Е.Л. Насонов: “Сегодня в изучении патогенеза ревматических болезней на первый план выходят исследования механизмов хронического воспаления”
Насонов Евгений Львович,Е.Л. Насонов
профессор по специальности “внутренние болезни”, член-корреспондент РАМН. В 1972 г. окончил 1 Московский медицинский институт им. И.М. Сеченова (ныне – Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова), работал в клинике факультетской терапии 1 ММИ, 4-м Главном управлении МЗ СССР, в Кардиологическом научном центре. С 1991 г. – заведующий кафедрой ревматологии ММА им. И.М. Сеченова. В 2001 г. стал директором Института ревматологии РАМН. Е.Л. Насонов – автор 453 печатных работ, в т. ч. 10 монографий. Научная работа Е.Л. Насонова посвящена в основном междисциплинарным проблемам ревматологии и иммунопатологии. Им проведены комплексные работы, позволившие получить новые сведения о нарушении иммунитета при ревматических заболеваниях, что способствовало формированию современных научных представлений об их иммуновоспалительной природе. Под его руководством разрабатываются принципиально новые подходы к ранней диагностике и противовоспалительной терапии ревматических болезней, профилактике и лечению остеопороза; изучается роль иммунных нарушений в развитии кардиоваскулярной патологии на модели воспалительных ревматических заболеваний. Е.Л. Насонов является председателем Специализированного диссертационного совета по специальности “ревматология”, председателем Научного совета РАМН и МЗ РФ по ревматологии, заместителем председателя Формулярного комитета МЗ РФ, заместителем президента Ассоциации ревматологов России, входит в правление Московского городского научного общества терапевтов, является членом Американской коллегии ревматологов. Он также является заместителем главного редактора журнала “Научно-практическая ревматология”, работает в редакционных коллегиях журналов “Вестник РАМН”, “Клиническая медицина”, журнала Европейской противоревматической лиги Clinical Rheumatology.
— Как известно, ревматология – это бурно развивающаяся область клинической медицины. В ней находят отражения самые последние достижения медицинских технологий. Но и по сей день главная загадка медицины – причины болезней, причинно-следственные связи. Что желательно знать практическому врачу о новых веяниях и взглядах на этиологию и патогенез ревматических заболеваний?
— Если говорить о вопросах этиологии и патогенеза ревматических заболеваний, то, как мне кажется, за последние пять лет реального прорыва в изучении этой проблемы не произошло. Фактически не существует препаратов с доказанным действием на этиологические факторы. По-прежнему лечение многих заболеваний связано с воздействием на предполагаемые механизмы развития болезни. Однако в ряде случаев можно уже реально говорить и об этиопатогенетическом лечении. Данный вопрос интенсивно прорабатывается при таких хронических воспалительных болезнях, как ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии (болезни суставов, при которых не определяется ревматоидный фактор). Их происхождение тесно связано с влиянием многих “неспецифических” факторов внешней среды, инфекционными агентами. Болезненный процесс долго протекает скрытно, клинические манифестации обнаруживаются через годы после воздействия болезнетворных факторов. В этих случаях, хотя и с оговорками, можно ставить вопрос о воздействии на этиологические факторы.
— Что входит в понятие “ревматические заболевания” как предмет науки под названием “ревматология”? В прежней медицинской литературе употреблялись такие термины, как “коллагеновые заболевания”, “аутоиммунные заболевания”, “коллагенозы”, “заболевания соединительной ткани”. Как теперь относятся к ним? Они ушли и окончательно забыты?
— Сами термины остались, но их наполнение изменилось. Например, ревматоидный артрит, красная волчанка и сейчас рассматриваются как классические аутоиммунные заболевания. Термин “коллагеновые болезни” имеет лишь историческое значение. Остался в медицинском лексиконе термин “заболевания соединительной ткани”, хотя сейчас это скорее дань исторической традиции. В современной ревматологии предпочтительнее использовать такие термины, как “ревматические” или “ревматологические” заболевания, для определения всего класса рассматриваемых болезней, в который входят ревматоидный артрит, системная склеродермия, красная волчанка и другие.
— А как в таком случае называется наиболее читаемый журнал в Вашей специальности?
