Введение
Более 110 лет прошло с тех пор, как немецкий химик Hoffman F. (1897) сообщил об удачном синтезе стабильной формы ацетилсалициловой кислоты, пригодной для лекарственного использования [1]. Этот первый нестероидный противовоспалительный препарат получил название “аспирин” и стал применяться в клинической практике с 1899 г. С тех пор синтезировано множество соединений разной химической природы, способных подавлять симптомы и признаки воспаления, в т. ч. боль, поскольку снижение интенсивности воспалительного процесса приводит к уменьшению болезненных ощущений. Кроме того, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) оказывают жаропонижающее действие, которое обусловлено расширением поверхностных сосудов кожи и усилением теплоотдачи. Сегодня НПВС незаменимы для подавления воспаления, боли и лихорадки, а по уровню потребления относятся к наиболее популярным лекарствам в мире. НПВС находят широкое применение при лечении воспалительных заболеваний инфекционной и неинфекционной природы.
Многие НПВС входят в списки безрецептурного отпуска в аптеках, т. е. легко доступны для населения. Ежегодно около 30 млрд таблеток НПВС продаются только в США [2]. По прогнозам, это количество будет возрастать по мере общего старения населения развитых стран, и, соответственно, увеличения распространенности заболеваний, требующих применения НПВС. В первую очередь это ревматические поражения мягких тканей и воспалительно-дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата – патология, которая часто приводит к длительной потере трудоспособности и инвалидности.
Механизмы действия НПВС
В начале 1970-х гг. английский фармаколог Vane J.R. показал, что фармакологическое действие ацетилсалициловой кислоты обусловлено подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента синтеза простагландинов и, должно быть, самой частой лекарственной мишени в истории человечества [3]. За открытие циклооксигеназы 11 лет спустя Vane J.R. был удостоен Нобелевской премии в области физиологии и медицины (“За открытия, касающиеся простагландинов и близких к ним биологически активных веществ”, 1982) [4].
Несмотря на то что уже к 1949 г. продажи ацетилсалициловой кислоты побили все мыслимые рекорды, прошло почти 40 лет с начала ее использования прежде, чем Douthwaite А.Н. и Lintott G. показали (и подтвердили с помощью эндоскопии), что ацетилсалициловая кислота может быть причиной повреждений слизистой оболочки желудка, в т. ч. и язвенных [5]. Эти наблюдения получили многократное подтверждение со стороны других исследователей [6–8].
Как выяснилось позже, ЦОГ имеет разновидности, одна из которых в большей степени отвечает за синтез простагландинов – медиаторов воспаления, а другая – за синтез защитных простагландинов в слизистой оболочке желудка. В 1992 г. были выделены изоформы циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) [9]. Выяснилось, что ЦОГ-1 (условно “хорошая”) является физиологическим ферментом, постоянно присутствующим во многих тканях (тромбоцитах, сосудистом эндотелии, слизистой оболочке желудка, почечных канальцах). Синтез ЦОГ-1 сравнительно мало (в 2–4 раза) повышается при воспалении. Образующиеся с участием ЦОГ-1 простагландины (ПГ) выполняют защитные функции в слизистой оболочке желудка, эндотелии, регулируют кровоток в почках [10].
С ингибированием ЦОГ-1 и ослаблением физиологической роли ПГ связаны побочные эффекты НПВС, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Они обусловлены устранением гастропротекторной функции ПГ Е2, снижением пролиферативной способности клеток слизистой оболочки ЖКТ, ухудшением микроциркуляции в ней. Именно влияние НПВС на ЦОГ-1 приводит к эрозивно-язвенному повреждению слизистой оболочки ЖКТ более чем у 30 % пациентов. В механизме кровотечений, вызванных НПВС, играет роль снижение количества тромбоцитов и их агрегационной способности (вследствие подавления синтеза тромбоксана). Развитие артериальной гипертензии и периферических отеков объясняется нарушениями почечного кровотока и функции почечного эпителия. Возможно и прямое нефротоксическое действие, приводящее к развитию интерстициального нефрита [11].
