ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Что может повлиять на эффективность базальной инсулинотерапии больных сахарным диабетом 2 типа: анализ результатов реальной клинической практики по данным регистра сахарного диабета

Н.А. Демидов (1), М.А. Балберова (2), М.Б. Анциферов (3)

1) Городская больница г. Московский Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия; 2) Больница «Кузнечики» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия; 3) Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия
Актуальность. В России уже более 20 лет функционирует Федеральный регистр больных сахарным диабетом (ФРСД), содержащий уникальные по числу пациентов и времени наблюдения данные. На настоящий момент ФРСД позволяет проводить ретроспективную оценку качества лечения пациентов на разных видах сахароснижающей терапии. В нашей наблюдательной программе был изучен следующий вопрос: каким больным СД 2 типа (СД2), когда и каким образом в реальной клинической практике инициируется инсулинотерапия с использованием базальных аналогов инсулина, какова эффективность этой терапии? Цель исследования: изучение практики инициации инсулинотерапии гларгином 100 ЕД/мл с последующим переводом на гларгин 300 ЕД/мл больных СД2, а также результатов последующего наблюдения данных пациентов. Методы. Из ФРСД была сформирована выборка больных СД2 (n=200), которым через 7 лет от начала лечения инициирована инсулинотерапия гларгином 100 ЕД/мл. Были изучены параметры углеводного обмена (уровень гликированного гемоглобина [НbA1с] и доля пациентов с уровнем НbА1c <7,0%), индекс массы тела, артериальное давление на старте терапии в течение 7 лет наблюдения до старта инсулинотерапии и через 3 года после этого. Результаты. Продемонстрированы достаточно низкие показатели достижения целей гликемического контроля начиная со старта сахароснижающей терапии на момент выявления СД (достижение уровня НbА1c <7,0% менее чем у 50% пациентов), постепенная утрата гликемического контроля через ≥3 лет наблюдения после старта сахароснижающей терапии (достижение уровня НbА1c <7,0% менее чем у 35% пациентов), низкая доля пациентов с уровнем НbА1c <7,0% после инициации инсулинотерапии (менее 30,0%). Выводы. 1. На всех этапах лечения СД2, начиная со старта терапии, при добавлении к лечению 2-го и 3-го пероральных сахароснижающих препаратов, инициации инсулинотерапии, титрации дозы инсулина клиническая инерция препятствует достижению целей гликемического контроля. 2. Клиническая инерция оказывает существенное влияние на эффективность лекарственных препаратов (в т.ч. инсулинов) в достижении целей гликемического контроля в условиях реальной клинической практики.

Ключевые слова

гларгин 100 ЕД/мл
гларгин 300 ЕД/мл
Лантус
Туджео
клиническая инерция
инсулинотерапия
базальный аналог инсулина

Введение

Сахарный диабет (СД) и связанные с ним осложнения – одна из наиболее серьезных проблем современной медицины. Важность проблемы ранней диагностики и лечения СД, а также его осложнений определяется широкой распространенностью данного заболевания. В Федеральный регистр больных СД (ФРСД) на настоящий момент включено более 4,7 млн больных СД [1].

Основными задачами в лечении СД являются: снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, снижение частоты осложнений и инвалидизации, а также повышение качества жизни пациентов.

Большую часть больных СД составляют пациенты с СД 2 типа (СД2) – 90–95%. Значительная доля больных СД2 на том или ином этапе лечения нуждается в назначении препаратов инсулина. В Москве количество таких пациентов составляет 24,5% [2], в РФ – 18,6% [3]).

Самым частым способом инициации инсулинотерапии (ИТ) при СД2 является назначение базального инсулина в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) [4, 5]. При этом важной целью является подавление продукции глюкозы печенью в ночное время и как следствие – снижение гликемии натощак. Для ее достижения важное значение имеет профиль действия инсулина, с одной стороны (т.к. возможные пики концентрации инсулина в ночные часы могут стать причиной ночной гипогликемии) и правильная титрация дозы инсулина (осуществляемая как врачом, так и пациентом или его родственниками с использованием специальных алгоритмов), с другой.

