Борьба с факторами риска атеросклероза является ключевой задачей современной кардиологии. Достаточно хорошо разработаны подходы к лечению артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД), атерогенной дислипидемии. Однако обращает на себя внимание отсутствие высокоэффективных и безопасных лекарственных средств для борьбы с избыточным весом и курением.
Целью настоящего обзора является обсуждение принципиально нового подхода к коррекции этих факторов – воздействия на эндоканнабиноидную систему (ЭКБС).
Ожирение и его медикаментозная коррекция
Оценить степень избытка жировой ткани у пациента можно на основании вычисления индекса массы тела (ИМТ; табл. 1). ИМТ определяется путем деления массы тела (кг) на возведенный в квадрат рост пациента (м).
Жировая ткань, ранее считавшаяся простым энергетическим депо, местом хранения жиров, способна синтезировать значительное количество активных веществ, таких как адипонектин, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин–6, резистин [1]. Адипонектин является защитным веществом, участвующим в обмене жиров и глюкозы, повышающим чувствительность рецепторов к инсулину и улучшающим функцию эндотелия [2]. С его недостаточной продукцией в значительной мере связывают увеличение веса.
Лечение ожирения остается сложной проблемой, поскольку одним из его ключевых этапов является коррекция количества потребляемой пищи. Рекомендованная гипокалорийная диета ограничивает суточную калорийность для женщин 1000–1200 ккал, для мужчин – 1200–1600 ккал. Кроме того, необходима ежедневная 30–минутная физическая нагрузка средней интенсивности с возможным последующим ее увеличением.
Медикаментозная терапия показана в дополнение к диетотерапии и физической активности пациентам с ИМТ 27 кг/м2 и выше, имеющим сопутствующую патологию и факторы риска. При отсутствии отягощающих факторов прием лекарственных средств начинают при ИМТ, равном 30 кг/м2.
Помимо первичной задачи снижения веса остро стоит вопрос поддержания достигнутых показателей. В настоящее время принята тактика длительного приема медикаментов во избежание повторного набора веса, часто встречавшегося ранее при коротких курсах лечения.
Препараты, подавляющие аппетит, реализуют свое действие на уровне ЦНС путем изменения концентрации нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина) в синаптической щели. Возможны повышение секреции нейромедиаторов, снижение их обратного захвата или комбинация этих механизмов (табл. 2).
С ноября 1997 г. разрешен к использованию сибутрамин (Меридиа). В случае положительного эффекта его можно принимать длительно. Но если в течение первых 4 недель вес пациента не уменьшился хотя бы на 2 кг, вероятность его снижения в последующем крайне мала. Препарат не следует назначать больным АГ, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, аритмией, а также имеющим в анамнезе инсульт [3].
С апреля 1999 г. разрешен к длительному применению орлистат (Ксеникал). При его приеме рекомендуется дополнительное назначение мультивитаминных комплексов с целью компенсации снижения абсорбции жирорастворимых витаминов в кишечнике.
Не получили разрешения к использованию при ожирении эфедрин в комбинации с кофеином, а также флуоксетин. Мазиндол, диэтилпропион, фентермин, бензфетамин и фендиметразин могут применяться только короткими курсами. Фитопрепараты для снижения веса не рекомендуются, т. к. могут оказывать неконтролируемый и потенциально неблагоприятный эффект.
Таким образом, проблема медикаментозной коррекции ожирения пока далека от решения.
Лечение никотиновой зависимости
По некоторым оценкам, около 70 % страдающих никотиновой зависимостью людей хотят бросить курить. Ежегодно около 30 % из них пытаются отказаться от этого патологического пристрастия. Абсолютное большинство таких попыток делается самостоятельно, без врачебных консультаций. При этом успех достигается только в 3 % случаев. Поскольку никотин обладает свойством подавлять аппетит, увеличение веса после отказа от курения (по разным наблюдениям от 4 до 20 кг) является одним из доводов для сохранения этой вредной привычки.
На настоящий момент существуют следующие лекарственные методы, облегчающие отказ от курения: заместительная никотинотерапия (жевательная резинка, назальный спрей, ингалятор, пластырь, таблетки), применение бупропиона.
Заместительная никотинотерапия увеличивает вероятность прекращения курения вдвое по сравнению с плацебо. Однако после завершения рекомендованного 12–недельного курса высока вероятность увеличения массы тела.