ЦОГ-2 в здоровом организме содержится в очень малых количествах. Синтез ЦОГ-2 происходит в макрофагах, моноцитах, синовиоцитах, фибробластах, хондроцитах, эндотелиальных клетках под влиянием факторов, активирующихся при воспалении, таких как цитокины (интерлейкины, фактор некроза опухоли), свободные радикалы кислорода, липополисахариды, активатор тканевого плазминогена, митогенные факторы и др. Уровень ЦОГ-2 существенно (в 10–80 раз) увеличивается при воспалении, в связи с чем ее считают патологическим (условно “плохим”) ферментом. ЦОГ-2 играет ключевую роль в образовании т. н. провоспалительных ПГ, поэтому ее ингибирование лежит в основе терапевтического действия НПВС.
Классификация НПВС
Сегодня арсенал НПВС значительно расширился. Высказанное Vane J.R. предположение, согласно которому противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действия НПВС обусловлены ингибированием ЦОГ-2, а наиболее часто встречающиеся побочные эффекты связаны с подавлением активности ЦОГ-1, легло в основу разработки новых НПВС – селективных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикама, нимесулида), а затем и еще более селективных, специфических ЦОГ-2 ингибиторов (коксибов). Знание механизмов действия НПВС позволяет сформировать рабочую классификацию и разделить все существующие НПВС на четыре группы (причем деление на “преимущественные” и “специфические” ЦОГ-2 ингибиторы является достаточно условным) [12]:
- селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты);
- неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство “стандартных” НПВС);
- преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид);
- специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).
Стремление достичь более выраженной селективности относительно ЦОГ-2 было продиктовано прежде всего желанием получить препараты не менее эффективные, чем “стандартные” НПВС, но менее опасные в первую очередь по действию на слизистую оболочку ЖКТ. Сравнимая терапевтическая эффективность ЦОГ-2 селективных и традиционных НПВС была многократно подтверждена в исследованиях на животных, в клинических исследованиях и в реальной клинической практике (табл. 1) [13, 14].
Физиологическая роль изоферментов ЦОГ
Однако представления о разделении изоформ ЦОГ на “плохую” (ЦОГ-2) и “хорошую” (ЦОГ-1) сегодня изменились. Оказалось, что и ЦОГ-2 участвует во многих физиологических процессах. Получены данные о достаточно высокой вероятности того, что ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в действительности взаимосвязаны или перекрестно реагируют при воспалительном процессе [17, 18]. Вероятно, что ЦОГ-2, а не только ЦОГ-1, как считалось ранее, может играть важную роль в поддержании гомеостатических функций (восстановлении целостности слизистой оболочки желудка, регуляции функции почек и сердечно-сосудистой системы, костном ремоделировании). Таким образом, обосновано предположение, что препараты со “сбалансированной” ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 могут иметь преимущество перед специфическими ингибиторами ЦОГ-2, поскольку имеются данные, что в развитии воспаления и боли участвует не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1.
Установлена физиологическая роль ЦОГ-2-зависимого синтеза ПГ в заживлении язв верхних отделов ЖКТ, овуляции, образовании простациклина клетками сосудистого эндотелия (снижении антитромботического эффекта). Таким образом, преимуществом ЦОГ-2 селективных НПВС является достоверно меньшее количество побочных эффектов со стороны ЖКТ и дыхательных путей. Насколько это уменьшение “компенсировано” повышением риска возникновения тромботических осложнений при применении высоких доз селективных НПВС – в настоящее время до конца неясно [18].
Результаты исследований мелоксикама (Мовалиса)
Первым представителем селективных ингибиторов ЦОГ-2 является мелоксикам. В Европе мелоксикам появился в 1996 г. и почти тогда же в России под торговым названием Мовалис (Boehringer-Ingelheim). В 2000 г. мелоксикам начал использоваться в США и Канаде, а с 2001 г. – в Японии. Мелоксикам имеет такие же фармакодинамические свойства, как и классические представители класса НПВС, но обладает более высокой селективностью к ЦОГ-2 [19]. Фармакокинетика препарата позволяет принимать его 1 раз в день, что способствует повышению у пациентов приверженности лечению.
За время пребывания на фармацевтическом рынке Мовалис многократно становился объектом как отечественных [20–23], так и зарубежных клинических исследований [24], которые продемонстрировали, что лечебное действие мелоксикама вполне сопоставимо с “традиционными” НПВС.
