Ботулинический токсин типа А (БТ–А) – белок, состоящий из тяжелой (100 кD) и легкой (50 кD) цепочек, соединенных дисульфидным мостиком, представляет собой наиболее сильнодействующий токсин из 7 антигенно–различных нейротоксинов, синтезируемых анаэробной бактерией Cl. botulinum. Высокая тропность БТ–А к холинэргическим нервным окончаниям и его способность блокировать экзоцитоз ацетилхолина (АЦХ) в синаптическую щель нервно–мышечного синапса за счет деструкции белкового комплекса SNAP–25 позволяют достигнуть состояния долговременной химической денервации при локальном внутримышечном введении токсина. Клинический эффект БТ–А проявляется в виде мышечной релаксации и возможности коррекции нарушений тонуса мышц и движений. Однако терапевтическое действие БТ–А обратимо. Трансмиссия АЦХ восстанавливается путем спроутинга нервных терминалей и формирования новых синаптических контактов, что обычно происходит в течение 3–4 месяцев и вновь обеспечивает иннервацию парализованной мышцы. Поэтому инъекции БТ–А следует повторять.
Возможность использования терапевтического потенциала ботулинического токсина впервые была высказана Kerner J. в начале XIX столетия. Пророческое предсказание Кернера сбылось в 1981 г., когда офтальмолог Scott А. опубликовал первое сообщение о лечении косоглазия с помощью БТ–А. Scott А. проложил путь клиническим исследованиям БТ–А во многих медицинских специальностях – офтальмологии, неврологии, отоларингологии, педиатрии, гастроэнтерологии, урологии, косметологии и др. За прошедшие четверть века наметилась устойчивая тенденция к расширению как официальных, так и потенциальных показаний к терапии БТ–А.
Обоснование лечения ботулиническим нейротоксином
БТ–А действует как на экстрафузальные мышечные волокна, так и на интрафузальные волокна мышечных веретен, снижая тем самым активность альфа– и гамма–мотонейронов. Это позволило использовать токсин при состояниях с повышенной мышечной активностью, таких как дистония и спастичность. БТ–А также блокирует выделение трансмиттера в окончаниях пре– и постганглионарных холинэргических нервов вегетативной нервной системы, что пробудило интерес к его применению при повышенной активности гладких мышц (например, ахалазии) или патологической активности желез (например, гипергидрозе). Исследования последних лет свидетельствуют о способности БТ–А ингибировать высвобождение глютамата, связанного с геном кальцитонина, а также медиатора воспаления субстанции Р, что позволяет более обоснованно применять БТ–А в лечении болевых синдромов [1]. В ряде исследований показано наличие уБТ–А центрального механизма действия, хотя он до сих пор не расценивается как клинически значимый [2].
Препараты БТ–А
В клинической практике широко используются два токсина серотипа А – Диспорт (Ipsen, Франция) и Ботокс (Allergan, США). Официальная жизнь Диспорта началась в 1990 г. в Великобритании. В 1999 г. препарат был зарегистрирован в России, и в настоящее время применение Диспорта разрешено в лечении блефароспазма (БСП); гемифациального спазма (ГФС); спастической кривошеи у взрослых; динамической деформации стопы, вызванной спастичностью при детском церебральном параличе у пациентов старше 2 лет; гиперкинетических мимических складок (морщин) лица.
Биологическая активность препаратов БТ–А выражается в единицах, одна единица определяется как 50 %–ная летальная доза для самок мышей Swiss–Webster с массой тела 18–20 г при интраперитонеальном введении. Во флаконе Диспорта содержится 500 ЕД
БТ–А. Средние лечебные дозы препарата составляют 100–1500 ЕД. Хранится Диспорт при температуре от +5 до +8 °С. Рекомендуется использовать Диспорт в течение 8 часов после приготовления. Как правило, БТ–А вводится в амбулаторных в условиях (процедурный кабинет специализированной клиники) врачом, прошедшим специальную подготовку и имеющим соответствующий сертификат. Существуют определенные факторы, влияющие на эффективность и силу действия применяемого препарата БТ–А – например, производственный процесс, содержание белка, разведение и финальная концентрация, техника проведения инъекций и т. д. Ботокс и Диспорт отличаются между собой по ряду параметров, вследствие чего их клиническая эффективность может быть различной. Предметом частых споров является вопрос о соотношении единиц этих двух препаратов
БТ–А. В ряде современных исследований, проведенных в соответствии с требованиями доказательной медицины, было показано, что соотношение дозировок Диспорта и Ботокса 3 : 1 дает эквивалентные результаты по показателям эффективности и безопасности [3, 4, 5]. Кроме того, Badarny S. и соавт. показали, что Диспорт эффективен при лечении пациентов с ГФС или БСП, у которых наблюдалась первичная и вторичная резистентность к инъекциям Ботокса [6].