Препарат бупропион, использующийся в США с 1989 г. как антидепрессант, предположительно действует на дофаминовые и норадреналиновые рецепторы, а также является неконкурентным антагонистом Н–холинорецепторов [4]. Имеются данные о более эффективном действии бупропиона при попытке отказа от курения по сравнению с заместительной никотинотерапией [5]. Способность препарата предупреждать возрастание веса при прекращении курения достаточно кратковременна и спустя 2 года лишь на 20 % превышает эффект плацебо.
Эндоканнабиноидная система
Конопля известна в течение тысячелетий. Это растение культивировалось во многих странах для получения масла и волокон. Кроме того, давно известны психотропные свойства конопли. В ней содержится более 60 каннабиноидов, главным из которых является d–9–тетрагидроканнабинол. Именно его исследования и привели к открытию ЭКБС, которая включает кроме эндоканнабиноидов их рецепторы, метаболические пути синтеза и деградации [6]. Постепенно складывается представление о физиологической роли ЭКБС.
Эндоканнабиноиды – высоколипофильные соединения, поэтому они не могут, подобно нейротрансмиттерам, депонироваться в везикулах.
Каннабиноидные рецепторы 1 типа (СВ1) располагаются в головном мозге (кора, гиппокамп, базальные ганглии, мозжечок, гипоталамус, ствол мозга, лимбические структуры) и в периферических тканях (адипоциты, желудочно–кишечный тракт – ЖКТ). Кроме того, рецепторы CB1 обнаружены в миокарде, сосудистом эндотелии и симпатических нервных окончаниях. Каннабиноидные рецепторы 2 типа (СВ2) в основном локализуются в лимфоидной ткани и макрофагах, где они, по–видимому, участвуют в регуляции иммунной системы организма. Обе группы рецепторов являются трансмембранными G–белками. Есть основания предполагать и существование рецепторов CB3, однако пока их не удалось идентифицировать. В настоящее время описаны по крайней мере два лиганда СВ–рецепторов (эндоканнабиноида) – анандамид и 2–арахидоноилглицерол, являющиеся фосфолипидами. В норме ЭКБС активируется “по требованию” в ответ на раздражение. После осуществления эффекта эндоканнабиноиды быстро разрушаются [7].
Активацию ЭКБС вызывают боль и возбуждение. Эта система участвует в регуляции температуры тела, активности эндокринной системы, мышечного тонуса и артериального давления, уменьшает двигательное возбуждение, обеспечивает расслабление, подавление неприятных мыслей, стимулирует аппетит.
Регуляция поступления и усвоения пищи определяется сложным взаимодействием адипоцитов, мезолимфатической системы, гипоталамуса и ЖКТ. По–видимому, ЭКБС играет роль одного из ключевых регуляторов этого взаимодействия.
У больных с избыточным весом и курильщиков ЭКБС постоянно активируется избытком пищи и никотина. В ответ на систематическую выработку эндоканнабиноидов в ЦНС – на уровне гипоталамуса и дугообразного ядра – происходят патологическая активация аппетита и повышение потребности в никотине. На периферии в клетках жировой ткани активируются процессы липогенеза.
В эксперименте на грызунах ожирение вызывало постоянную активацию ЭКБС с повышением содержания эндоканнабиноидов на уровне гипоталамуса и мезолимбических структур, а в периферических тканях – активацию адипоцитов, что приводило к избыточному приему пищи и активному липогенезу.
В культуре адипоцитов, стимулированных эндоканнабиноидами, отмечались активный липогенез и снижение уровня адипонектина. Блокада эндоканнабиноидных рецепторов возвращала липогенез к исходному уровню, и уровень адипонектина повышался.
Постоянная активация ЭКБС вызывалась также длительным назначением никотина, причем местом реализации эффекта в ЦНС было дугообразное ядро. Выброс дофамина в ответ на очередную дозу никотина был фактором, обусловливающим устойчивую потребность в этом веществе.
Римонабант – первый антагонист каннабиноидных рецепторов
Первый антагонист каннабиноидных рецепторов римонабант был создан в 1994 г. Он является блокатором СВ1. Вызываемый римонабантом клинический эффект зависит от анатомической локализации действия. При блокаде эндоканнабиноидных рецепторов гипоталамуса происходит снижение аппетита, а выключение рецепторов дугообразного ядра ведет к уменьшению зависимости от никотина. В периферических тканях блокируется активация адипоцитов, тормозится липогенез и повышается уровень адипонектина, что приводит к снижению концентрации атерогенных фракций липопротеидов и уменьшению инсулинорезистентности.
