибиторов ангиогенеза (тромбоспондин-1, ангиостатин, эндостатин, вазостатин и др.) снижен. Важнейшим регулятором физиологического и патологического ангиогенеза является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [2].
VEGF играет огромную роль в ангиогенезе эмбрионального и раннего постнатального периодов у новорожденных. Показано, что инактивация одной или обеих аллелей рецептора VEGF приводит к смерти эмбриона. У взрослых значение VEGF ограничено участием в процессе заживления ран, а также в росте и развитии фолликулов у женщин.
VEGF принадлежит к семейству тромбоцитарного фактора роста (PDGF), к которому также относятся VEGF-B, VEGF-C и VEGF-E. Активность VEGF опосредуется его связыванием с двумя рецепторами: VEGFR-1 (Flt-1) и VEGFR-2 (Flk-1). Оба рецептора обладают тирозинкиназной активностью и экспрессируются на клетках эндотелия сосудов и некоторых кроветворных клетках, например моноцитах. Связывание VEGF с рецепторами запускает каскад трансдукционных сигналов, которые приводят к активации ангиогенеза.
Экспрессия гена VEGF повышается под воздействием различных стимулов, включая эстрогены, оксид азота, фактор некроза опухоли, эпидермальный фактор роста, гипоксию и др.
Значение экспрессии VEGF изучено при различных злокачественных опухолях. Во многих исследованиях экспрессия VEGF в первичной опухоли коррелировала с высоким риском рецидива заболевания и плохим прогнозом при различных новообразованиях (табл. 1).
Повышенный уровень VEGF также может способствовать повышению резистентности опухоли к химио-эндокринотерапии при раке молочной железы [3].
Новые возможности в лечении злокачественных опухолей связаны с развитием антиангиогенной терапии.
Бевацизумаб (Авастин) – химерные человеческие рекомбинантные антитела против VEGF. Препарат распознает все изоформы VEGF, но не связывается с другими ангиогенными факторами, такими как факторы роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста и др.
Безопасность использования бевацизумаба была оценена в двух исследованиях I фазы. В первом исследовании препарат использовался в монотерапии у 25 пациентов с резистентными диссеминированными солидными опухолями. Оценивались 5 дозовых режимов от 0,1 до 10 мг/кг [4]. Во втором исследовании бевацизумаб в дозе 3 мг/кг назначался в комбинации с химиотерапией (5-фторурацил/лейковорин, карбоплатин/паклитаксел, доксорубицин) при распространенных формах злокачественных опухолей [5].
Фармакокинетичекий профиль бевацизумаба при использовании в дозах не менее 1 мг/кг характеризовался медленным клиренсом (около 3 мл/кг/сут) с периодом полувыведения около 20 дней. Применение бевацизумаба в комбинации с химиотерапией не приводило к изменению фармакокинетики цитостатических агентов. В обоих исследованиях препарат хорошо переносился, однако в первом из них имели место 3 случая кровотечения, 2 из которых были расценены как серьезные. Также отмечены 3 случая артериальной гипертензии 2–3 степени и один случай протеинурии.
В 4 исследованиях II фазы бевацизумаб изучался в режиме монотерапии или в комбинации с химиотерапией при различных солидных опухолях. У 6 из 66 пациентов с немелкоклеточным раком легкого имели место угрожающие жизни легочные кровотечения, что в 4 случаях привело к смерти больных.
У пациентов с метастатическим колоректальным раком отмечались эпизоды тромбоза. В контрольной группе тромбоз развился у 3 из 35 пациентов, в группе терапии бевацизумабом в дозе 5 мг/кг – у 9 из 35, и у 4 из 32 больных, получавших этот препарат в дозе 10 мг/кг.
Другие менее значимые побочные эффекты, в т.ч. носовое кровотечение, диарея, лихорадка, сыпь и головная боль, во всех клинических исследованиях наблюдались редко, по выраженности не превышали I–II степень и не расценивались как серьезные. Таким образом, при самостоятельном использовании бевацизумаба отмечается незначительное повышение частоты случаев кровотечения, артериальной гипертензии III–IV степени (контролируется назначением адекватной гипотензивной терапии), желудочно-кишечных перфораций (< 2 % больных). При комбинации с химиотерапией не наблюдалось повышения риска увеличения побочных эффектов бевацизумаба и химиопрепаратов.