— Это журнал “Arthritis and Rheumatism” (“Артрит и ревматизм”). При этом ревматизм – как бы общее, “системное” обозначение поражения мягких тканей, связок, суставов в широком смысле слова, а термин “артрит” подразумевает все остальное, “локальное”: поражения непосредственно суставов и вовлеченной соединительной ткани. Понятие “артрит” стоит обособлять, поскольку именно артрит, боли в суставах становятся основной причиной обращения к врачу, являются ведущим симптомом ревматических заболеваний.
— Изменились ли воззрения на патогенез ревматических заболеваний в свете достижений современной науки?
— Сегодня в изучении патогенеза ревматических болезней на первый план выходят исследования механизмов хронического воспаления. При этом подразумевается, что хроническое воспаление вообще лежит в основе многих широко распространенных заболеваний. В качестве примера я всегда привожу атеросклеротическое поражение сосудов, которое можно рассматривать как некую общую модель для изучения хронического воспаления. Глубоко обоснованны и доказаны многочисленные аналогии в патогенезе атеросклероза и, например, ревматоидного артрита. Положение о ведущей роли хронического воспаления в патогенезе ревматических заболеваний имеет четкое практическое значение: например, в диагностике широко используются маркеры, отражающие течение воспаления. Определение такого известного маркера, как С-реактивный белок, официально рекомендовано для прогнозирования риска развития кардиоваскулярных осложнений. Действие очень многих лекарственных средств, используемых в современной ревматологии, фактически направлено на различные механизмы и звенья воспалительного процесса. К ним относятся и биотехнологические препараты, и средства, полученные с помощью классического химического синтеза. Они воздействуют на некоторые факторы транскрипции, на определенные белки, участвующие в активации генов, которые в свою очередь контролируют синтез медиаторов воспаления. В конечном счете новые диагностические и лечебные подходы в ревматологии отражают новые воззрения на механизмы патогенеза ревматических заболеваний.
Цитруллиновые антитела
Это аутоантитела, направленные против пептида, содержащего “нестандартную” аминокислоту цитруллин, которая обычно не присутствует в белках и пептидах. Цитруллин образуется из другой аминокислоты – аргинина – в результате ферментативного процесса. Обнаружение в крови цитруллиновых антител с 90 %-ной вероятностью свидетельствует о наличии ревматоидного артрита, в т. ч. у пациентов с отрицательной пробой на ревматоидный фактор. Цитруллиновые антитела являются также маркером эрозивных процессов при ревматоидном артрите. Могут они отражать и патогенетические механизмы развития ревматоидного артрита. Известно, что на конечных стадиях дифференцировки эпителиальных клеток внутриклеточный белок профилаггрин превращается в филаггрин, участвующий в формировании цитоскелета. При этом основная часть полипептидов филаггрина дефосфорилируется, а около 20 % остатков аргинина превращается в цитруллин (“цитруллинируется”). В результате незначительно изменяется молекулярная масса белка, но теряется его положительный заряд, что влияет на способность филаггрина взаимодействовать с окружающими белками. Интересно, что цитруллинирование путем снижения положительного заряда белков может приводить к нарушению внутри- и межклеточных взаимодействий. Возможно, что при ревматоидном артрите внешние факторы индуцируют патологическую гибель клеток через стимуляцию ферментативной реакции цитруллинирования.
— А что происходит в диагностической и лабораторной жизни ревматологов?
— В современной диагностике ревматических заболеваний я бы выделил одно направление, не потому, что оно единственное или самое главное, а потому, что оно уже вышло за рамки теоретических исследований и стало достоянием клинической практики. Как известно, ревматоидный артрит как заболевание – это своеобразная визитная карточка в ревматологии; так же как диабет в эндокринологии, артериальная гипертензия в кардиологии. Для эффективной терапии ревматоидного артрита крайне важно поставить диагноз как можно раньше. Этого не всегда удается добиться с помощью только клинического или инструментального обследования. Как известно, наиболее ярким лабораторным маркером ревматоидного артрита является ревматоидный фактор, определение которого стало ревматологической рутиной, входит в базовые диагностические критерии ревматоидного артрита. Однако специфичность его определения на ранних стадиях заболевания очень низка. Сейчас следует обратить пристальное внимание на определение антител к так называемому циклическому цитруллиновому пептиду. Определение этих антител уже широко используется для прогнозирования исходов ревматоидного артрита. При прочих равных условиях раннее обнаружение этих антител говорит о неблагоприятном прогнозе заболевания, наличии эрозивно-деструктивных процессов в суставах. Иными словами, при нахождении этих антител возникает необходимость в более активной терапевтической тактике.