Фармакокинетика
Препараты БТ–А содержат токсино–белковые комплексы. Фармакокинетические исследования показали, что входящие в их состав белки, в т. ч. гемагглютинины, не влияют на эффективность и активность препаратов, а также не отражаются на распространении токсина в соседние ткани. Эксперименты в условиях in vitro и in vivo свидетельствуют о возможности увеличения биодоступности Диспорта в 2–3 раза с помощью добавления растворителя с альбумином, что предотвращает неспецифическое связывание токсина. Эффективность Диспорта повышается также при снижении концентрации и увеличении объема инъекции [7].
Безопасность лечения БТ–А
В связи с тем что БТ–А все более широко используется при большом спектре разрешенных и неутвержденных показаний, важно располагать максимальными знаниями о его безопасности и переносимости. Признано, что лечение БТ–А имеет очень хороший профиль безопасности и переносимости. В пользу этого утверждения свидетельствует многолетний клинический опыт применения токсина при ряде терапевтических показаний, включая дистонию, спастичность, расстройства гладкой мускулатуры, заболевания желез и болевые синдромы. Безопасность БТ–А подвергалась тщательной клинической оценке в многочисленных рандомизированных плацебо–контролируемых и открытых исследованиях при широком спектре терапевтических показаний [5, 8].
Лечение с применением БТ–А может сопровождаться возникновением незначительного числа побочных эффектов, обусловленных, главным образом, локальной диффузией токсина в соседние области: например, дисфагия после инъекции БТ–А в мышцы шеи при лечении кривошеи [5] или птоз верхнего века и диплопия в случаях лечения БСП или ГФС [9]. Ограничение диффузии нейротоксина из места инъекции связано с дозой препарата, объемом инъецируемого раствора и техникой выполнения инъекции. Как продуцируемая токсином степень хемоденервации тканей–мишеней является дозозависимой, так и побочные эффекты БТ–А принято считать дозозависимыми. Однако существуют и противоположные мнения. Так, Lees A.J. и соавт. не нашли корреляции между дозой токсина и частотой дисфагии при лечении цервикальной дистонии (ЦД) [10].
Кроме локальных побочных эффектов, существует вероятность системного распределения токсина, способного вызвать поражение более дистальных холинэргических нервных окончаний, что подтверждается результатами электромиографического исследования (ЭМГ). Локальный механизм действия БТ–А минимизирует риск развития системных эффектов, которые могут иметь иммунную природу – например, редкие случаи гриппоподобных симптомов, невропатии плечевого сплетения [11]. Описаны также единичные случаи генерализованной слабости (ботулизмо–подобный синдром), патогенез развития которой остается не ясным [12]. Предполагают, что степень связывания токсина с рецепторами вновь выросших нервных окончаний является ослабленной, и действие
БТ–А после повторных инъекций может манифестировать на расстоянии от места инъекции за счет определенного системного распространения [13].
В связи с корреляцией клинического эффекта данного вида терапии со степенью локальной блокады нервно–мышечной трансмиссии использование БТ–А при заболеваниях с предшествующим повреждением нервно–мышечной передачи противопоказано. В литературе описан случай системного эффекта при локальном введении токсина в виде субклинического миастенического синдрома [14]. Однако в публикациях последних лет можно встретить описания успешного применения Диспорта при лечении спастической кривошеи у пациентов, страдающих миастенией [15].
