ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Эффективность и безопасность устекинумаба у пациентов с болезнью Крона в реальной клинической практике

О.В. Князев (1, 2, 3), А.В. Каграманова (1), А.А. Лищинская (1), И.А. Ли (1), Е.А. Сабельникова (1), А.Ф. Бабаян (1), М.Ю. Звяглова (1), Е.Ю. Жулина (1), Д.С. Кулаков (1, 3), А.В. Веселов (2, 3), Н.А. Фадеева (1, 3), Б.А. Нанаева (2), А.И. Парфенов (1)

1) Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова, Москва, Россия; 2) Национальный медицинский исследовательский центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих, Москва; 3) Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента, Москва, Россия
Актуальность. В настоящее время существует потребность в разработке новых видов лекарственных препаратов для лечения больных болезнью Крона (БК), которые позволили бы добиться быстрой индукции клинической ремиссии, снизить риск иммуногенности и иных побочных эффектов, уменьшить число побочных эффектов.
Цель исследования: ретроспективная оценка эффективности и переносимости терапии устекинумабом (УСТ) пациентов с БК средней и тяжелой степеней тяжести в реальной клинической практике.
Методы. Для оценки эффективности и безопасности УСТ мы включили в исследование 11 пациентов с БК, которые получали индукционный курс терапии этим препаратом начиная с января 2020 г. Среди пациентов мужчин было 18,2%, женщин – 81,8%, средний возраст составил 34,4±6,8 года, длительность заболевания – 8,4±3,2 года. Подавляющее большинство (90,9%)из них принимали иммуносупрессоры и глюкокртикостероиды. Все пациенты получали предшествующую терапию генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП).
Результаты. После индукционного введения УСТ у 10 пациентов в течение первой недели отмечено снижение индекса активности БК (ИАБК) более чем на 100 баллов. У 6 (54,5%) пациентов на 6-й неделе терапии была отмечена клиническая ремиссия по ИАБК,
4 (36,4%) пациента достигли показателей клинического ответа, у 1 (9,1%) больного не было выявлено положительной динамики. У 2 из 6 пациентов, достигших клинической ремиссии к 15-й неделе от момента начала введения УСТ, отмечено увеличение частоты стула с консистенцией стула 6-го типа по Бристольской шкале. В связи с этим было принято решение о сокращении интервалов между повторными введениями УСТ с 12-й до 8-й недели. После этого клиническая картина заболевания улучшилась. Через 12 недель клиническая ремиссия достигнута 8 (72,7%) пациентами, клинический ответ сохранялся у 2 (18,2%) больных БК. Большинство пациентов с клинической ремиссией на 12-й неделе также достигли заживления слизистой оболочки. На 12-й неделе эндоскопическое исследование было проведено 6 пациентам, из них у 5 (45,4%) была диагностирована эндоскопическая ремиссия (SES-CD ≤4). Через 12 недель у всех пациентов, ответивших на терапию УСТ, ИАБК снизился в среднем с 425,0±49,3 до 128,6±110,6 балла, а индекс эндоскопический активности болезни Крона – с 7,8±2,4 до 3,2±1,2 балла. Уровень С-реактивного белка при этом уменьшился в среднем с 35,1±34,3 до 6,6±3,8 мг/л. Фекальный кальпротектин снизился в среднем с 1382,0±474,2 до 405,0±47,3 мкг/г. На 48-й неделе исследования были обследованы 10 пациентов, у 7 (63,6%) из которых отмечена эндоскопическая ремиссия (SES-CD ≤4) и полное заживление повреждений слизистой оболочки кишки. Троим пациентам не удалось достичь полной клинико-эндоскопической ремиссии, большинство из них ранее получали более 3 ГИБП – 3 анти-ФНО-α препарата, зарегистрированных в РФ с целью лечения БК, и блокатор интегрина α4β7. Следует отметить, что 10 (90,9%) пациентов к моменту завершения анализа, достигших клинической ремиссии после индукционного курса УСТ, сохранили ее к 48-й неделе наблюдения.
Заключение. Клиническое наблюдение за небольшой группой больных БК, как и предшествовавшие многоцентровые исследования, продемонстрировало высокую эффективность УСТ в индукционной и поддерживающей терапии когорты больных тяжелыми и среднетяжелыми формами БК, резистентными к базисным препаратам и ГИБП.

