Введение
Аксиальный спондилоартрит (аксСпА) – заболевание группы спондилоартритов с преимущественным поражением аксиального скелета, к которому относят анкилозирующий спондилит (АС) и нерентгенологический аксСпА [1]. Дебют аксСпА приходится на молодой возраст (от 20 до 40 лет), и заболевание зачастую приводит к ранней инвалидизации пациентов [2]. Согласно последней редакции стратегии «Лечение до достижения цели» («treat to target» – Т2Т), сформулированной группой экспертов Европейской антиревматической лиги (EULAR), целью лечения аксСпА должно быть достижение клинической ремиссии или низкой/минимальной активности заболевания в качестве альтернативы (см. рисунок) [3]. В стратегии Т2Т также сформулировано определение термина клинической ремиссии/неактивного заболевания – отсутствие клинических и лабораторных доказательств значимой активности болезни, чему в большей степени могут следовать пациенты с ранним аксСпА [3], хотя до конца не ясно, что такое значимая активность. Для пациентов же с развернутой и поздней стадиями АС при наличии необратимых структурных изменений, существенном ограничении физических функций и снижении качества жизни рабочая группа предложила следовать альтернативной цели стратегии Т2Т – низкой активности болезни [3].
Для использования в реальной клинической практике и унификации понятия Российская экспертная группа по изучению СпА при Ассоциации ревматологов России (АРР) в 2018 г. предложила несколько уровней ремиссии и дала им определения:
- клинико-лабораторная ремиссия – отсутствие клинических проявлений заболевания (аксиальных, внеаксиальных и внескелетных признаков активности), сохраняющееся в течение ≥6 месяцев при наличии нормального уровня С-реактивного белка (СРБ) и скорости оседания эритроцитов;
- МРТ-ремиссия – отсутствие активных очагов воспаления в позвоночнике и крестцово-подвздошных суставах (КПС) по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ); 3) полная ремиссия – сочетание клинико-лабораторной и МРТ-ремиссии [4].
В лечении аксСпА применяется несколько классов препаратов: нестероидные противовоспалительные (НПВП), базисные противовоспалительные, глюкокортикостероиды и генно-инженерные биологические препараты [3, 5, 6]. Согласно международным рекомендациям [5], стратегии Т2Т [3] и рекомендациям Российской экспертной группы по изучению СА при АРР [6], НПВП являются препаратом первой линии при аксСпА. Это связано с тем, что НПВП имеют доказанный эффект в отношении улучшения качества жизни и уменьшения симптомов воспаления, таких как выраженность боли в спине, утренняя скованность у пациентов с АС [7, 8] и снижение уровня СРБ [9], а также болезнь-модифицирующий эффект в отношении торможения прогрессирования заболевания у пациентов с аксСпА [10].
Эффективность применения НПВП при аксСпА
Основной механизм фармакологического действия НПВП заключается в блокаде циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин и тромбоксан [11, 12]. Существует две основные изоформы ЦОГ: -1 и -2, ингибирование последней обеспечивает обезболивающий, противовоспалительный и жаропонижающий эффекты. НПВП подразделяются на неселективные ингибиторы ЦОГ (например, ибупрофен, напроксен, кетопрофен и индометацин), которые подавляют как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1, отвечающую за восприимчивость слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) ко внешним повреждающим факторам; умеренно селективные НПВП (например, нимесулид и мелоксикам) и селективные ингибиторы ЦОГ-2 – коксибы (целекоксиб и эторикоксиб) [13, 14].
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) были специально созданы с целью уменьшения риска развития повреждения слизистой оболочки ЖКТ у пациентов, которым требуется длительный прием НПВП.
Пациенты с болями и скованностью должны использовать НПВП в максимальных терапевтических дозах с учетом рисков и пользы от их применения. У пациентов с хорошим ответом на НПВП предпочтителен их регулярный прием в течение нескольких лет, если нет противопоказаний [5, 6]. Несмотря на наличие определенных рисков при постоянном приеме НПВП показано, что отсутствие постоянного приема НПВП приводит к увеличению смертности среди пациентов с АС [15, 16]. Что касается достижения клинического эффекта, то здесь уместно привести данные последнего опубликованного сетевого мета-анализа (R. Wang, 2016), посвященного сравнению эффективности разных НПВП для пациентов с аксСпА [17]. Авторы включили в обзор 26 рандомизированных клинических исследований (n=3 410), в которых изучали эффективность и нежелательные явления (НЯ) при применении 20 разных НПВП пациентами с аксСпА.