Разработаны 2 режима использования Бевацизумаба: 1-й – 5 мг/кг внутривенно каждые 14 дней; 2-й – 7,5 мг/кг каждый 21 день (режим изучается в клинических исследованиях); в некоторых исследованиях изучается доза бевацизумаба 10 мг/кг каждые 3 недели.
Бевацизумаб растворяется в 100 мл 0,9 % хлорида натрия (на глюкозе нельзя), в разведенном виде хранится не более 8 часов при температуре 2–8 °С.
Длительность первой внутривенной инфузии составляет 90 минут, при отсутствии реакций длительность инфузии сокращается до 60 мин при втором введении и далее до 30 минут.
Бевацизумаб при раке молочной железы
В исследовании McCulloch высокая плотность микрососудов в опухоли была сопряжена с большей вероятностью инвазии и метастазирования [6]. В 43 ретроспективных исследованиях (6800 больных), посвященных оценке прогностической значимости плотности микрососудов в опухоли при раке молочной железы, было подтверждено отрицательное влияние этого фактора на клинические результаты. В 23 из 27 исследований высокая плотность микрососудов опухоли оказалась независимым негативным прогностическим фактором [7].
Гиперэкспрессия VEGF встречается в 55–95 % случаев рака молочной железы и сочетается с уменьшением безрецидивной и общей выживаемости. На ранних стадиях рака молочной железы VEGF является независимым прогностическим фактором при N+ и N- [8].
Эффективность бевацизумаба в монотерапии была оценена в исследовании II фазы при лечении 75 больных инфильтративным протоковым раком молочной железы, резистентных к антрациклинам и таксанам. Бевацизумаб назначался в разных дозовых режимах: 3, 10 и 20 мг/кг каждые 2 недели [9]. Результаты исследования представлены в табл. 2.
Оптимальной дозой бевацизумаба с точки зрения эффективности и токсического профиля были в этом исследовании 10 мг/кг каждые 2 недели. Основной токсичностью при использовании бевацизумаба в дозе 20 мг/кг была тошнота и рвота. В трех группах протеинурия отмечена в 24 % случаев, причем у 2 больных развился нефротический синдром.
Результаты этого исследования можно считать вполне удовлетворительными, если учесть, что включенные в него больные представляют собой плохую прогностическую группу (резистентность к антрациклинам и таксанам).
Также в исследовании II фазы оценивалась эффективность бевацизумаба в комбинации с винорельбином. В нем участвовали 55 больных метастатическим раком молочной железы, предварительно получавшие не менее одной линии химиотерапии. Бевацизумаб назначался в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели, винорельбин – по 25 мг/м2 еженедельно. Частота объективных эффектов составила 31 %. Комбинация хорошо переносилась. Основными видами токсичности были умеренная артериальная гипертензия и протеинурия [10].
В III фазе исследований комбинацию капецитабина и бевацизумаба сравнивали с монотерапией капецитабином во 2–3 линии лечения метастатического рака молочной железы. В 2 группы были рандомизированы 462 пациентки с метастатическим раком молочной железы, резистентные к антрациклинам и таксанам: больные 1 группы получали капецитабин в дозе 2500 мг/м2 (2 недели каждого 3-недельного цикла), 2 – капецитабин в аналогичном режиме в комбинации с бевацизумабом в дозе 15 мг/кг каждые 3 недели.
Результаты исследования продемонстрировали более высокую непосредственную эффективность комбинации бевацизумаб + капецитабин (19,8 против 9,1 %). Однако не наблюдалось значительных различий между группами по времени до прогрессирования и одногодичной общей выживаемости [11].
В настоящее время изучается бевацизумаб при метастатическом раке молочной железы в комбинации с трастузумабом, доцетакселом и капецитабином, эрлотинибом, а также при местно-распространенном раке молочной железы в комбинации с доцетакселом и доксорубицином.
Бевацизумаб при колоректальном раке
VEGF экспрессируется приблизительно в 50 % случаев колоректального рака [12]. Показана также высокая плотность микрососудов в опухоли, что имеет несомненное прогностическое значение с точки зрения общей выживаемости [13, 14]. Среди различных факторов, стимулирующих рост сосудов, VEGF считается наиболее благоприятной мишенью “таргетной терапии”, направленной на подавление неоангиогенеза при колоректальном раке.