Более 50 лет концепция базальной ИТ СД2 реализовывалась с помощью применения в клинической практике инсулина НПХ (нейтральный протамин Хагедорна) – человеческого генно-инженерного инсулина. При этом, врачи сталкивались с рядом проблем, обусловленных особенностями профиля действия данного инсулина.

Три главные проблемы этого терапевтического подхода: недостаточная продолжительность действия инсулинов НПХ (необходимость введения 2 раза в день), зачастую неспособная гарантировать адекватный контроль гликемии в ночные часы; наличие пика действия, способного провоцировать гипогликемическое состояние в ночное время; высокая вариабельность всасывания инсулина из подкожно-жировой клетчатки, приводящая к невозможности получения стабильного гликемического профиля изо дня в день.

Ситуация изменилась после разработки и внедрения в клиническую практику в 2000 г. первого базального инсулинового аналога беспикового действия гларгина 100 ЕД/мл (Лантус). Профиль действия аналогов инсулина модифицирован для обеспечения физиологического подхода к контролю гликемии, они более удобны в использовании пациентом и позволяют добиваться баланса между достижением целевой гликемии и минимизацией риска гипогликемий.

Инсулин гларгин 100 ЕД/мл был получен методом рекомбинации ДНК бактерий вида Escherichia coli (штамм К12), используемых в качестве штамма-продуцента. Он имеет низкую растворимость в нейтральной среде. При pH=4 (в кислой среде) гларгин полностью растворим. После введения в подкожно-жировую клетчатку кислая реакция раствора нейтрализуется, что приводит к образованию микропреципитатов, из которых постоянно высвобождается небольшое количество инсулина. Это обусловливает плавный профиль действия препарата.

Применение гларгина 100 ЕД/мл позволило успешно решить ключевые проблемы, возникающие при использовании инсулинов НПХ [6]. Многочисленные исследования, в т.ч. с использованием клэмп-методов, продемонстрировали, что гларгин 100 ЕД/мл имеет ровный профиль действия в течение 24 часов после однократного ежедневного введения [6, 7], что существенно отличает его от инсулинов НПХ.

С внедрением в клиническую практику гларгина 100 ЕД/мл были установлены новые стандарты базальной ИТ и разработаны простые и эффективные алгоритмы титрации, используемые по настоящее время. В течение долгих лет гларгин 100 ЕД/мл оставался единственным базальным аналогом длительного действия и широко использовался в клинической практике.

Риск гипогликемических состояний (особенно в ночные часы) при применении инсулинового аналога гларгин 100 ЕД/мл был значимо ниже, чем при использовании инсулинов НПХ как в рандомизированных исследованиях, так и в условиях реальной клинической практики. При этом гларгин 100 ЕД/мл позволял добиваться более низких целевых значений гликемии натощак [6, 8, 9].

В ряде исследований были убедительно доказаны сердечно-сосудистая безопасность гларгина 100 ЕД/мл [10, 11], безопасность в отношении развития онкологических заболеваний [12, 13], а также экономическая эффективность его применения [14].

В мае 2016 г. в клиническую практику в РФ вошел новый инсулиновый аналог беспикового действия – гларгин 300 ЕД/мл, молекула которого полностью соответствует таковой гларгина 100 ЕД/мл, но концентрация инсулина в растворе в 3 раза больше. За счет повышения концентрации изменились фармакокинетические свойства препарата, снизилась вариабельность и увеличилась продолжительность действия [15–17].

С учетом данных особенностей практически все больные СД в Москве, которые использовали гларгин 100 ЕД/мл, переведены на гларгин 300 ЕД/мл как на препарат, отличающийся лучшим профилем безопасности [18].

Клинические исследования гларгина 100 ЕД/мл и гларгина 300 ЕД/мл показывают их высокую эффективность в достижении целевых показателей гликемического контроля. При этом в реальной клинической практике эффективность ИТ (как и любой другой сахароснижающей терапии) зависит от своевременности ее назначения и правильности использования, соблюдения алгоритмов титрации дозы, а также приверженности пациентов процессу лечения.

Цель исследования: изучить практику инициации ИТ гларгином 100 ЕД/мл с последующим переводом на гларгин 300 ЕД/мл больных СД2, а также результаты последующего ведения данной категории пациентов.