Сравнивали эффективность и профиль безопасности каждого НПВП как с плацебо, так и между собой. Оценка эффективности лечения проводилась в сроки от 2 до 12 недель с момента начала терапии по таким параметрам, как уменьшение болевого синдрома от исходного уровня и продолжительность утренней скованности. Кроме того, был проведен суммарный статистический анализ данных по каждому НПВП с позиции баланса эффективности и частоты развития НЯ. Наиболее эффективным НПВП в отношении купирования боли в спине у пациентов с активным аксСпА среди 20 неселективных и селективных НПВП, включенных в мета-анализ, был признан эторикоксиб (Аркоксиа®). У пациентов с аксСпА, принимавших Аркоксиа® за период от 2 до 12 недель лечения, суммарно зарегистрировано наименьшее количество побочных явлений по сравнению с другими НПВП [17].
С учетом современных рекомендаций, в которых показано преимущество продолжительного приема НПВП перед приемом «по требованию» при аксСпА, представляют интерес данные клинических исследований по эффективности разных НПВП при их длительном применении. Так, согласно исследованию INFAST, в группе пациентов с активным ранним аксСпА (длительность болезни ≤3 года) лечение напроксеном в дозе 1000 мг/сут в течение 6 месяцев позволило достигнуть 72,5% пациентов хороший ответ на терапию, согласно ASAS20, и 56,9%, согласно ASAS40 [18]. По данным van der D. Heijde et al., длительный непрерывный прием Аркоксиа® в дозе 90 мг/сут в течение года (52 недели) у пациентов с аксСпА способствовал не только достоверному уменьшению боли в спине при оценке самими пациентами, но и значительному улучшению функционального статуса по индексу BASFI (the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index – Батский функциональный индекс АС). Кроме того, отмечено, что Аркоксиа® в суточной дозе 90 мг по эффективности превосходила напроксен в дозе 1000 мг/сут, согласно оценке как врача, так и самого пациента [7].
В Кокрановском обзоре (F. Kroon, 2014) [19] проведен анализ 39 исследований, посвященных эффективности НПВП при аксСпА. В этих работах результаты назначения НПВП (неселективных и селективных ингибиторов ЦОГ-2) сравнивались с плацебо. Был показан положительный эффект как неселективных, так и селективных НПВП в отношении сравниваемых критериев эффективности, таких как боль в позвоночнике по визуальной аналоговой шкале, активность заболевания по индексу BASDAI и функциональная недостаточность по индексу BASFI по сравнению с плацебо. Более того, в ряде исследований, проанализированных в систематическом обзоре, получены данные, свидетельствующие об ингибирующем влиянии НПВП при их длительном непрерывном применении на рентгенологическое прогрессирование болезни у пациентов с аксСпА [18].
Также имеются исследования, показавшие положительный эффект длительного (в течение года) применения НПВП в терапевтических дозах на уменьшение выраженности активного сакроилиита (СИ), по данным МРТ, для пациентов с ранним активным аксСпА [20].
В то же время далеко не все НПВП могут быть использованы для длительной терапии пациентов с аксСпА. Это зависит от индивидуальных свойств лекарственного препарата и чаще касается неселективных НПВП.
Влияние НПВП на рентгенологическое прогрессирование аксСпА
В последнее десятилетие накапливается все больше данных о торможении рентгенологического прогрессирования (в т.ч. синдесмофитообразования) при постоянном приеме НПВП пациентами с аксСпА. В одной из первых работ A. Wanders показал, что при длительном (в течение 2 лет) приеме НПВП в режиме «по требованию», т.е. при наличии боли в спине, индекс синдесмофитообразования (mSASSS) при АС достоверно увеличился по сравнению с таковым группы больных, которые постоянно принимали данные препараты независимо от наличия или отсутствия боли и активности болезни [21]. По результатам F. Kroon et al., непрерывное, длительное (в течение 2 лет) использование НПВП – селективных ингибиторов ЦОГ-2 больными АС с повышенным СРБ приводит к уменьшению прогрессирования структурных изменений позвоночника, согласно mSASSS, по сравнению c режимом «по требованию» [22].
В 2012 г. исследователи из Германии [23] сравнили влияние регулярного приема терапевтических доз НПВП на рентгенологическое прогрессирование у пациентов с АС и нерентгенологическим аксСпА. Регулярный (ежедневно) прием пациентамм с АС ассоциировался с меньшей вероятностью значительного рентгенографического прогрессирования, определяемого как ухудшение mSASSS на ≥2 единиц по сравнению с пациентами с нерегулярным потреблением НПВП (индекс НПВП <50).