Максимальная концентрация римонабанта в плазме крови наблюдается через 1–3 часа после приема. Системное действие препарата в целом возрастает с увеличением дозировки. Период полувыведения колеблется от 6 до 10 дней у молодых лиц и увеличивается до 15 дней у полных и пожилых людей. Римонабант хорошо переносится в дозах до 300 мг (в качестве нагрузочной) и до 60 мг (в качестве поддерживающей).
Метаболизм римонабанта происходит с участием CYP3A4. Значимых взаимодействий римонабанта с часто назначаемыми лекарственными средствами (статины, антидиабетические препараты, оральные контрацептивы, варфарин, дигоксин) не зарегистрировано. Следует, однако, отметить, что эти данные получены в исследованиях у здоровых добровольцев. У больных такие взаимодействия специально не изучались [8].
Клинические исследования римонабанта
Римонабант активно изучался и продолжает изучаться в большом количестве доклинических и клинических исследований. В коротких исследованиях II фазы применение римонабанта в дозе 20 мг/сут в течение 7 дней вело к уменьшению аппетита.
К настоящему моменту опубликованы результаты шести многоцентровых исследований римонабанта, относящихся к III фазе: RIO–Lipids, RIO–Europe, RIO–NA, RIO–Diabetes, STRATUS–US, STRATUS–WW. Кроме того, продолжаются исследования STRADIVARIUS и Rimonabant to Reduce Alcohol Consumption.
Программа исследований III фазы RIO (Rimonabant In Obesity/ Overweight) объединила ряд проектов с участием 6600 пациентов (табл. 3). Во всех исследованиях препарат (20 мг/сут) или плацебо назначались совместно с гипокалорийной диетой.
В исследовании RIO–Lipids [9] приняли участие 1036 пациентов с избыточным весом или ожирением (ИМТ 27–40 кг/м2) и сопутствующими нарушениями липидного спектра: повышенный уровень триглицеридов (ТГ) и/или повышенное отношение уровня общего холестерина к уровню липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Участники были распределены в группы плацебо и римонабанта в дозах 5 мг и 20 мг.
В исследование RIO–Europe [10] были включены 1507 больных с избытком веса или ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2 или ≥ 27 кг/м2 при наличии сопутствующей патологии в виде нарушений липидного спектра, АГ) и распределены в группы плацебо и римонабанта в дозах 5 мг и 20 мг.
В обеих работах были получены сходные результаты: снижение веса и окружности талии, повышение уровня ЛПВП, снижение концентрации ТГ при применении римонабанта в дозе 20 мг (табл. 3). Согласно статистическому анализу, положительное влияние на ТГ и ЛПВП не зависело напрямую от степени потери веса. Кроме того, в обоих исследованиях отмечено повышение чувствительности к инсулину и снижение уровня глюкозы под влиянием приема римонабанта в дозе 20 мг. В исследовании RIO–Lipids под влиянием римонабанта наблюдалось статистически значимое повышение уровня адипонектина, а также снижение уровня лептина и С–реактивного белка.
Особенностью исследования RIO–Diabetes было включение в него 1045 больных СД типа 2. В течение как минимум 6 последних месяцев пациенты принимали гипогликемические препараты: 2/3 – метформин, остальные – производные сульфонилмочевины.
Средний возраст пациентов (мужчин 51 %) составил 56 лет, среднее значение ИМТ – 34 кг/м2, средний уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1C) – 7,5 %. Пациенты были распределены в группы плацебо и римонабанта в дозах 5 мг и 20 мг.
На фоне приема 20 мг римонабанта отмечалось снижение HbA1C на 0,6 %, тогда как в группе плацебо он увеличился на 0,1 %. Таким образом, разница составила 0,7 %. Согласно статистическому анализу, уменьшение HbA1C на 0,3 % связано со снижением веса, однако 0,4 %–ное уменьшение этого показателя достигается благодаря приему препарата.
У 52,7 % больных, принимавших римонабант в дозе 20 мг в течение года, уровень HbA1C был ниже 7 % (целевой уровень по рекомендациям Американской диабетической ассоциации), в то время как в группе плацебо число таких пациентов составляло 26,8 %. Частота выявления метаболического синдрома (МС) после года терапии римонабантом в дозе 20 мг уменьшилась с 79 до 64 % (в группе плацебо – до 73 %).