Поскольку терапия БТ–А подразумевает проведение регулярных повторных инъекций, вопрос безопасности лечения на протяжении длительного периода очень важен. Опубликованные исследования долгосрочного применения БТ–А подтверждают сохранение благоприятного профиля безопасности. Наблюдавшиеся при этом нежелательные явления обычно локализовались в месте инъекции, были легкой или умеренной степени выраженности, являлись обратимыми и несистемными [8]. Мета–анализ безопасности и переносимости БТ–А показал, что единственными побочными эффектами, которые наблюдались достоверно чаще при лечении ЦД и БСП в сравнении с контролем, были локальная слабость и птоз [16]. В целом результаты рандомизированных контролируемых испытаний и опыт многолетнего применения БТ–А в клинике характеризуют данный метод лечения как безопасный с потенциально более низким риском осложнений в сравнении с альтернативными видами терапии.
Официально утвержденные противопоказания к применению Диспорта немногочисленны. К ним относится беременность, а при острых стадиях различных заболеваний введение следующей дозы рекомендуется отложить до выздоровления. В литературе, однако, нет ни одного сообщения о негативном влиянии БТ–А на беременность, течение родов или новорожденного. Более того, ряд публикаций свидетельствует о безопасном повторном применении БТ–А во время беременности [17].
Наконец, широко распространенное использование БТ–А для коррекции гиперкинетических морщин у здоровых лиц является еще одним веским доказательством безопасности данной терапии.
Практические аспекты лечения БТ–А
БТ–А инъецируется в пораженные ткани–мишени (поперечно–полосатые и гладкие мышцы, железы, кожа). Выбор эффективной дозы зависит в основном от мышечной массы – более крупные мышцы требуют больших дозировок. Меньшие дозы могут потребоваться больным с предшествующей слабостью, женщинам и пациентам с небольшой массой тела.
Патологически активные мышцы характеризуются наличием мышечной гипертрофии, плотности, болезненности и видимой патологической мышечной активности. ЭМГ может быть полезной для контроля введения БТ–А в мелкие или глубокие мышцы.
Блокада холинергической трансмиссии, индуцированная БТ–А, обычно сохраняется в течение 3–4 месяцев. Больные нуждаются в повторных инъекциях с регулярными интервалами от 12 недель. Начало улучшения отмечается обычно спустя 1–2 недели после введения БТ–А. Период стабильного состояния заканчивается постепенным возвращением симптомов до момента, когда требуется выполнение повторной инъекции.
Эффективность лечения БТ–А
БТ–А зарекомендовал себя как высокоэффективный метод лечения. На степень клинической эффективности БТ–А влияют многие факторы, такие как доза, количество и место инъекций, активность мышц и температурный режим. Повышенная температура ингибирует эффект БТ–А, и, наоборот, гипотермия увеличивает среднюю продолжительность нервно–мышечного блока на 7 дней [18].
Poewe W. и Entner Т. отметили дозозависимость эффекта БТ–А. Так, у пациентов, получивших 1000 ЕД Диспорта, улучшение было более значительным и более продолжительным. При этом не наблюдалось четкой зависимости аналгетического эффекта Диспорта от величины дозы [5].
Несомненными лидерами по числу наблюдений и накопленному опыту применения БТ–А являются заболевания нервной системы, основу клинической картины которых составляют мышечные спазмы. Локальные инъекции БТ–А в мышцы–мишени, формирующие патологические дистонические движения и позы, – метод выбора в лечении тяжелых и резистентных к другим видам терапии фокальных дистоний, таких как ЦД и БСП. При этих заболеваниях БТ–А обеспечивает эффект, достаточный для устранения патологических сокращений мышц при сохранении нормальной функции [19].
От 70 до 90 % пациентов, страдающих ЦД, отмечают значимое улучшение постуральной деформации и отчетливое аналгетическое действие БТ–А. Оптимальная начальная доза Диспорта при лечении ЦД составляет 500 ЕД с последующей титрацией при клинической необходимости. Более точное введение токсина под контролем ЭМГ позволяет использовать меньшие дозировки. Рецидивы болезни, как правило, не достигают исходной степени тяжести, в связи с чем дозы БТ–А при повторных инъекциях могут быть уменьшены [5]. Основная цель лечения ЦД – достижение устойчивой лечебной ремиссии.