Методы

В качестве источника данных использован Московский сегмент ФРСД, на основе которого была сформирована выборка больных СД2, получавших терапию базальным инсулином гларгин 100 ЕД/мл (n=13 010) в комбинации с ПССП. При анализе данной выборки был сделан вывод, согласно которому чаще всего терапию базальным инсулином гларгин больных СД2, получающих ПССП, инициируют на 7-й год терапии (в интервале времени 5–10 лет от момента постановки на учет; рис. 1).

Из всех пациентов, которым инсулин гларгин 100 ЕД/мл был назначен на 7-м году терапии (n=1 001), выбраны больные с наиболее полными данными о динамике НbА1с за 10 лет наблюдения (7 лет от старта терапии ПССП до инициации ИТ и 3 года на ИТ гларгином 100 ЕД/мл+ПССП; n=200). Таким образом, в результате проведенного анализа получен типичный портрет пациента, получавшего терапию СД2 на протяжении 10 лет от момента выявления заболевания.

В 2016 г. все пациенты, попавшие в программу наблюдения, переведены с гларгина 100 ЕД/мл на терапию гларгином 300 ЕД/мл в рамках общей стратегии использования более безопасного аналога инсулина, которая реализовывалась в тот период времени в Москве [18].

Был проведен статистический анализ возрастного и полового состава, динамики НbА1с и доли пациентов с уровнем НbА1с <7,0%, а также индекса массы тела (ИМТ) и артериального давления (АД).

Результаты исследования

Основные показатели пациентов на старте терапии СД представлены в таблице.

Средний возраст пациентов на момент выявления СД составил 54,9±9,3 года, средний уровень НbА1с – 8,0±1,5%, ИМТ – 31,8±4,9 кг/м2, АД сист. – 131,4 мм рт.ст., АД диаст. – 83,2 мм рт.ст.

В качестве стартовой терапии пациентов чаще всего фиксировалась диетотерапия (42,0%). 38,5% пациентов на старте получили 1 ПССП, 19,5% – 2 ПСПП (рис. 2). Доля пациентов, не получающих ПССП прогрессивно снижалась при увеличении продолжительности СД2. К 4-му году наблюдения все пациенты получали ПССП (рис. 2).

При этом до 4-го года наблюдения большинство пациентов получали 1 ПССП. После 4-х лет – 51,5% пациентов получали 2 ПССП. Далее доля таких пациентов прогрессивно увеличивалась. Через 3 года терапии только 1,0% пациентов получали терапию 3-мя ПССП. При последующем наблюдении доля таких пациентов прогрессивно увеличивалась и к окончанию наблюдения составила 12,5%.

Можно сделать заключение о том, что на протяжении всего периода наблюдения терапевтическая активность в отношении назначения ПССП нарастала. Несмотря на это, через 7 лет наблюдения всем пациентам была инициирована терапия базальным инсулиновым аналогом, т.к. показатели гликемического контроля прогрессивно ухудшались (рис. 3, 4).

Высокий процент больных, не получавших ПССП на старте терапии, может объясняться двумя обстоятельствами. Во-первых, значительно более низким качеством внесения данных в ФРСД в отношении получаемого лечения, отмечавшимся 10 и более лет назад. Качество вносимых в ФРСД данных значительно улучшилось после перехода в 2015 г. на новую онлайн версию Регистра. Во-вторых, более выраженной клинической инерцией, так как в тот период времени вопросы раннего назначения сахароснижающей терапии только начали получать широкое распространение в реальной клинической практике.

Для примера можно привести информацию о современном положении в отношении инициации сахароснижающей терапии в Москве. Так, за 11 месяцев 2019 г. на учет с впервые выявленным СД2 было поставлено 23 377 чел. Из них не получили медикаментозной терапии 474 чел. (2,0%). При этом 1 228 чел. (5,7%) получили терапию препаратами инсулина и 21 675 чел. (92,3%) – ПССП. Таким образом, на настоящий момент в Москве 98% больных с впервые выявленным СД2 получают ту или иную медикаментозную терапию.

В нашей наблюдательной программе через год после начала лечения отмечалось снижение уровня НbА1с больных СД2 (с 8,0 до 7,4%), а доля пациентов, достигших уровня НbА1с <7,0% была максимальной (50,0%) (рис. 3, 4).