В исследование RIO–NA [11] вошли лица старше 18 лет, критериями включения были: ИМТ ≥ 30 кг/м2 или ≥ 27 кг/м2 при наличии сопутствующей патологии; стабильность веса (колебания ≤ 5 кг в течение последних 3 месяцев); следование диетическим рекомендациям в ходе подготовительного этапа на фоне приема плацебо; отсутствие СД. Особенности включенных пациентов:
- белая раса – 84 %;
- средний возраст – 44 года;
- женщины – 81 %;
- средний ИМТ – 38 кг/м2;
- средний вес – 108 кг;
- средняя окружность талии – 108 см.
Целью исследования в течение первого года было сравнение двух доз (5 мг и 20 мг) римонабанта с плацебо и между собой.
После недельного скриннингового периода всем пациентам в течение 4 недель назначалась гипокалорийная диета, а также плацебо слепым методом. Далее пациенты рандомизировались в три группы: плацебо, римонабант 5 мг и римонабант 20 мг в соотношении 1 : 2 : 2, и получали данную терапию в течение года.
В последующем пациенты, принимавшие римонабант, были повторно рандомизированы и либо продолжали прием той же дозы препарата, либо начинали принимать плацебо. Группа, принимавшая плацебо в течение первого года, продолжала его прием на протяжении второго года.
Основными критериями оценки были абсолютное изменение веса в течение года и профилактика повторного набора веса после рерандомизации на втором году исследования. Кроме того, регистрировали потерю веса (> 5 %, > 10 %) на фоне приема препарата, окружность талии, изменение параметров метаболизма (ЛПВП, ТГ, уровень инсулина натощак), выраженность МС.
Снижение веса в группе, принимавшей римонабант, спустя год было достоверно более выражено по сравнению с плацебо. Эти данные были сопоставимы с полученными в предыдущих исследованиях (RIO–Lipids, RIO–Europe).
Уровни ЛПВП и ТГ были вторичными конечными точками исследования. Спустя год был отмечен позитивный эффект в группе римонабанта 20 мг, причем он наблюдался независимо от уровня снижения веса.
В группе пациентов, принимавших римонабант в дозе 20 мг, отмечалось снижение уровня инсулина натощак в среднем на 2,8 мМЕ/л и инсулинорезистентности на 0,8 %. Согласно статистическому анализу, этот эффект также не зависел от степени снижения веса. Клинические проявления МС в соответствии с критериями NCEP ATP III достоверно уменьшались в группе пациентов, принимавших римонабант 20 мг, с 34,8 до 21,1 % (р < 0,001). В группе плацебо показатели снизились с 31,7 до 29,2 %.
Пациенты, переведенные на плацебо в ходе второго года наблюдения, а до этого принимавшие римонабант, сравнялись по уровню веса с группой, принимавшей плацебо в течение двух лет. Пациенты, продолжавшие прием римонабанта, сохраняли достигнутое снижение веса. Число пациентов, у которых вес снизился от 5 до 10 % и более от первоначального уровня, было в 2 раза больше в группе римонабанта 20 мг по сравнению с плацебо.
Окружность талии у пациентов, принимавших римонабант в течение 2 лет, уменьшилась на 7,6 см; у больных, переведенных после годового приема римонабанта на плацебо, уменьшение составило 4,9, в группе плацебо – 3,8 см. Уровень ЛПВП в течение двух лет вырос на 24,5 % в группе римонабанта 20 мг, на 15,6 % в группе римонабанта 5 мг и на 13,8 % в группе плацебо (р < 0,001). Уровень ТГ снизился за этот период на 9,9 % в группе римонабанта 20 мг, на 5,9 % в группе римонабанта 5 мг и на 1,6 % в группе плацебо (р < 0,05).
Несмотря на то что пациенты с СД не включались в исследование, на фоне приема 20 мг римонабанта отмечено более значимое снижение инсулинорезистентности по сравнению с другими группами.
Положительное влияние римонабанта в дозе 20 мг на ЛПВП, ТГ и уровень инсулина натощак не зависело непосредственно от степени снижения веса и было в 2 раза более выраженным относительно ожидаемого эффекта в случае наличия прямой зависимости.
Клинические проявления МС в группе римонабанта 20 мг в ходе 2–летнего наблюдения снизились с 34,8 до 22,5 % .