Первым исследованием бевацизумаба при распространенном колоректальном раке была работа Kabbinavar F. и соавт. [15], опубликованная в 2003 г., включавшая 104 больных, рандомизированных в 3 группы: 5-фторурацил + лейковорин в еженедельном режиме, тот же режим + бевасизумаб 10 мг/кг или тот же режим + бевасизумаб 5 мг/кг. Результаты исследования представлены в табл. 3.
С учетом использования не самого оптимального режима современной химиотерапии, полученные результаты впечатляют с точки зрения отношения значимого увеличения времени до прогрессирования и общей выживаемости. У 2 из 22 больных, которым было продолжено лечение бевацизумабом в монотерапии после прогрессирования, наблюдали частичную ремиссию, а у 7 пациентов была достигнута длительная стабилизация.
В 2004 г. Hurwitz H. и соавт. [16] опубликовали результаты исследования 1 линии терапии колоректального рака у 813 больных, получавших лечение IFL (иринотекан 125 мг/м2 + 5-фторурацил 500 мг/м2 струйно + лейковорин 20 мг/м2 струйно, еженедельно 4 недели, 2 недели перерыв) в сочетании с бевацизумабом или без него (табл. 4).
Полученные данные свидетельствуют о том, что добавление к терапии бевацизумаба позволилило сделать громадный шаг вперед в лечении распространенного колоректального рака с точки зрения увеличения общей выживаемости и времени до прогрессирования.
Это стимулирует дальнейшие исследования эффективности бевацизумаба по различным показаниям. В частности, РОНЦ РАМН участвует в определении эффективности химиотерапии фторпиримидинами и оксалиплатином (FOLFOX или XELOX) с или без бевацизумаба в 1 линии лечения колоректального рака.
В настоящее время изучается бевацизумаб в сочетании с различными режимами химиотерапии (одновременно или после химиотерапии), проводится оценка эффективности бевацизумаба и цетуксимаба (антитела к рецепторам эпидермального фактора роста); планируются исследования бевацизумаба при адъювантной химиотерапии рака толстой кишки и т. д.
Бевацизумаб при немелкоклеточном раке легкого
В исследовании ECOG [17] показано, что при местно-распространенном и диссеминированном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) существующие в настоящее время режимы лечения дают неудовлетворительные результаты со средней продолжительностью жизни около 8 месяцев и однолетней выживаемостью около 33 %.
При НМРЛ продемонстрирована тесная взаимосвязь уровня экспрессии VEGF, плотности микрососудов в опухоли и плохого прогноза, что делает вполне обоснованными надежды на успешное применение бевацизумаба при этом заболевании [18].
В рандомизированном исследовании, включавшем 99 больных с IIIb (плеврит) или IV стадией НМРЛ, получавших карбоплатин AUC 6 и паклитаксел 200 мг/м2 (CP) с бевацизумабом 7,5 мг/кг или 15 мг/кг 1 раз в 3 недели, были получены следующие результаты (табл. 5).
Увеличение дозы бевацизумаба до 15 мг/кг достоверно увеличивало время до прогрессирования в сравнении со стандартным лечением, но не общую выживаемость и частоту объективного ответа.
В настоящее время проводится несколько исследований при НМРЛ, в частности сочетания бевацизумаба с химиотерапией (карбоплатин + паклитаксел) при Ib, II, IIIa стадиях опухоли, комбинации бевацизумаба с эрлотинибом (ингибитор EGFR) у пациентов с рецидивным НМРЛ. Первая фаза этого исследования [19] продемонстрировала эффективность данного сочетания у 25 % больных.
История создания ингибиторов ангиогенеза представляет собой прекрасный пример того, как понимание фундаментальных процессов канцерогенеза и роста злокачественных опухолей приводит к появлению новых высокоэффективных лекарственных препаратов. Бевацизумаб – один из первых антиангиогенных препаратов уже подтвердил свою эффективность в лечении некоторых солидных опухолей. В настоящее время проходят клинические испытания III фазы по его применению при широком спектре злокачественных опухолей. Добавление бевацизумаба к традиционной химиотерапии позволяет рассчитывать на значительное улучшение результатов лечения.
В настоящее время фармацевтическая компания F. Hoffmann La – Roche проводит многоцентровое исследование бевацизумаба (Авастина) с целью накопления опыта его практического применения. В ближайшее время этот препарат будет разрешен для клинического применения в России.
