Диагностика и лечение кандидоза пищевода

Оппортунистические инфекции – актуальная проблема современной гастроэнтерологии. Микозы органов пищеварения могут быть вызваны различными микроскопическими грибами, однако первое место по частоте поражений желудочно-кишечного тракта, безусловно, занимает кандидоз. Диагностика и лечение кандидоза пищевода в ряде случаев сопряжены с определенными трудностями.

Дрожжеподобные грибы рода Candida – это одноклеточные микроорганизмы размерами 6–10 мкм. Эти микромицеты диморфны: в различных условиях они образуют бластомицеты (клетки-почки) и псевдомицелий (нити удлиненных клеток). Эта морфологическая особенность имеет, как будет показано ниже, важное клиническое значение.

Микромицеты рода Candida широко распространены в окружающей среде. Жизнеспособные клетки Candida spp. обнаруживаются в почве, питьевой воде, пищевых продуктах, на коже и слизистых оболочках человека и животных. Таким образом, контакт “открытых систем” индивида (кожи и слизистых оболочек) с этими микромицетами можно охарактеризовать как вполне ординарное событие.

Исход контакта с дрожжеподобными грибами рода Candida обусловлен состоянием системы антифунгальной резистентности индивида. В большинстве случаев такой контакт формирует так называемое транзиторное кандидоносительство, когда структуры и механизмы антифунгальной резистентности обеспечивают деконтаминацию макроорганизма. В то же время у лиц с нарушениями в системе антифунгальной резистентности контакт может сформировать как персистирующее носительство, так и кандидоз. Таким образом, кандидоз пищеварительного тракта имеет типичные черты оппортунистический инфекции.

Заболевание кандидозом пищевода опосредуется и предопределяется факторами патогенности Candida spp. В частности, клетки гриба могут прикрепляться к эпителиоцитам (адгезия), а затем через трансформацию в нитевидную форму (псевдомицелий) внедряться в тканевые пространства (инвазия) и вызывать некроз тканей макроорганизма за счет секреции аспартилпротеиназ и фозфолипаз [1]. Перечисленным факторам патогенности естественным образом противостоят многочисленные факторы антифунгальной резистентности. В частности, большое значение имеют целостность слизистой оболочки пищеварительного тракта и мукополисахариды слизи. Защитную роль играют также антагонизм дрожжеподобных грибов и облигатных бактерий пищеварительного тракта, активность пищеварительных ферментов, фунгистатическое действие неспецифических гуморальных факторов, таких как лизоцим, комплемент, секреторный IgA, трансферрин и др. Однако наибольшее значение в системе антифунгальной резистентности имеет функция клеток фагоцитарного ряда – в первую очередь, полиморфноядерных лейкоцитов, в меньшей степени — мононуклеарных фагоцитов и естественных киллеров. Специфический антифунгальный гуморальный ответ реализуется за счет синтеза В-клетками специфических противокандидозных антител классов IgA, IgM, IgG и в определенной степени IgE. Наконец, сложная кооперация CD4- и CD8-лимфоцитов и активность цитотоксических клеток обеспечивают адекватный специфический клеточный иммунный ответ.

Дефекты в описанной выше системе антифунгальной резистентности являются факторами, способствующими возникновению кандидоза, или так называемыми факторами риска. Группы риска по развитию кандидоза пищеварительного тракта:

• физиологические иммунодефициты (ранний детский период, старческий возраст, беременность);
• генетически детерминированные (первичные) иммунодефициты;
• СПИД;
• онкологические заболевания, особенно на фоне лучевой и химиотерапии;
• аллергические и аутоиммунные болезни, особенно на фоне лечения глюкокортикостероидами;
• заболевания эндокринной системы, в первую очередь сахарный диабет, аутоиммунный полиэндокринный синдром, гипотиреоз, ожирение и др.;
• дисбиоз слизистых оболочек на фоне антибиотикотерапии;
• хронические “истощающие” заболевания;
• нарушения нутритивного статуса;
• трансплантация органов и тканей.

В указанных группах кандидоз выявляют чаще обычного. Отметим, что иногда причину нарушения антифунгальной резистентности определить не удается.