Этот эффект был наиболее выражен у пациентов, исходно имевших синдесмофиты и повышенный уровень CРБ. У пациентов с нерентгенологическим аксСпА не было обнаружено существенных различий в отношении скорости синдесмофитообразования между пациентами с высоким и низким индексами приема НПВП. Таким образом, постоянное потребление НПВП в течение 2 лет связано с задержкой рентгенологического прогрессирования в позвоночнике у пациентов с АС. Наши данные также показывают, что постоянный прием НПВП в течение не менее 2 лет тормозит прогрессирование рентгенологического сакроилиита у пациентов с ранним аксСпА [24]. Мы оценивали прием НПВП пациентами с ранним аксСпА (длительность болезни не более 5 лет) согласно реальной клинической практике. При детальном анализе оказалось, что половина (48,6%) больных принимали селективный ингибитор ЦОГ-2 эторикоксиб (Аркоксиа® 90 мг/сут) с положительным эффектом и отсутствием НЯ.
Нежелательные явления при приеме НПВП
Стратегия выбора конкретного НПВП для длительного применения в течение нескольких лет включает оценку безопасности лечения с учетом наличия или отсутствия соответствующих факторов риска, стоимости терапии и предпочтений пациента. Алгоритм оценки безопасности подробно описан А. Каратеевым и соавт. в Клинических рекомендациях по рациональному использованию НПВП [25] и в Рекомендациях российской группы экспертов по СА при АРР [6].
К наиболее частым НЯ при приеме НПВП относятся желудочно-кишечные расстройства, риск возникновения которых увеличивается у пожилых людей и пациентов, принимающих несколько препаратов (в т.ч. аспирин, глюкокортикостероиды) [26].
Предполагалось, что селективные НПВП (ингибиторы ЦОГ-2) вызывают меньше НЯ со стороны ЖКТ по сравнению с неселективными [27] в связи с повреждением желудка в основном из-за ЦОГ-1-ингибирования [28], но были проведены исследования, показавшие, что как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 играют роль в поддержании целостности слизистой оболочки [29]. В 2007–2016 гг. на базе НИИ ревматологии Москвы проведено наблюдательное исследование, посвященное оценке безопасности длительного применения разных НПВП со стороны верхних отделов ЖКТ по данным эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), в которое вошел 6341 пациент с разными ревматологическими заболеваниями, требующими длительной терапии НПВП (≥2 недели). Средний возраст пациентов составил 50±15 лет. По данным ЭГДС, исследователи оценивали наличие единичных эрозий (поверхностных дефектов слизистой оболочки), множественных эрозий (≥10) и язв (дефект слизистой ≥5 мм в глубину) на фоне длительного приема разных НПВП, а также факторы риска НПВП-гастропатии: наличие язвенного анамнеза, возраст ≥65 лет и сопутствующий прием низких доз аспирина. Было показано, что частота развития множественных эрозий и язв верхних отделов ЖКТ (в т.ч. бессимптомных) была достоверно ниже при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2, чем неселективных НПВП.
А наименьшая частота развития язв и множественных эрозий верхних отделов ЖКТ среди всех НПВП в клинической практике отмечена при приеме Аркоксиа® (5,4%) [30]. Наиболее частое НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы при приеме НПВП – повышение артериального давления (АД). Это может быть объяснено влиянием этого класса препаратов на синтез физиологических почечных ПГ, принимающих участие в регуляции АД, а также конкурентным фармакодинамическим взаимодействием с некоторыми классами антигипертензивных лекарственных средств, также опосредованно воздействующих на синтез ПГ почек (ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов) [31], как результат – активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [32]. Другой возможный механизм артериальной гипертензии при приеме НПВП заключается в задержке соли и воды в результате снижения почечной артериальной продукции ПГ [33].
К редким НЯ при приеме НПВП, считающимися класс-специфическими побочными реакциями, относятся тромботические осложнения (например, инфаркт миокарда, тромбоэмболия, нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу). Механизмы развития тромботических осложнений при приеме НПВП не только тесно связаны с ингибированием синтеза ПГ и нарушением физиологического равновесия между эффектами тромбоксана (вазоконстрикция, агрегация тромбоцитов) и простациклина (вазодилатация, предотвращение агрегации тромбоцитов), но и находятся в тесной зависимости от уровня системного воспаления у пациента [35].