В последующие 2 года, несмотря на постепенный рост доли пациентов, получавших 2 ПССП, не было отмечено роста доли больных с уровнем НbА1с <7,0%. Начиная с 4-го года наблюдения и до 7-го года (год инициации ИТ) отмечались постепенный рост уровня НbА1с и стабильно низкая доля больных с уровнем НbА1с <7,0% (в пределах 33%). При этом доля больных с уровнем НbА1с >8,0% продолжала нарастать и составила на 6-м году терапии 38,3%, на 7-м– 50,8% (рис. 4).

Большинство (около 70%) пациентов в течение 3 лет до назначения ИТ находились вне целевого гликемического контроля (рис. 4). Доля пациентов с уровнем НbА1с <7,0% в тот период не превышала 33%, доля больных с уровнем НbА1с <8,0% прогрессивно снижалась с 72,0 до 61,7%. Средний уровень НbА1с на момент назначения базального инсулина составлял 8,4%.

Инициация терапии базальным инсулином проводилась с целью улучшения показателей гликемического контроля и снижения уровня НbА1с до целевого. При этом через год после инициации ИТ уровень НbА1с практически не изменился (8,4–8,3%), а доля пациентов с уровнем НbА1с <7,0% за последующие 3 года наблюдения не превысила 30% (рис. 3, 4).

Средняя доза инсулина в год инициации ИТ составила 24,2 ЕД, через год она увеличилась до 25,8 ЕД, через 2 – до 26,7, через 3 года – до 27,9 ЕД.

Таким образом, можно говорить о недостаточно активной титрации дозы с учетом имевшихся показателей гликемического контроля и более низком качестве заполнения регистра (что характерно для периода до 2015 г.), плохо отражающем изменение дозы инсулина.

При анализе динамики ИМТ в течение периода наблюдения можно отметить, что со 2-го года наблюдения сформировался тренд повышения данного показателя, приобретший выраженный характер к 8-му году терапии (после инициации ИТ). При этом статистически значимые различия с исходным уровнем ИМТ были продемонстрированы только в последние 3 года наблюдения (p<0,05) (рис. 5). Это совпадает с общепринятым представлением о том, что масса тела больных СД2 нарастает при использовании в терапии препаратов инсулина.

Не было выявлено статистически значимых изменений показателей АД, как систолического, так и диастолического, которые находились в целевом диапазоне для данной категории пациентов в течение всего периода наблюдения (рис. 6).

Обсуждение результатов

Анализируя терапию пациентов в условиях реальной клинической практики с позиции современных подходов, можно отметить: скорее всего причиной низкой эффективности проводимой терапии были проявления терапевтической инерции со стороны врачей, назначавших сахароснижающие препараты.

Еще на старте терапии можно отметить высокую долю пациентов, не получающих ПССП, что не соответствует современным взглядам на терапию данного заболевания и может отражать более низкое качество заполнения данных о терапии больных СД в тот временной период. Кроме того, достаточно высокий стартовый уровень НbА1с предполагал, что в соответствии с Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [19], значимая доля больных на старте терапии должна была получить комбинацию двух ПССП. В реальности таких пациентов оказалось только 19,5%, при том что 33,6% больных имели в тот период уровень НbА1с >8,0% (рис. 4).

Такая терапевтическая тактика привела к низкой эффективности с точки зрения достижения целей гликемического контроля. Около половины больных имели уровень НbА1с >7,0%. Несмотря на то что в процессе лечения отмечалась тенденция к нарастанию терапевтической активности (назначение первого ПССП, добавление второго ПССП), это не привело к повышению доли больных СД2 с уровнем НbА1с <7,0%. Данный факт может означать, что неправильно выбранная тактика на старте терапии, недостаточно своевременное назначение первого и последующего ПССП налагают определенные ограничения в достижении гликемического контроля на весь последующий период наблюдения, т.е. приводит к формированию негативной «метаболической памяти».

Необходимо также учитывать, что на период начала наблюдения выбор ПССП был ограничен метформином и препаратами сульфонилмочевины. Препараты других классов стали входить в клиническую практику позже.