Патогенез кандидоза пищеварительного тракта характеризуется последовательным прохождением грибами следующих этапов – адгезии, инвазии, кандидемии и висцеральных поражений (рис. 1). На первом этапе микромицеты адгезируются к эпителиоцитам какого-либо участка слизистой оболочки. В дальнейшем — дефекты в системе резистентности позволяют микромицетам через трансформацию в псевдомицелий внедряться (инвазироваться) в слизистую оболочку и подлежащие ткани. Цитопения – решающий фактор, позволяющий инвазирующимся грибам достигать стенки сосудов, разрушать ее и циркулировать в сосудистом русле. Этот этап называют “кандидемией". В отсутствие адекватной терапии кандидемия приводит к образованию очагов инвазивного кандидоза в висцеральных органах, например печени, легких, центральной нервной системе и др.

Парадоксально, но инвазия грибов рода Candida чаще наблюдается в участках, представленных многослойным эпителием (полость рта, пищевод), значительно реже они внедряются в однослойный эпителий (желудок, кишечник).

На практике клиницисту приходится сталкиваться преимущественно с кандидоносительством, частота которого у здоровых лиц достигает в полости рта 25 %, а в кишечнике – 80 %. В то же время тревогу вызывает рост числа случаев кандидоза.

Обследование при кандидозе органов пищеварения включает изучение анамнеза и клинической картины, оценку рутинных клинических тестов, эндоскопические исследования, микологические (культуральные, морфологические, серологические) и иммунологические тесты.

Кандидоз пищевода встречается у больных общего профиля в 1–2 % случаев, у страдающих сахарным диабетом 1 типа – в 5–10 %, у больных СПИДом – в 15–30 % [2]. Среди местных факторов риска могут быть ожог, ахалазия, дивертикулез, полипоз пищевода и др. Характерными жалобами являются дисфагия, одинофагия, ретростернальный дискомфорт, однако встречается и латентное течение заболевания. Симптомы кандидоза пищевода могут нарушать акт глотания, что в свою очередь приводит к нарушению питания и значительному снижению качества жизни.

Показаниями для эндоскопического исследования с целью исключения кандидоза пищевода являются: группа риска, клинические признаки эзофагита и верифицированный кандидоз других локализаций (например, орофарингеальный; кандидоз урогенитальной системы; диссеминированный кандидоз).

Эндоскопические признаки кандидоза пищевода – гиперемия и контактная ранимость слизистой оболочки, а также фибринозные налеты различной локализации, конфигурации и размеров. Среди всего разнообразия визуальных признаков кандидоза пищевода можно выделить три группы типичных изменений:

1. Катаральный эзофагит. Наблюдают диффузную гиперемию различной степени (от слабовыраженной до яркой) и умеренный отек слизистой оболочки. Характерным эндоскопическим признаком является контактная кровоточивость слизистой оболочки, иногда – с образованием нежного, белесоватого (“паутинообразного”) налета на слизистой оболочке. Эрозивных изменений не отмечают.
2. Фибринозный (псевдомембранозный) эзофагит. Наблюдают бело-серые или бело-желтые рыхлые налеты в виде округлых бляшек диаметром 1–5 мм, выступающие над ярко гиперемированной и отечной слизистой оболочкой. Контактная ранимость и гиперемия слизистой оболочки заметно выражены (рис. 2).
3. Фибринозно-эрозивный эзофагит. Характерно наличие грязно-серых “бахромчатых” налетов в виде “лент”, расположенных на гребне продольных складок пищевода.

При инструментальном отделении таких налетов обнажается эрозированная слизистая оболочка. Эрозии могут быть округлой или линейной формы, чаще от 0,1 до 0,4 см в диаметре. Слизистая оболочка пищевода крайне ранима, отечна и гиперемирована. Выраженные изменения слизистой оболочки иногда препятствуют полноценному эндоскопическому осмотру пищевода (кровотечение, боль и беспокойство пациента, стеноз пищевода, вызванный отеком) [3].

Напомним, что схожие эндоскопические изменения могут наблюдаться при рефлюкс-эзофагите, пищеводе Барретта, герпес-эзофагите, плоских лейкоплакиях, красном плоском лишае, ожоге или опухоли пищевода. Поэтому диагностика кандидоза пищевода основана на эндоскопическом исследовании и лабораторном изучении биопсийных материалов из пораженных участков. Необходимо учитывать, что при однократной биопсии чувствительность лабораторных методов недостаточна.

“Золотой стандарт” диагностики кандидоза слизистых оболочек – обнаружение псевдомицелия Candida spp. при морфологическом исследовании ( рис. 3).