Kessler K.R. и соавт. провели первое проспективное исследование длительной эффективности 16 введений Диспорта в период свыше 4 лет у больных ЦД и показали, что терапия БТ–А является безопасной и дает хорошие стабильные результаты даже после 5 лет лечения. При этом степень эффекта не зависела от тяжести заболевания, сложности паттерна ЦД, возраста начала болезни, ее длительности, половой принадлежности больного или дозы препарата. Данные исследования показали, что у большинства больных выраженное улучшение происходит после нескольких первых инъекций со стабилизацией состояния между 4 и 8 введениями. В связи с этим истинное качество лечения не может быть правильно оценено до 6–й или 8–й инъекции, особенно у больных с недостаточным начальным эффектом [20].
Poewe W. и Entner Т. подтверждают, что лечение ЦД инъекциями БТ–А остается эффективным даже после 16 и более введений без повышения частоты побочных эффектов и появления неожиданных или ранее неизвестных реакций на Диспорт [5]. Схожие общие результаты получены Haussermann Р. и соавт. при исследовании больных ЦД на протяжении 10–12 лет лечения (до 9 курсов инъекций) [21]. Эффективность и безопасность лечения ЦД Диспортом неоднократно подтверждены в рандомизированных двойных–слепых плацебо–контролируемых исследованиях [22–25].
Локальные инъекции БТ–А стали сегодня признанным методом выбора при лечении больных с достаточно частой формой фокальных дистоний – БСП. Лечение с использованием токсина обеспечивает длительное отсутствие симптомов заболевания вплоть до развития ремиссии. Horwath–Winter J. и соавт. сообщили о 100 %–ном уменьшении выраженности БСП при применении 240 ЕД Диспорта [26]. Elston J.S. опубликовал обзор результатов лечения Диспортом больных, страдающих БСП и наблюдающихся в течение 7 лет и более. Часть пациентов получила более 10 инъекций БТ–А. Представленные данные свидетельствуют о том, что инъекции Диспорта являются лучшим методом лечения БСП на протяжении длительного периода времени [9]. Двенадцатилетнее наблюдение Haussermann P. и соавт. за больными БСП подтвердило, что лечение БТ–А обеспечивает длительное отсутствие симптомов заболевания [27].
Внедрение БТ–А в практику лечения ГФС привело к достижению значительного улучшения почти в 100 % случаев. К целям терапии ГФС относят обеспечение функционального улучшения, а также предупреждение возможных эстетических осложнений. Elston J.S. считает, что БТ–А является наиболее простым и безопасным средством лечения ГФС, приводящим к ослаблению патологических мышечных сокращений на протяжении в среднем 15 недель [9]. Результаты отчета о долгосрочном лечении ГФС Диспортом продемонстрировали его высокую эффективность и безопасность, которые сохранялись на протяжении 12 лечебных сессий [28]. Так, только 3 % курсов инъекций оказались неэффективными, но при последующем лечении реакция на препарат все же имела место. По данным Ianieri G. и соавт., cредний период сохранения достигнутого улучшения при лечении ГФС Диспортом составил от 3 до 5 месяцев с вариациями от нескольких недель до года [29].
Другим важным показанием к применению БТ–А является спастичность – состояние гипертонуса с повышенными сухожильными рефлексами, вызываемое потерей центральными нейронами ингибиторного контроля. Инъекции БТ–А предполагают новый целенаправленный подход к управлению спастичностью. Показания к назначению БТ–А включают спастичность, затрудняющую функцию и повседневную активность больного; спастичность, резистентную к традиционным методам лечения; спастичность, вовлекающую мышцы–антагонисты, взаимодействующие с функцией агонистов. Использование БТ–А для лечения спастичности имеет ряд преимуществ. Этот метод прост в исполнении и может быть применен амбулаторно, причем токсин не вызывает побочных эффектов, характерных для препаратов системного действия и других методик лечения спастичности.