Атеросклероз – воспалительное заболевание
Из-за того что одним из главных факторов риска в развитии атеросклероза является высокий уровень холестерина крови, особенно холестерина, входящего в состав липопротеинов низкой плотности, процесс атерогенеза многими рассматривается просто как накопление липидов в стенке артерий. Однако это гораздо более сложное и широкое понятие. Ведь, несмотря на все усилия по изменению образа жизни и новые фармакологические подходы к снижению концентрации холестерина в плазме, сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему остаются основной причиной смертности во всем мире. На самом деле, атеросклеротические повреждения представляют собой череду высокоспецифичных клеточных и молекулярных реакций, которые наилучшим образом могут быть описаны как воспалительное заболевание. (Russell Ross. N Engl J Med 1999;340:115–26)
— Производятся ли у нас соответствующие диагностические наборы?
— Мы сейчас пытаемся наладить их производство совместно с Институтом молекулярной генетики РАН. Уже синтезирован ключевой пептид, и мы рассчитываем в разумные сроки наладить производство диагностических систем для определения антител к цитруллину в нашей стране, поскольку потребность в этом достаточно велика.
— Что нового появилось в лечении ревматологических заболеваний?
— В терапии достигнут значительный прогресс, но я бы не сказал, что это решило все проблемы, что мы можем вылечить какое-то хроническое ревматологическое заболевание. К сожалению, ревматоидный артрит не излечим полностью, но открылись перспективы снижения инвалидизации, появилась возможность помочь многим больным, для которых ранее отсутствовали эффективные способы лечения. Возросли надежды на появление эффективных препаратов для лечения системной красной волчанки и других активных заболеваний. В основном новые препараты для ревматологии относятся к классу моноклональных антител, они оказываются более эффективными по сравнению с лекарственными средствами, представляющими собой рецепторные антагонисты или растворимые рецепторы. Моноклональные антитела оказывают мощное действие на клетки, синтезирующие цитокины, на уровень циркулирующих цитокинов.
— Какие препараты на основе моноклональных антител уже нашли применение в ревматологии?
— Наиболее яркое достижение – препарат инфликсимаб, представляющий собой химерные (мышь-человек) моноклональные антитела к ФНО. Инфликсимаб уже очень широко используется во многих странах мира. Для него в ревматологии официально зарегистрированы три основных показания: ревматоидный артрит, серонегативная спондилоартропатия и псориатический артрит, то есть вся группа заболеваний суставов, входящая в спектр ревматологии. Ведущая концепция в современной ревматологии (хотя ее и нельзя назвать новой) – это ранняя, агрессивная терапия, то есть подходы, близкие к тем, которые применяются в гематологии. Возникает надежда если не вылечить таких пациентов, то по крайней мере добиться у них длительной ремиссии. Это возможно на тех стадиях заболевания, когда преобладает воспалительный компонент, когда еще не сформировались структурные (“дегенеративные”) изменения. В этой фазе правильно построенная терапевтическая тактика, в том числе с использованием биотехнологических препаратов, способна принести очень хорошие результаты.
Но тут вновь возникает проблема ранней диагностики: зачастую, когда мы распознаем заболевание, время для эффективного лечения уже упущено. Проблема ранней диагностики заболевания стала приоритетной для нашего Института, да и в целом для ревматологии. Так, упомянутое уже определение антител к цитруллину, при прочих равных клинико-диагностических усилиях, позволяет увеличить долю ранней диагностики ревматоидного артрита на 15–20 %. Это не решает проблему полностью, но значительно увеличивает число пациентов, которые могут получить эффективную патогенетическую терапию. В этом контексте нельзя не упомянуть и новые возможности инструментальной диагностики, особенно магнитно-резонансной томографии (МРТ). На ранних стадиях, когда обычная рентгеновская диагностика бессильна, МРТ позволяет увидеть отек костной ткани, а иногда и мельчайшие эрозии. Иногда МРТ дает возможность поставить диагноз уже через месяцы после начала заболевания.