С целью обнаружения псевдомицелия используют морфологические микологические методы: цитологический – с окраской мазков по Романовскому-Гимза и гистологический – с окраской биоптатов ШИК-реакцией. Таким образом, учет диморфности микромицетов Candida spp. является ключом к дифференциальному диагнозу между кандидозом и кандидоносительством. В современных условиях клиницист должен требовать от морфолога точного описания морфологических структур гриба – ведь обнаружение бластомицетов, как правило, свидетельствует о кандидоносительстве, а обнаружение псевдомицелия позволяет подтвердить диагноз “кандидоза”.

К недостаткам морфологических методов можно отнести их ограниченную чувствительность при эндоскопической биопсии. Хорошо известно, что биопсионные щипцы позволяют получить для изучения миниатюрный фрагмент ткани и вероятность обнаружения информативного признака при однократной биопсии недостаточна.

Культуральный микологический метод основан на посеве биоматериалов слизистых оболочек на среду Сабуро. Преимущество данного метода состоит в возможности видовой идентификации грибов рода Candida и тестирования культуры на чувствительность к антимикотикам. Актуальность таких исследований обусловлена тем, что различные виды Candida, в частности C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, C. glabrata, имеют различную чувствительность к современным антимикотическим препаратам. Недостаток культурального метода – невозможность дифференцировать кандидоносительство и кандидоз при исследовании материалов “открытых систем”, поскольку слизистые оболочки и в норме могут быть контаминированы колониеобразующими единицами Candida spp.

Культуральное исследование биоматериалов слизистых оболочек с определением вида возбудителя становится абсолютно необходимым при рецидивирующем течении кандидоза или резистентности к стандартной антимикотической терапии [4, 5].

Чувствительность и специфичность серологических тестов диагностики кандидоза пищевода (иммуноферментный анализ с антигеном Candida, уровень специфического IgE, тест латекс-агглютинации Platelia) пока не достигли требуемой точности и в практике применяются редко.

Кандидоз пищевода, даже протекающий субклинически, опасен своими осложнениями – стриктурой, кровотечением, перфорацией и диссеминацией микотического поражения.

Рентгенографический метод при кандидозе органов пищеварения малоинформативен, так как не уточняет этиологию процесса, но при развитии осложнений (например, при стриктуре, язве, перфорации) приобретает решающее значение.

Развитие стриктур пищевода отмечают у 8–9 % пациентов с кандидозным эзофагитом. Чаще они локализованы в верхней или средней трети грудного отдела пищевода и вызывают перманентную дисфагию [6]. Другим частым осложнением кандидоза верхних отделов пищеварительного тракта является кровотечение, вызванное контактной ранимостью слизистой оболочки. Хроническое малоинтенсивное кровотечение приводит к анемии, а у пациентов с цитопенией кровотечение может развиваться стремительно (нередко наблюдается рвота алой кровью и псевдомембранозными массами) и вследствие кровопотери приводить к шоку. Клиническая картина перфорации пищевода, помимо интенсивного болевого синдрома, характеризуется развитием пневмомедиастинума и подкожной эмфиземы в области шеи.

В план ведения пациентов с кандидозом пищевода необходимо включить диагностику и коррекцию фоновых заболеваний, санацию других очагов кандидозной инфекции, рациональную антифунгальную терапию и иммунокоррекцию. В клинике НИИ медицинской микологии СПбМАПО у пациента с кандидозом пищевода исследуется кровь на антитела к ВИЧ, проводятся тесты для исключения толерантности к глюкозе, а также тесты по определению числа и функции циркулирующих иммунокомпетентных клеток. Поскольку кандидоз пищевода может быть маркером онкологических заболеваний, в план обследования включают рентгенологическое исследование органов грудной клетки и фибросигмоскопию, а также дополнительно – для мужчин УЗИ предстательной железы, для женщин – УЗИ молочных желез и органов малого таза с консультацией гинеколога.

Лечение кандидоза пищевода основано на применении антифунгальных препаратов. Общий принцип действия всех антифунгальных средств – угнетение биосинтеза эргостерина клеточной стенки микромицетов. Антифунгальные средства, используемые для лечения кандидоза пищевода, можно разделить на три группы. Первая группа – полиеновые антимикотики, практически нерезорбируемые при пероральном приеме. Из их числа применяется амфотерицин В. Другие полиеновые средства, например нистатин и натамицин, при лечении кандидоза пищевода неэффективны. Вторая группа – азольные антимикотики, относительно хорошо резорбируемые при приеме внутрь. К ним относятся: кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол, албаконазол, позаконазол. Третья группа – самые современные антимикотики-эхинокандины: каспофунгин, анидулафунгин, микафунгин.