К целям терапии спастичности БТ–А относят улучшение функции (подвижности и ловкости) и, как следствие, облегчение реабилитации, уменьшение боли, предотвращение развития контрактур, облегчение выполнения гигиенических процедур и улучшение качества жизни пациента. Функциональный эффект, несомненно, является главной целью лечения, достижение которой, однако, не может быть ожидаемым в случаях с ограниченными или отсутствующими активными движениями в суставе [30].
Среди факторов, влияющих на эффективность терапии спастичности с помощью БТ–А, дополнительно выделяют сочетание инъекций с физиотерапией и другими реабилитационными методиками. Комбинированное применение различных видов лечения на ранней стадии восстановления (менее 12 месяцев после инсульта) может улучшить долгосрочную мобильность пациентов [31]. В ряде работ продемонстрирована возможность повышения эффективности лечения спастичности с помощью электростимуляции [32, 33].
Оценка дозозависимого эффекта БТ–А, проведенная Smith S.J. и соавт. в плацебо–контролируемом исследовании, показала, что Диспорт эффективен в отношении спастичности и пассивного объема движения в суставах паретичной руки. Эффект нарастает по мере повышения дозы (1000 ЕД Диспорта), что, однако, не влияет на продолжительность улучшения [34]. В другом плацебо–контролируемом исследовании Bakheit A.M.O. и соавт. подтвердили связь эффекта с дозой препарата и оценили 1000 ЕД Диспорта как оптимальную безопасную дозу для лечения больных с резидуальными произвольными движениями руки [35]. Однако Woldag Н. и соавт. установили, что меньшая доза (480 ЕД) Диспорта также эффективна в плане улучшения функции руки, но только при условии сохраненной подвижности пальцев, особенно их разгибания [36].
Изучение безопасности и эффективности повторных курсов лечения постинсультной спастичности руки показало, что внутримышечные инъекции 1000 ЕД Диспорта с интервалами в 12 недель являются эффективным, безопасным и хорошо переносимым пациентами методом лечения, не приводящим к повышенной частоте развития побочных эффектов [37]. Инъекции БТ–А (400–750–1000–1500 ЕД Диспорта) также способствуют объективному функциональному улучшению ходьбы у пациентов со спастическим эквиноварусом стопы после перенесенного инсульта [38–40].
В литературе имеются данные ретроспективного обзора результатов 400 курсов лечения БТ–А пациентов со спастичностью за период свыше 12 лет. Доза Диспорта на один курс лечения колебалась от 80 до 1000 ЕД. Положительная реакция на терапию БТ–А была отмечена в 91 % случаев. Непродолжительные и обратимые побочные эффекты имели место лишь при 4 % курсов лечения. Автор работы Rogers D. пришел к заключению, что в будущем лечение спастичности станет, вероятнее всего, наиболее распространенным показанием к использованию БТ–А [41].
Многие исследования свидетельствуют о положительных эффектах инъекций БТ–А в плане повышения диапазона движений, снижения мышечного тонуса или улучшения походки у пациентов, страдающих ДЦП. К особенностям применения БТ–А в детской практике относятся введение токсина в растущую мышцу и расчет требуемой дозы с учетом веса пациента. Результаты исследования Eames N.W.A. позволяют говорить о возможности с помощью БТ–А увеличить при ДЦП длину икроножной мышцы у детей, способных самостоятельно ходить [42].
Ретроспективное многоцентровое исследование с наибольшим числом наблюдений (758 больных) было проведено Bakheit А.M.O., сообщившим о достижении при ДЦП хорошего клинического эффекта со средней длительностью 19 недель в 82 % случаев введения БТ–А. Главной целью применения Диспорта в этом исследовании являлось улучшение функционального статуса больных [43].
Многочисленные плацебо–контролируемые исследования подтвердили эффективность и безопасность лечения Диспортом динамической эквиноварусной деформации стопы в качестве дополнения к общепринятой физиотерапии и ортезированию с целью редукции спастичности и улучшения функциональной подвижности детей со спастической диплегией или гемиплегией при ДЦП [44–47]. Данные о дозах диспорта варьируют у разных авторов от 20 ЕД/кг [47] до 25 ЕД/кг [44, 45] и 30 ЕД/кг [46, 48].