— Насколько доступна МРТ в реальной жизни?
— Пока эта методика ограничена большими специализированными центрами. Я думаю, что МРТ-томографы должны стать доступными в обозримом будущем. В ревматологии есть нужда в более компактных специализированных приборах, которые рассчитаны на изучение опорно-двигательного аппарата, а не всего тела. Такие МРТ-томографы уже существуют (у нас в Институте есть такой прибор), стоят они в 6–7 раз дешевле, не требуют специальных условий для установки. Проблема волнует весь мир, потому что именно таким образом высшие достижения инструментальной диагностики станут реально доступными на уровне практической медицины. Особое значение прогресс в этой области имеет для раннего распознавания и соответственно активного лечения ревматоидного артрита. В контексте этого интервью я в основном ссылаюсь на ревматоидный артрит как наиболее важное и распространенное ревматическое заболевание. В России приблизительно 400–500 тысяч пациентов с этим заболеванием, в США – около двух миллионов. Прогноз при ревматоидном артрите не слишком хороший, что связано, как ни странно, не с самим основным заболеванием, но с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ситуация, сходная с сахарным диабетом). В официальной статистике ревматоидный артрит не является причиной высокой смертности, но у таких больных значительно выше частота инсультов и инфарктов, в 2 раза чаще развивается сердечная недостаточность. Эти факты, которые убедительно доказаны эпидемиологическими исследованиями, еще раз подтверждают серьезную роль хронического воспаления как при атеросклерозе, так и превматоидный артрите. Если удается хорошо контролировать интенсивность воспалительных процессов, то у таких больных значительно реже возникают сердечно-сосудистые осложнения. В случае неэффективной терапии риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний резко возрастает. Поэтому мы в Институте очень широко занимаемся кардиоваскулярными проблемами, понимая, что прогноз для наших больных сильно зависит не только от течения основного заболевания, но и от возникновения сердечно-сосудистых осложнений. В этом проявляется системность нашего подхода к лечению ревматологических больных.
— Как рассматривается сегодня проблема остеоартроза – заболевания очень распространенного, приводящего к потере трудоспособности и инвалидизации?
— Остеоартроз – крайне актуальная проблема, особенно в тех странах, где серьезно думают о качестве жизни. В России давно не проводились эпидемиологические исследования по остеоартрозу, но можно предположить, что его частота близка к таковой в зарубежных странах, где это заболевание определяется у 10–15 % населения. Имеется в виду остеоартроз, который требует периодических посещений врача и систематического приема лекарственных препаратов. В разговоре об этом заболевании следует упомянуть очень важный аспект, а именно протезирование суставов. Остеоартроз является основной причиной протезирования суставов, таких операций в США проводится около 500 тысяч (!) в год, то есть больше, чем операций аортокоронарного шунтирования. Естественно, это очень дорого стоит, требует применения высоких технологий и филигранной хирургической техники. Вместе с тем хирургическое вмешательство – реальное спасение для многих больных. Сейчас делаются операции не только на крупных суставах, но и на мелких – например, суставах кисти. Я наблюдал пациентов, которые не могли себя обслуживать и у которых операция протезирования суставов кисти привела к фактически полному восстановлению ее функций. Есть больные, которые после протезирования суставов вернулись даже к активным занятиям спортом. В настоящее время в Институте полным ходом идут работы в этой области.
Магнитно-резонансная томография
Получение изображения с помощью магнитно-резонансной томографии основано на определении в тканях организма плотности ядер водорода и на регистрации некоторых их физических характеристик, что позволяет четко отличать здоровые ткани от поврежденных. В отличие от компьютерной томографии (КТ) и обычного рентгеновского обследования при МРТ используют не радиацию, а магнитные поля и радиоволны. В процессе МРТ мощные магнитные поля взаимодействуют с атомами водорода, входящими в состав молекул воды. Радиосигналы заставляют эти атомы водорода выделять энергию, а компьютер анализирует изменения энергии и строит трехмерные изображения – “срезы” органов и тканей – с высокой разрешающей способностью. Метод МРТ очень чувствителен и часто позволяет выявить повреждения, которые не обнаруживаются с помощью КТ и, тем более, обычной рентгенографии.