Цель лечения кандидоза слизистых оболочек верхних отделов пищеварительного тракта – устранить симптомы и клинико-лабораторные признаки заболевания, а также предотвратить рецидивы.

При кандидозе пищевода местная терапия неэффективна. У пациентов с выраженной одинодисфагией, которые не способны глотать, необходимо применять парентеральную терапию.

Препаратом выбора для лечения кандидоза слизистых оболочек верхних отделов пищеварительного тракта является флуконазол в дозе 2,5–3 мг/кг/сут (100–200 мг/сут), назначаемый в течение 14–21 суток [7–9]. Следует отметить, что как средство лечения кандидоза пищевода флуконазол превосходит по эффективности и кетоконазол, и итраконазол в капсулах из-за непостоянной абсорбции последних.

Известно, что как при ВИЧ-инфекции, так и у ВИЧ-неинфицированных пациентов самыми частым возбудителем кандидоза пищевода является C. albicans. Однако также описаны инфекции, вызванные C. Glabrata, C. krusei и другими видами Сandida, иногда резистентными к лечению флуконазолом.

В случаях неэффективности стандартной терапии флуконазолом может быть использован один из альтернативных методов лечения: пероральный раствор итраконазола 200 мг/сут, амфотерицин B 0,3–0,7 мг/кг/сут внутривенно, вориконазол 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно, микафунгин или каспофунгин 50 мг/сут внутривенно. Продолжительность терапии обычно составляет 2–3 недели.

Несмотря на высокую эффективность флуконазола, у пациентов с сохраняющимся иммунодефицитным состоянием высока вероятность рецидивов кандидоза пищевода. Необходимо помнить, что безрецидивного течения кандидоза можно достичь только у больных с полной коррекцией фонового состояния. Так, при СПИДе рецидивы кандидоза прекращаются только при успешной высокоактивной антиретровирусной терапии, обеспечивающей снижение вирусной нагрузки и увеличение числа CD4-лимфоцитов.

В клинике НИИ медицинской микологии СПбМАПО были обследованы 128 больных кандидозом пищевода в возрасте от 16 до 72 лет, в т. ч. 41 (32 %) мужчина и 87 (68 %) женщин. Отсутствие ВИЧ-инфицированности у пациентов доказывалось по меньшей мере двукратным исследованием сыворотки. Диагноз “кандидоз пищевода” подтверждался обнаружением эзофагита при эндоскопическом исследовании, а также выявлением псевдомицелия Candida spp. при микроскопии мазков и роста при посеве биоптатов слизистой оболочки пищевода.

При обследовании пациентов были выявлены следующие фоновые заболевания: ревматологические болезни, преимущественно ревматоидный артрит – 19 (14,8 %) случаев, гормонозависимая бронхиальная астма – 14 (10,9 %), сахарный диабет 1 типа – 12 (9,4 %), злокачественные опухоли, преимущественно желудка – 10 (7,8 %). У 73 (57 %) больных типичных факторов риска развития кандидоза слизистых оболочек выявить не удалось. Все пациенты получили курс антифунгальной терапии флуконазолом (100–200 мг/сут 14 дней) или кетоконазолом (200 мг/сут 20 дней). Контрольные эндоскопические и лабораторные микологические тесты подтвердили полное излечение первичного эпизода кандидоза пищевода.

Однако контрольные эндоскопические и лабораторные исследования, произведенные в течение первых 6 месяцев после излечения первичного эпизода, выявили рецидив кандидоза пищевода у 49 (38,3 %) пациентов. Из них с рецидивирующим кандидозом пищевода страдали сахарным диабетом 1 типа – 10 (20,4 %) человек, ревматологическими болезнями – 16 (32,7 %), злокачественными опухолями – 7 (14,3 %), гормонозависимой бронхиальной астмой – 9 (18,4 %). У 7 (14,3 %) пациентов факторов, предрасполагающих к рецидивированию кандидоза пищевода, выявить не удалось [10].

В качестве профилактики рецидивов может быть эффективна длительная поддерживающая терапия флуконазолом (100 мг/сут) или назначение флуконазола по 200 мг еженедельно [11, 12]. Следует, правда, отметить, что повторные курсы лечения или использование длительной терапии для ведения больных с рецидивирующим кандидозом – главные факторы риска развития азоло-рефрактерных штаммов грибов.