Введение

Болезнь Крона (БК) – хроническое рецидивирующее заболевание желудочно-кишечного тракта неясной этиологии, характеризующееся трансмуральным, сегментарным, гранулематозным воспалением с развитием местных и системных осложнений [1].

Эпидемиологические исследования свидетельствуют о значительном росте заболеваемости БК в последние десятилетия, а также о больших расходах на лечение этих больных. В странах Северной Европы, Западной Европы и США отмечаются более высокие темпы заболеваемости язвенным колитом (ЯК) и БК, чем в остальном мире. По последним данным, в США и Европе зарегистрировано более 3 млн больных воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) [2—5]. Ежегодно в США регистрируется 70 тыс. новых случаев ВЗК, 50% из них приходится на ЯК, 50% — на БК.

Согласно последним данным, распространенность БК в Северной Америке составляет 201 случай на 100 тыс. населения, в Европе — 322 на 100 тыс. Заболеваемость БК в Северной Америке составляет 26 на 100 тыс., в Европе — 12,7 на 100 тыс. Заболеваемость мужчин и женщин сопоставима, причем пик заболеваемости приходится на активный возраст от 20 до 40 лет [3], что делает БК социально значимым заболеванием.

Принципы лечения БК включают назначение лекарственных препаратов, хирургическое лечение и диетотерапию [6].

Всем пациентам с БК рекомендовано определять вид консервативного или хирургического лечения на основании тяжести текущей атаки, протяженности и локализации воспаления в желудочно-кишечном тракте, наличия внекишечных проявлений и кишечных осложнений (стриктура, абсцесс, инфильтрат), длительности анамнеза, эффективности и безопасности ранее проведенной терапии, а также риска развития осложнений БК.

В настоящее время цели терапии БК соответствуют стратегии «лечения до достижения цели» («trеat to target») [7], предполагающей индукцию ремиссии и ее поддержание без глюкокортикостероидов (ГКС), профилактику осложнений и предупреждение операции. При этом актуален вопрос своевременного назначения хирургического лечения при прогрессировании процесса и развитии опасных для жизни осложнений.

Для сохранения длительной ремиссии больной БК должен оставаться на постоянной противорецидивной терапии, т.к. у 70% пациентов БК имеет прогрессирующий характер, а через 20 лет у 50% больных развиваются осложнения (стриктуры, абсцессы, фистулы, флегмоны), гормональная зависимость при этом формируется у 30% пациентов. Через 10 лет от момента постановки диагноза 55% пациентов с БК требуется хирургическое лечение, а через 5 лет от первого оперативного вмешательства у половины больных развивается рецидив заболевания [8].

Признание того, что хроническое и «нелеченое» воспаление (даже если оно протекает бессимптомно) в итоге приводит к неблагоприятным исходам заболевания, изменило подходы к терапии и мониторингу БК: в настоящее время признается, что раннее вмешательство и тщательный мониторинг могут предотвратить осложнения этого заболевания [9].

Появление генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) значительно влияло на длительность ремиссии, частоту рецидивов и развитие осложнений БК. Внедрение их в лечебную практику позволило эффективнее преодолевать гормонорезистентность и гормонозависимость БК, снижать риск развития рецидивов, уменьшать частоту оперативных вмешательств, а также повышать качество жизни больных [10]. Однако часть пациентов с БК не отвечают на терапию блокаторами фактора некроза опухоли α (ФНО-α), причем первичная неэффективность терапии ФНО-α достигает 10–20% [11, 12]. Кроме того, 17—22% пациентов, первоначально ответивших на терапию блокаторами ФНО-α, прекращают лечение в связи с вторичной потерей ответа на лечение или развитием нежелательных явлений [11, 12], а в 19–40% случаев больным требуется повышение дозы препарата или уменьшение интервалов между его введениями [11].