Всем пациентам на 7-м году наблюдения была инициирована ИТ базальным аналогом инсулина. На тот момент средний уровень НbА1с составлял 8,4%, поэтому возникает закономерный вопрос: в течение какого времени пациенты находились в состоянии нецелевого гликемического контроля до момента инициации ИТ? Другими словами, насколько велика клиническая инерция в вопросе инициации ИТ базальным аналогом инсулина в реальной клинической практике?

Полученные данные свидетельствуют: около половины пациентов в течение всего периода до ИТ (7 лет) ни разу не достигали уровня НbА1с <7,0%. Но особенно показательны в этом отношении последние 3 года перед стартом ИТ (с 4-го по 6-й год наблюдения), когда доля больных с уровнем НbА1с >7,0% увеличилась до 70% (рис. 4). На 8–9-м году наблюдения все пациенты были переведены с гларгина 100 ЕД/мл на терапию гларгином 300 ЕД/мл. Как следует из рис. 3, процесс смены инсулина значимо не отразился на уровне НbА1с. Доля пациентов, достигших уровня НbА1с <7,0, также значимо не изменилась (рис. 4). Это соответствует общепринятым представлениям о том, что эффективность снижения НbА1с у двух препаратов гларгина сопоставима и приоритет использования гларгина 300 ЕД/мл связан с лучшими показателями безопасности в отношении риска развития гипогликемических состояний, частоту которых невозможно оценить по данным ФРСД.

Как показывает практика, инициация ИТ, несмотря на наши ожидания, далеко не всегда решает проблемы достижения целевых показателей гликемического контроля. Через год после начала ИТ средний уровень НbА1с практически не снизился, доля пациентов, достигших показателя НbА1с <7,0%, составила только 27%.

Таким образом, можно говорить о двух вариантах развития событий. Первый предполагает, что данные пациенты могли иметь выраженную постпрандиальную гипергликемию при нормальном уровне гликемии натощак. Это означает, что вариант интенсификации терапии не соответствовал клинической картине, а схема лечения (базальный аналог инсулина и ПССП) не была оптимальной для коррекции углеводного обмена. Второй вариант предполагает, что пациенты не получали необходимой дозы базального аналога инсулина, что привело к недостижению целевых значений гликемии натощак. Это служит классическим примером клинической инерции в отношении титрации дозы базального инсулина (принцип «лечения до цели»).

С учетом полученных данных можно говорить о том, что преодоление клинической инерции выходит на первый план в ряду мероприятий, необходимых для достижения целей гликемического контроля.

Несомненно, в реальной клинической практике требуется учитывать и степень приверженности пациента соблюдению клинических рекомендаций, полученных от врача. Этот вопрос находится за пределами нашей наблюдательной программы, т.к. не может быть оценен на основе данных регистра.

Выводы

  1. На всех этапах лечения СД2, начиная со старта терапии, при добавлении к лечению 2-го и 3-го ПССП, инициации ИТ, титрации дозы инсулина клиническая инерция препятствует достижению целей гликемического контроля.
  2. Клиническая инерция определяет различную эффективность лекарственных препаратов (в т.ч. инсулинов) в достижении целей гликемического контроля в условиях реальной клинической практики (по данным ФРСД).

Список литературы

1. http://diaregistry.ru/. Данные актуальны на 24.11.2019.

2. Анциферов М.Б., Демидов Н.А., Калашникова М.Ф. Динамика основных эпидемиологических показателей сахарного диабета в Москве (2002–2017). Сахарный диабет – пандемия XXI. Сборник тезисов VIII (XXV) Всероссийского диабетологический конгресс с международным участием. М., 2018.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным Федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. Сахарный диабет. 2018;21(3):144–59. Doi: 10.14341/DM9686.

4. Анциферов М.Б. Гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2 во время инициации инсулинотерапии в реальной клинической практике Российской Федерации: результаты исследования CREDIT. Фарматека. 2009;17:70–2.

5. Демидов Н.А., Мишра О.А., Сафронова Т.И., Анциферов М.Б. Инициация инсулинотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа, по данным Федерального регистра больных сахарным диабетом в Москве. Фарматека. 2018;11(364):60–4. Doi: 10.18565/pharmateca.2018.11.60–64.