Исследование STRATUS (Studies with Rimonabant And Tobacco Use)
Никотин помимо прямой стимуляции выброса дофамина через специфические рецепторы на дофаминергических нейронах повышает концентрацию глутамата (возбуждающего нейромедиатора), который в свою очередь способствует еще большей выработке дофамина. В то же время существует система тормозных нейромедиаторов, снижающих выделение дофамина, основным из которых является гамма–аминомасляная кислота (ГАМК).
Длительное курение и как следствие – повышенный уровень никотина вызывают постоянную стимуляцию ЭКБС с усиленной выработкой эндоканнабиноидов, которые в свою очередь оказывают блокирующий эффект на систему, снижающую высвобождение дофамина, в результате чего снижается концентрация ГАМК и повышается уровень дофамина. Этот многокомпонентный механизм усиления реакции на никотин является одной из причин развития стойкой никотинозависимости.
Блокирование эндоканнабиноидных рецепторов восстанавливает ингибирующее действие ГАМК на дофаминергические нейроны и уменьшает выработку дофамина.
В двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании приняли участие 787 курильщиков (употреблявших по 10 и более сигарет в сутки) с осознанным желанием избавиться от этой зависимости. Пациенты были рандомизированы в группы приема плацебо и римонабанта по 5 мг и 20 мг. В первые 2 недели исследования они продолжали курение на фоне приема препаратов, после чего на 15–й день была поставлена задача полного отказа от никотина. Помимо опроса пациентов осуществлялся объективный контроль путем определения монооксида углерода в выдыхаемом воздухе и котинина (продукта распада никотина) в плазме крови. Первичной конечной точкой явилось прекращение курения в течение 4 недель.
Согласно полученным данным, у больных, получавших римонабант по 20 мг, вероятность прекращения курения была в 2 раза выше в сравнении с группой плацебо.
Среди закончивших исследование в группе римонабанта 20 мг прекратили курить 36,2 % пациентов, в группе плацебо – 20,6 % (отношение шансов – 2,2). Кроме того, римонабант существенно ограничивал набор веса после прекращения курения. Так, в группе плацебо (41 человек) за время отказа от курения (как минимум 4 недели к концу 10–недельного исследования) средний прирост веса составил 3,7 кг, а в группе римонабанта 20 мг (72 человека) – 0,6 кг.
Данные исследования STRATUS–Worldwide, длительность которого составляет один год, позволяют определить срок сохранения позитивного эффекта римонабанта, а также безопасность его длительного применения.
Безопасность римонабанта
Из исследования RIO–NA в течение года выбыли 49 % пациентов, принимавших плацебо, и 44,9 %, принимавших римонабант по 20 мг, что является типичным для программ по оценке действия препаратов для снижения веса. При этом частота серьезных побочных эффектов составила от 3,5 (плацебо) до 4,5 % (римонабант, 20 мг) после 1–го года и от 5,4 до 6,6 % соответственно – после 2–го года. Побочные эффекты отмечались в основном со стороны ЦНС (депрессия, тревога, раздражительность) и ЖКТ (тошнота, рвота, диарея), в большинстве случаев они имели умеренную интенсивность и временный характер.
В исследовании STRATUS не было выявлено различий по частоте встречаемости симптомов депрессии и тревоги между больными всех трех групп. Наиболее частыми побочными эффектами были периодическая тошнота средней степени выраженности (9,2; 8,8 и 15,7 % для плацебо, римонабанта 5 мг и 20 мг соответственно) и инфекции верхних дыхательных путей (5,7; 11,1 и 10 % соответственно).
Заключение
Таким образом, с появлением римонабанта в распоряжении врачей появляется новый лечебный метод, направленный на устранение основных факторов риска сердечно–сосудистых заболеваний – ожирения и курения. Кроме того, независимый вклад в эффект римонабанта вносит его благоприятное влияние на метаболический статус пациента (липидный спектр, коррекция уровней глюкозы и инсулина).
Окончание проводимых в настоящее время исследований позволит, вероятно, получить существенную дополнительную информацию. Так, проект STRADIVARIUS (The Strategy to Reduce Atherosclerosis Development Involving Administration of Rimonabant – the Intravascular Ultrasound Study) даст возможность ответить на вопрос – влияет ли назначение римонабанта на динамику коронарного атеросклероза (объема атеромы) по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования.
Планируются исследования по оценке влияния римонабанта на выживаемость. Проводится исследование II фазы, в котором изучается возможность воздействия этого препарата на алкогольную зависимость. В перспективе требуют изучения вопросы эффективности и безопасности назначения римонабанта пожилым людям, сохранения эффективности, а также безопасности при более длительном приеме.