В случае неудачи терапии первым анти-ФНО-α-препаратом чаще всего осуществляется перевод пациента на другой блокатор ФНО-α. Ответ на второй блокатор ФНО-α зависит от многих факторов. Эффективность терапии вторым блокатором ФНО-α зависит от причины перевода пациента с одного лекарственного препарата этой группы на другой, включая непереносимость препарата, первичную или вторичную неэффективность ГИБП. Анализ объединенных данных свидетельствует, что в случае первичной неэффективности терапии ремиссия на втором анти-ФНО-α-препарате достигается в 30% случаев, при вторичной неэффективности терапии первым анти-ФНО-α-препаратом ремиссия на втором анти-ФНО-α-препарате достигается в 45% случаев, при развитии нежелательных явлений на приеме первого анти-ФНО-α-препарата ремиссия после перевода пациента на другой анти-ФНО-α-препарат достигается в 61% случаев [11]. Также существует проблема гормонозависимости и гормонорезистентности, которые развиваются почти у половины пациентов [13].

Таким образом, существует потребность в разработке новых видов препаратов для лечения больных БК, которые позволили бы добиваться быстрой индукции клинической ремиссии, снижать риск иммуногенности и иных побочных эффектов [14], уменьшать число побочных эффектов [15].

В 2019 г. в России для лечения больных БК, а в 2020 г. – для лечения пациентов с ЯК зарегистрирован препарат устекинумаб (УСТ). Он представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, обладающее высокой специфичностью к субъединице р40 интерлейкина-12 (ИЛ-12) и ИЛ-23. УСТ блокирует биологическую активность ИЛ-12 и -23, предотвращая связывание р40 с рецептором ИЛ-12R-β1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток.

В настоящее время опыт использования УСТ в реальной клинической практике невелик. Данная работа представляет собой опыт применения препарата в ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» ДЗ Москвы в отношении пациентов с тяжелой и среднетяжелой БК.

Цель настоящего исследования: ретроспективная оценка эффективности и переносимости терапии УСТ пациентами с БК средней и тяжелой степеней в реальной клинической практике.

Методы

Дизайн исследования проспективный и открытый. Для оценки эффективности и безопасности УСТ мы включили в исследование пациентов с БК, получавших лечение УСТ в отделении воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) Московского клинического научно-практического центра им. А.С. Логинова ДЗМ в течение не менее 6 месяцев либо до момента отмены препарата. Сбор данных осуществляли с января 2020 по декабрь 2020 г. Диагноз БК устанавливали на основании клинических, эндоскопических, рентгенологических и гистологических методов исследования. У пациентов исключали активный и латентный туберкулез.

Всего наблюдали 11 пациентов с активной болезнью Крона, которые получали индукционный курс УСТ начиная с января 2020 г.

Были проанализированы следующие характеристики пациентов: пол, возраст, возраст на момент постановки диагноза, длительность заболевания, тяжесть и протяженность БК, наличие кишечных осложнений, наличие и локализация внекишечных проявлений на момент начала терапии УСТ, наличие перианальных поражений и хирургических вмешательств (табл. 1), предшествовавшее лечение: терапия препаратами 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), иммуносупрессорами, ГКС, ГИБП, а также их количество в анамнезе (табл. 2).

87-1.jpg (429 KB)

Большинство пациентов, включенных в исследование, имели длительный анамнез БК (более 6 лет), 63,6% больных имели среднетяжелое и 36,4% – тяжелое течение заболевания, у 90,9% пациентов заболевание носило форму илеоколита, у 10 (90,9%) имелись внекишечные проявления.

Показанием к назначению УСТ служила вторичная неэффективность или потеря ответа на ГИБП.

До начала исследования подавляющее большинство больных получали иммуносупрессоры (90,9%) и ГКС (90,9%), а также месалазины с высвобождением в дистальных отделах тонкой кишки с этилцеллюлозным покрытием (54,5%). В анамнезе ГИБП получали 11 (100%) пациентов. Три или более ГИБП (анти-ФНО-α, антиинтегрин) получали 5 (45,4%) пациентов, два препарата – 4 (36,4%), и только у 2 (18,2%) пациентов УСТ был препаратом 2-й линии. В качестве предшествовавшей терапии чаще назначались инфликсимаб (ИФЛ) и адалимумаб (АДА), эти препараты получали 72,7 и 63,6% пациентов. Ведолизумаб (ВДМБ) и цертолизумаба пэгол (ЦЗП) использовали 4 (36,4%) и 6 (54,5%) больных соответственно.