6. Rosskamp R.H., Park G. Long-acting insulin analogs. Diabetes Care. 1999;22(suppl 2):109–13. PMID: 10097910.

7. Heinemann L., Linkeschova R., Rave K., et al. Time-action profile of the long-acting insulin analog insulin glargine (HOE901) in comparison with those of NPH insulin and placebo. Diabetes Care. 2000;235:644–49. Doi: 10.2337/diacare.23.5.644.

8. Bolli G.B., Songini M., Trovati M., et al. Lower fasting blood glucose, glucose variability and nocturnal hypoglycaemia with glargine vs NPH basal insulin in subjects with Type 1 diabetes. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. 2009;19(8):571–79. Doi: 10.1016/j.numecd.2008.05.00.

9. Pan C.Y., Sinnassamy P., Chung K.D., Kim K.W. Insulin glargine versus NPH insulin therapy in Asian Type 2 diabetes patients. Diabetes Res Clin Pract. 2007;76(1):111–18. Doi: 10.1016/j.diabres.2006.08.012.

10. Skyler J.S. Effects of glycemic control on diabetes complications and on the prevention of diabetes. Clin Diabetes. 2004;22:162–66. Doi: https://doi.org/10.2337/diaclin.22.4.162.

11. Milicevic Z., Raz I., Strojek K., et al. HEART2D Study. Hyperglycemia and its effect after acute myocardial infarction on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (HEART2D) study design. J Diabetes Complications. 2005;19:80–7. Doi: 10.1016/j.jdiacomp.2004.06.003.

12. Home P.D. & Lagarenne P. Combined randomised controlled trial experience of malignancies in studies using insulin glargine». Diabetologia. 2009;52(12):2499–506. Doi: 10.1007/s00125-009-1530-5.

13. Шестакова М.В., Глинкина И.В. Инсулин гларгин не увеличивает риск развития злокачественных новообразований. Реферат по материалам статьи: «Home P.D. & Lagarenne P. Combined randomised controlled trial experience of malignancies in studies using insulin glargine. Diabetologia. 2009;52(12):2499–506. Сахарный диабет. 2011;1:88–90.

14. Глинкина И.В. Инсулин гларгин в лечении сахарного диабета 2 типа: доказательная оценка его клинической и экономической эффективности. Сахарный диабет. 2008;4:60–5.

15. Becker R.H., Dahmen R., Bergmann K., et al. New insulin glargine 300 units/mL provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 units/mL. Diabetes Care. 2015;38:637–43. Doi: https://doi.org/10.2337/dc14-0006.

16. Riddle M.C., Bolli G.B., Ziemen M., et al., EDITION 1 Study Investigators. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 1). Diabetes Care. 2014;37:2755–62. Doi: 10.2337/dc14-0991.

17. Yki-Järvinen H., Bergenstal R., Ziemen M., et al., EDITION 2 Study Investigators. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using oral agents andbasal insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 2). Diabetes Care. 2014;37:3235–43. Doi: 10.2337/dc14-0990.

18. Демидов Н.А., Анциферов М.Б., Московский опыт применения нового аналога инсулина длительного действия. Фарматека 2018;4(357):28–31.

19. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 9-й выпуск, 2019. Сахарный диабет. 2019;22(S1). Doi: 10.14341/DM221S1.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Н.А. Демидов, к.м.н., врач-эндокринолог, Городская больница г. Московский Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия; e-mail: nicolay13@mail.ru
Адрес: 108811, Россия, Москва, г. Московский, мкр 3, стр. 7

ORCID / Scopus Author ID / eLibrary SPIN / ResearcherID:
Н.А. Демидов (Nikolai A. Demidov) ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8289-0032; Scopus Author ID: https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=57207982218; eLibrary SPIN: 7715-4508; ResearcherID: W 7335-2019
М.А. Балберова (Maria A. Balberova) ORCID: http://orcid.com/0000-0002-2110-148; eLibrary SPIN: 7263-5503
М.Б. Анциферов (Mikhail B. Antsiferov) ORCID: http://orcid.com/0000-0002-9944-2997; eLibrary SPIN: 1035–4773

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.