МacLean J.G. и соавт. расценивают терапию БТ–А как интегральный компонент в длительном лечении ДЦП и рекомендуют использовать стимуляцию нерва во время инъекции [49].
Рекомендации исследователей относительно наиболее благоприятного возрастного диапазона для лечения БТ–А детей, страдающих ДЦП, достаточно схожи (2–6 лет [48], 2–10 лет [46]). Средний возраст пациентов в большинстве публикаций составлял 5–6 лет [42, 44, 45, 47].
Пути повышения эффективности БТ–А при ДЦП включают корректный отбор больных, корректный выбор мышц–мишеней, обязательное сочетание с физиотерапией и другими методами реабилитационной программы.
Резистентность к лечению БТ–А
Большинство больных с дистониями и спастичностью нуждаются в инъекциях БТ–А на протяжении многих лет. В некоторых случаях чувствительность к лечению может отсутствовать уже при первом введении препарата. Подобная ситуация называется первичной резистентностью. В ретроспективном многоцентровом исследовании с большим числом наблюдений (758 больных) клинический эффект отсутствовал в 3 % случаев ДЦП [43]. Причины первичной резистентности к БТ–А, по мнению Poewe W., вероятно, разнородны и включают неправильное определение мышц для инъекций, неудачи при идентификации глубоких мышц, недостаточные дозировки, а также возможность наличия низких титров нейтрализующих антител [5].
В некоторых случаях с хорошим начальным эффектом развивается толерантность к лечению, называемая вторичной резистентностью. В большинстве случаев БСП и ГФС резистентность не отмечается даже после 4 или 5 лет постоянного применения БТ–А, в то время как до 15 % пациентов с ЦД теряют чувствительность к лечению после первой и последующих инъекций БТ–А [5].
Вторичная резистентность может быть вызвана образованием антител к токсину. Пациенты, получающие более высокие индивидуальные дозы или частые бустерные инъекции, предположительно, имеют более высокий риск появления антител. Поэтому следует вводить наименьшие эффективные дозы БТ–А и так редко, насколько это возможно. Рекомендуемый интервал между инъекциями составляет не менее 12 недель. Предполагают, что у молодых пациентов риск образования антител является более высоким [50].
Информация о развитии вторичной резистентности в ходе длительного применения Диспорта представлена в ряде работ, касающихся лечения дистонии. По данным Kessler K.R. и соавт., вторичная нечувствительность к БТ–А наблюдалась приблизительно у 5 % больных, страдающих ЦД. Среди этих пациентов частота обнаружения нейтрализующих антител составила лишь 2,5 %, причем все они получили не менее 6 инъекций Диспорта [20]. О сходной (3 %) частоте выявления антител при лечении Диспортом больных с дистонией сообщают также Zuber М. и соавт. [51].
Какова тактика ведения пациентов с позитивными тестами на нейтрализующие антитела? Наличие антител не является приговором для пациента, лишающим его надежды на возможность эффективного лечения. У подобных больных есть шанс успешной терапии инъекциями токсина серотипа B [52]. Кроме того, титр антител также подвергается эволюции. После прекращения лечения БТ–А у большинства пациентов титры антиботулотоксиновых антител типа А уменьшаются, предоставляя им возможность повторного применения препаратов БТ–А [53].
В случаях с отрицательными тестами на наличие антител возможны другие причины вторичной резистентности, среди которых, по мнению Gelb D.J. и соавт., главной является возможное изменение дистонического паттерна мышц шеи при ЦД [54]. Данное изменение можно преодолеть с помощью ЭМГ–контролируемых инъекций [55].
Заключение
Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что инъекции препаратов БТ–А являются методом лечения с высоким терапевтическим потенциалом. Локальное применение БТ–А отчетливо ослабляет дистонические и недистонические гиперкинезы, снижает выраженность спастичности, улучшая тем самым качество жизни больных и их функциональные возможности. Терапия БТ–А хорошо переносится пациентами и характеризуется благоприятным профилем безопасности.