Шостак Н.А. и соавт. изучали эффективность Мовалиса в комплексной терапии болей в спине. В исследование были включены 22 больных, длительность лечения составила 3 недели. Мовалис назначали внутрь по 15 мг/сут в первую неделю с последующим снижением дозы до 7,5 мг [22]. Под влиянием препарата сильные боли исчезли у четверых и значительно уменьшились у 14 пациентов. Только у одного пациента лечение было неэффективным, а у двоих отмечено усиление боли в нижней части спины при снижении дозы до 7,5 мг. У 2/3 больных к концу лечения восстановились двигательная активность и нормальный сон.
Ранние и отдаленные результаты лечения мелоксикамом болей в спине при остеоартрозе изучали Алексеев В.В. и соавт., которые отметили достаточную терапевтическую эффективность инъекционной (парентеральной) формы мелоксикама, закрепляемую при последующем пероральном применении препарата. При этом эффективность курсового лечения пролонгируется в последующие годы, что, по мнению авторов, указывает на вероятное воздействие мелоксикама на центральные механизмы болевого синдрома, что определяет устойчивость положительного результата лечения [25].
Инъекционную форму мелоксикама (15 мг/1,5 мл) можно использовать для купирования острой и обострения хронической боли. В исследовании Colberg K. и соавт. показана высокая эффективность применения мелоксикама (15 мг внутривенно однократно с последующим переходом на прием 15 мг) в сравнении с диклофенаком (75 мг внутримышечно однократно с последующим переходом на 100 мг внутрь) при лечении острого люмбаго. Отмечено достоверно более быстрое развитие анальгетического эффекта мелоксикама по сравнению с таковым диклофенака. Результатом быстрого купирования болевого синдрома было достоверное улучшение качества жизни больных [26].
В другом исследовании отмечен быстрый анальгетический эффект мелоксикама при остром люмбаго и ишиалгии, особенно в случае парентерального введения препарата по 15 мг в течение первых 2 дней с переходом на прием внутрь в течение последующих 7–10 дней [27].
В современных условиях огромного выбора препаратов больший интерес, нежели эффективность лечения, представляют данные по сравнительной безопасности НПВС.
В большом сравнительном исследовании MELISSA (Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment), включавшем более 9 тыс. пациентов, выявлено, что у больных, получавших мелоксикам, частота побочных эффектов со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, боли в животе и др.) была достоверно ниже по сравнению с пациентами, получавшими диклофенак (p < 0,001) [28].
Материалы отдельных контролируемых испытаний и их мета-анализ свидетельствуют о сравнимой эффективности, но более высокой безопасности мелоксикама в отношении поражения ЖКТ по сравнению с диклофенаком, пироксикамом и напроксеном, в т. ч. в группах риска [29]. При необходимости длительного приема, а также у лиц, имеющих в анамнезе сведения об эрозивно-язвенном поражении ЖКТ, применение мелоксикама (7,5–15 мг/сут) обеспечивало достаточный анальгетический и противовоспалительный эффекты при минимальном риске побочных эффектов [30].
В исследовании, проведенном по методу активного мониторинга безопасности PEM (Prescribtion-Event Monitoring) показано, что прием мелоксикама в обычной дозе не приводит к увеличению риска кардиоваскулярных событий по сравнению со “стандартными” НПВС [29].
Согласно результатам мета-анализа 28 клинических исследований мелоксикама (24 196 больных), проведенного Singh G. и соавт., препарат в суточной дозе 7,5 мг достоверно более безопасен с точки зрения развития гастроинтестинальных осложнений, чем диклофенак, напроксен и пироксикам. Этот же мета-анализ показал отсутствие данных, свидетельствующих об увеличении частоты сердечно-сосудистых событий на фоне приема мелоксикама по сравнению с напроксеном и пироксикамом и меньшее количество тромбоэмболических осложнений по сравнению с диклофенаком [32].