— Если попытаться очень условно разделить всех ревматологических больных на пациентов с “артритами” (с выраженным воспалением) и “артрозами” (с минимальным или умеренным воспалением), то каким будет соотношение?
— Я думаю, что такое соотношение вполне может составлять 20 на 80 %. Но разделение по наличию воспаления будет более чем условным. В основе остеоартрозов, остеохондрозов также лежит не столь яркое, но хроническое воспаление. Приведу пример: я наблюдал больную с очень тяжелым остеохондрозом, которая готовилась к хирургической коррекции грыжи межпозвоночного диска. Применение у нее инфликсимаба дало резко выраженный положительный эффект. Это наблюдение не только демонстрирует роль воспаления при остеоартрозе, но и иллюстрирует важнейшую роль, которую играет современная фармакотерапия в выяснении механизмов развития заболеваний. Раньше, например, никто не думал, что такой цитокин, как ФНО, играет какую-либо роль в патогенезе болезни Бехтерева. Успешное применение антител против этого цитокина в клинической практике заставило провести дополнительные целенаправленные исследования. Было показано, что при болезни Бехтерева в позвоночнике повышена экспрессия генов, которые увеличивают образование ФНО. То есть использование препарата с ясной точкой приложения позволило по-новому взглянуть на патогенез болезни, рассмотреть новые пути лечения.
Цитокины
Это медиаторы белковой природы, участвующие в межклеточной передаче сигналов. Вместе с гормонами и нейромедиаторами они составляют основу языка химической сигнализации, путем которой в многоклеточном организме регулируется морфогенез и регенерация тканей. К настоящему времени обнаружено более ста цитокинов, в т. ч. интерлейкины, интерфероны, колониестимулирующие факторы, факторы некроза опухоли и факторы роста. Активированные макрофаги выделяют цитокин, способный лизировать большой набор опухолевых клеток, поэтому он получил название фактора некроза опухоли (ФНО). Именно этот цитокин формирует очаг воспаления. Под его влиянием расширяются сосуды, что приводит к локальному усилению кровотока и, как следствие, к местной гиперемии и повышению температуры. Кроме того, усиливается проницаемость сосудов, влекущая за собой локальное накопление жидкости, которая определяет формирование отека и возникновение болевых ощущений. ФНО определяет экспрессию адгезивных молекул на эндотелиальных клетках, в результате чего усиливается приток фагоцитов в очаг воспаления.
— Как сегодняшняя лабораторная наука может повлиять на клиническую практику? Как это произошло с моноклональными антителами? Какова степень риска при терапии моноклональными антителами?
— Введение в клиническую практику биотехнологических препаратов, в частности препаратов на основе моноклональных антител, – это сложнейшая и дорогостоящая работа. Из 10 препаратов, которые выходят на широкие клинические испытания, только два успешно доходят до клинической практики. Остальные либо оказываются неэффективными, либо не проходят даже вторую фазу, либо снимаются на третьей фазе клинических испытаний. В научной разработке находится колоссальное число различных препаратов и молекул, но успешных очень мало. Как создавался ревматологический препарат на основе моноклональных антител против ФНО – инфликсимаб? Не приходится сомневаться, что в начале 1990-х годов никто не стал бы тратить огромные деньги на его разработку для лечения ревматоидного артрита. Разрабатывать-то начали препарат для лечения сепсиса, при котором в крови была найдена очень высокая концентрация ФНО. Однако клинические испытания дали отрицательный результат, не продемонстрировав эффективности инфликсимаба, скорее даже была выявлена его вредность. Обычное дело в фармакологии – не оправдались теоретические предпосылки. У фирмы-производителя скопилось огромное количество наработанного препарата, которое негде было применять. В истории спасения инфликсимаба огромную роль сыграл гениальный ученый-иммунолог из Великобритании, профессор Майни (R.N. Maini), который в прошлом году получил звание пэра Англии. Его лаборатория занималась ролью фактора некроза опухоли в патогенезе ревматоидного артрита. Профессор Майни связался с компанией-производителем, попробовал применить инфликсимаб у больных ревматоидным артритом и получил отличные результаты. Эта история ставит вопрос о неожиданных клинических находках: препарат, который неэффективен при одном заболевании, вполне может случайно оказаться высокоэффективным при другой патологии. Главное, чтобы он был безопасным и не давал тяжелых побочных эффектов. Ну и, конечно, за поиск новых показаний должны браться высочайшие профессионалы, способные обосновать, почему этот новый препарат может быть эффективным.