В настоящее время известно, что хроническое системное воспаление способствует инициированию и ускоренному развитию атеросклеротических процессов, неблагоприятно воздействует на сосудистую стенку, приводя к развитию эндотелиальной дисфункции и повреждению интимы артериол. В связи с этим интересными представляются результаты систематического обзора G. Zingler et al. (2016), посвященного изучению влияния длительного приема НПВП на риск развития тромботических осложнений в зависимости от уровня системного воспаления у пациентов [35]. В систематический обзор были включены данные 22 крупнейших мета-анализов, опубликованных до 2016 г. включительно, посвященных кардиоваскулярной безопасности НПВП. Были проанализированы только наиболее крупные исследования по безопасности НПВП, включившие более 1000 пациенто-лет. Уровень системного воспаления у пациентов в этих исследованиях определяли по содержанию СРБ и клиническим признакам активности воспалительного процесса. Авторы разделили все исследования, включенные в мета-анализы, на три группы по выраженности системного воспаления: с его высоким уровнем (исследования, в которые были включены пациенты с ревматоидным артритом, АС, системной красной волчанкой, псориатическим артритом), с умеренным уровнем (исследования пациентов с остеоартритом, больных пожилого возраста, пациентов с уже имевшимися кардиоваскулярными заболеваниями) и с низким уровнем (в эту группу вошли исследования пациентов, принимавших НПВП, с невоспалительными заболеваниями – доброкачественными новообразованиями, болезнью Альцгеймера). Оказалось, что только у пациентов с низким уровнем системного воспаления или его отсутствием на фоне длительного приема НПВП отмечен увеличенный риск тромботических осложнений. Если же у больных изначально был умеренный или высокий уровень системного воспаления, обусловленный имеющимся ревматическим заболеванием, тромботический риск на фоне продолжительного приема НПВП уменьшался. Наиболее низкий риск тромбообразования отмечен у пациентов с высоким уровнем системного воспаления на фоне длительного постоянного приема НПВП. Авторы заключили, что повышенная склонность к тромбообразованию у пациентов с системным воспалением, возможно, отражает уже имеющийся их собственный риск тромботических осложнений вследствие основного системного воспалительного заболевания. Соответственно, чем выше уровень системного воспаления у пациента, тем выше риск развития тромботических осложнений. НПВП – противовоспалительные препараты. Снижая общий уровень системного воспаления, НПВП тем самым способствуют уменьшению риска развития тромботических осложнений у пациентов с активными ревматическими заболеваниями [35]. Результаты, полученные в данном систематическом обзоре, свидетельствуют о дополнительных преимуществах длительного использования НПВП пациентами с аксСпА.
Примерно у 1–5% пациентов, принимающих НПВП, развиваются НЯ со стороны мочевыделительной системы [36]. К ним относятся снижение скорости клубочковой фильтрации, острая почечная недостаточность, почечный папиллярный некроз, нефротический синдром, острый интерстициальный нефрит и хроническая почечная недостаточность, а также задержка жидкости и электролитов [37]. Считается, что вызванная НПВП почечная недостаточность связана с двумя механизмами. При первом механизме происходит снижение продукции ПГ, что приводит к снижению почечного кровотока [38]. Согласно второму механизму, воспалительные клеточные инфильтраты встречаются в интерстиции почек пациентов с интерстициальным нефритом из-за иммунологической реакции в ответ на воздействие НПВП [37].
Заключение
Таким образом, пациентам с аксСпА необходим длительный прием НПВП, позволяющий уменьшать выраженность основных клинико-лабораторных проявлений заболевания, отека костного мозга КПС и замедлять структурное прогрессирование, что в целом позволит легче достигнуть главную цель лечения – ремиссию. Поэтому следует рационально подходить к выбору НПВП с учетом возможности длительного его применения пациентами с аксСпА, поскольку у ряда НПВП продолжительность приема может быть ограничена инструкцией по применению препарата. При этом длительный прием данных препаратов может вызывать различные НЯ, поэтому обязателен тщательный мониторинг пациентов по имеющимся у них факторам риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой и почечной систем, ЖКТ, а также по алгоритму оценки безопасности НПВП. В частности, с позиции баланса эффективности и профиля безопасности НПВП для длительного применения пациентам с аксСпА может подойти селективный ингибитор ЦОГ-2 эторикоксиб (Аркоксиа®), который хорошо исследован путем продолжительного приема и обладает крупной базой исследований высокой степени доказательности.