Известно, что некоторые НПВС оказывают негативное влияние на хрящ у больных остеоартрозом за счет стимуляции синтеза провоспалительных цитокинов или подавления синтеза протеогликана хондроцитами. Согласно данным, представленным Rainsford K.D. и соавт., мелоксикам в терапевтической концентрации не увеличивает синтез провоспалительного цитокина интерлейкина (ИЛ)-1 в культуре хондроцитов и не оказывает ингибирующего влияния на образование протеогликана. Таким образом, мелоксикам может рассматриваться как “хондронейтральный” препарат. Хондропротективное действие Мовалиса показано в полуторагодичном исследовании у пациентов с остеоартрозом коленных суставов Цветковой Е.С. и соавт. [33] (рис. 1). Это свойство становится особенно привлекательным с точки зрения перспектив применения его у больных остеоартрозом [34, 35].
Показания к применению мелоксикама
Таким образом, в настоящее время мелоксикам (Мовалис) считается одним из наиболее “успешных” НПВС. Мелоксикам зарегистрирован практически во всех развитых странах, его принимают более 30 млн пациентов. В России зарегистрированными показаниями к назначению мелоксикама являются: ревматоидный артрит; остеоартроз; анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева) и др. воспалительные и дегенеративные заболевания суставов, сопровождающиеся болевым синдромом (http://www.regmed.ru). Это определяется эффективностью лечения данным препаратом и его более высокой безопасностью по сравнению со “стандартными” НПВС в отношении побочных эффектов со стороны ЖКТ.
Вместе с тем использование мелоксикама, как и других НПВС, полностью не устраняет возможности развития опасных гастроинтестинальных осложнений, особенно среди пациентов с достаточно высоким риском развития данной патологии (в частности, имеющих язвенный анамнез) [36]. Наиболее эффективной тактикой предупреждения опасных гастроинтестинальных осложнений для данной группы пациентов является прием НПВС в минимальной эффективной дозе с минимальной продолжительностью курса лечения, а также применение НПВС в сочетании с приемом гастропротекторов (ингибиторов протонной помпы). Мелоксикам может применяться у больных пожилого возраста, при небольших нарушениях функции почек (снижения дозы не требуется при клиренсе креатинина более 25 мл/мин) и печени (у пациентов с клинически стабильным циррозом печени снижения дозы препарата не требуется). Вообще, поражение печени – редкий тип побочного действия НПВС как класса препаратов (табл. 2).
В частности, в анализе, проведенном Sanchez-Matienzo D. и соавт. [36] по методу случай–контроль, назначение мелоксикама не было связано с повышенной частотой сообщений о нарушениях со стороны печени по сравнению с другими НПВC в базах данных FDA/FOI (US Food and Drug Administration Freedom of Information) и WHO/UMC (World Health Organization Uppsala Monitoring Centre). Согласно результатам того же анализа, частота сообщений о нарушениях со стороны печени по сравнению с другими НПВС в базах данных FRA/FOI и WHO/UMC была повышена для бромфенака, нимесулида, сулиндака и диклофенака (рис. 2).
Длительное применение НПВС (в т. ч. и мелоксикама) может приводить к развитию нефротоксичности (в редких случаях – интерстициального нефрита, гломерулонефрита, медуллярного почечного некроза или нефротического синдрома) у пациентов с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, а также принимающих диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, или у пожилых больных.
По данным большинства исследователей, эффективная доза Мовалиса составляет 15 мг/сут, поэтому именно с нее следует начинать лечение. При стихающем обострении доза может быть уменьшена до 7,5 мг/сут. У пациентов с повышенным риском возникновения побочных эффектов лечение следует начинать с дозы 7,5 мг/сут. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе, мелоксикам назначают в суточной дозе не более 7,5 мг (http:// www.regmed.ru).
Заключение
Разумеется, клинические исходы терапии более важны, чем фармакологические данные препаратов, и единственный путь к доказательству различий между лекарствами – это их прямое сравнение. Однако исследования по сравнению селективных ЦОГ-2 ингибиторов должны обладать практически недостижимой мощностью для выявления тех небольших различий, которые между ними существуют. В настоящее время принято считать, что выбор препарата больше зависит от характеристик больного, чем от едва заметных различий между НПВС. Действительно, клиницисты должны больше заботиться не о механизмах действия препаратов, а об эффективности лечения. Самыми важными показателями при выборе лекарственного средства являются жалобы пациента, длительность заболевания, наличие прочих факторов риска, сопутствующих заболеваний и одновременный прием других лекарственных средств, влияющих на эффективность и безопасность лечения (например, антикоагулянтов, низких доз ацетилсалициловой кислоты, диуретиков).