— Этот выпуск “Фарматеки” освещает вопросы ревматологии и гастроэнтерологии, что позволяет задать вопрос о взаимосвязи двух дисциплин. Известно, что в ревматологии очень широко используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые часто вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Можно ли сказать: то, что хорошо для ревматолога, плохо для гастроэнтеролога?
— Гастроэнтерология и ревматология – очень тесно связанные между собой дисциплины. Многие ревматологические заболевания имеют симптомы, связанные с поражением желудочно-кишечного тракта, а многие гастроэнтерологические заболевания (болезнь Крона, язвенный колит) проявляются суставным синдромом. Например, при серонегативном спондилоартрите в 80 % случаев колоноскопии находят воспалительные изменения слизистой оболочки кишечника. С другой стороны, 10–20 % больных болезнью Крона имеют выраженные поражения суставов. Ну и, конечно, серьезным побочным эффектом НПВП являются эрозивно-язвенные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта. А с появлением капсульной эндоскопии стало ясно, что страдают и отделы тонкого кишечника. Там развивается хронический воспалительный процесс с язвенными изменениями, которые ведут к скрытому кровотечению. Пока еще накоплено мало данных с использованием капсульной эндоскопии, но пристальное внимание ревматологов и гастроэнтерологов к этой новой технологии уже обеспечено. Ведь кишечные кровотечения – частая причина летальности больных остеоартрозом.
— События и скандалы, связанные с селективными ингибиторами циклооксигеназы (так называемыми коксибами) и их кардиологическими побочными эффектами, уже получили достаточное освещение. Взглянем на проблему под другим углом: новые и очень дорогие препараты (коксибы) лучше или хуже старых лекарств при сопоставлении их основной, анальгетической активности?
— Строго говоря, коксибы не отличаются от старых НПВП по эффективности в отношении анальгетического эффекта: контролируемые исследования не показали статистически значимых различий. Но нельзя сбрасывать со счета вопросы индивидуальной чувствительности, отличающейся эффективности разных противовоспалительных и анальгетических средств при различных ревматологических заболеваниях. В то же время точка зрения об опасности селективных ингибиторов циклооксигеназы в отношении развития кардиоваскулярных побочных эффектов (по крайней мере, по сравнению со стандартными НПВП) представляется явно преувеличенной. Возможно, в будущем решать проблемы индивидуальной эффективности и токсичности лекарственных средств поможет генетический скрининг, когда анализ генов, точечных мутаций у конкретных пациентов позволит предсказывать индивидуальную чувствительность к лекарственным средствам (что-то сходное с определением групп крови при ее переливании). Сейчас еще не встречается данных по генетическому анализу эффективности и токсичности НПВП у различных групп больных, но есть определенные успехи в этой области в отношении лекарственных средств для лечения ревматоидного артрита. Так, проведены фармакогенетические исследования по цитостатической терапии заболевания. Это, вероятно, следующий этап для мировой медицинской науки – генетическая индивидуализация терапии как раздел фармакогенетики.
— Какова сегодняшняя роль современного ревматолога? Как Вы видите место “идеального” ревматолога в системе клинических наук?
— Очень важна проблема изучения в клинической фармакологии хронического воспаления как общего знаменателя многих болезней. При этом ревматоидный артрит может выступать как модель хронического воспалительного процесса. Исследователи ревматоидный артритта фактически накапливают сегодня опыт для последующей его экстраполяции на другие заболевания, перенесения в другие клинические дисциплины. Клинический ревматолог в идеале должен хорошо знать смежные разделы медицины, ориентироваться в иммунологии и методах диагностики. Сегодняшний день клинической ревматологии – это очень высокая активность по изучению эффектов лекарственных препаратов различных типов и их вершины – биотехнологических средств, это использование в диагностике и контроле за лечением самых современных высоких технологий. Хочется верить, что результатом этой деятельности станет, наконец, истинное излечение от ревматологических заболеваний.
Беседовал д-р мед. наукВ.А. Виноградов