Эффективность оценивали по следующим параметрам: ответ на терапию к 6-й неделе, поддержание клинического ответа (6-я и 26-я недели), динамика эндоскопических показателей к 12-й и 48-й неделям терапии, длительное поддержание ремиссии, заживление свищей, ответ на лечение в зависимости от сопутствующей и предшествовавшей терапии. Полный ответ на терапию включал исчезновение клинических симптомов заболевания, снижение ИАБК до уровня менее 150 баллов и лабораторных показателей воспалительного процесса (СОЭ, СРБ). Частичный ответ характеризовался существенным уменьшением клинических симптомов и лабораторных показателей воспаления, снижением ИАБК не менее чем на 100 баллов от исходного уровня (табл. 3).

88-1.jpg (340 KB)

Эндоскопический ответ оценивался по простому индексу эндоскопической активности БК (ИЭАБК/SES-CD), основанному на оценке выраженности 4 эндоскопических признаков в баллах от 0 до 3 в 5 илеотолстокишечных сегментах (табл. 4) [16]. Подсчитывается сумма баллов в каждом из 5 обследованных сегментов кишечника (илеум, правая половина толстой кишки, поперечно-ободочная кишка, левые отделы и прямая кишка), и окончательный расчет производится по формуле: SES-CD=сумма всех баллов – 1,4 × (количество пораженных участков). Степень тяжести БК оценивали по критериям Российской группы по изучению ВЗК [6].

У пациентов, ранее получавших терапию ГИБП (ИФЛ, АДА, ЦЗП, ВЕДБ), прекращение терапии связывали с тремя причинами:

  • первичная неэффективность – отсутствие ответа после проведения индукционного курса;
  • вторичная неэффективность – потеря ответа, наступившая после первоначального положительного эффекта, несмотря на попытки оптимизации дозы путем сокращения интервала между введениями или ее увеличения в 2 раза;
  • нежелательные явления: аллергическая реакция или иная непереносимость на введение ГИБП.

Пациентам с БК рекомендовано однократное инициирующее терапию внутривенное введение препарата УСТ в дозе, рассчитанной на основании массы тела (табл. 5).

88-2.jpg (64 KB)

Через 8 недель после введения инициирующей дозы препарат УСТ вводился подкожно в дозе 90 мг (первое подкожное введение). Для подкожного введения используется УСТ в лекарственной форме «раствор для подкожного введения».

Согласно инструкции по медицинскому применению, пациенты, которые теряют ответ на лечение при дозировании каждые 12 недель, могут воспользоваться увеличением частоты дозирования - каждые 8 недель.

Критерии оценки лечения:

  • быстрый клинический ответ (уменьшение частоты или исчезновение клинических симптомов после первой недели лечения) в течение недели;
  • ранний клинический ответ (динамика клинических симптомов, эндоскопической картины и внекишечных проявлений после индукционного курса на 8 неделе лечения);
  • клиническая ремиссия констатировалась при исчезновении патологических примесей в стуле и снижении частоты дефекаций до ≤3 раз в сутки;
  • достижение и поддержание клинической ремиссии (стойкая ремиссия) на протяжении 12 недель после начала терапии.

Проведенное исследование было согласовано с локальным этическим комитетом МКНЦ им А.С. Логинова. Пациенты подписывали письменное информированное согласие на участие в этом исследовании.

Статистическая обработка

Статистический анализ проводили с помощью компьютерной программы IBM SPSS Statistics 24.0. Анализ качественных параметров проводился по частотам встречаемости. Для описания количественных переменных использованы методы описательной статистики: среднее (Mean), стандартное отклонения (Std. Deviation).

В качестве количественных показателей оценивали среднее и стандартное отклонения или среднее и диапазон (или интерквартильный диапазон) показателей без нормального распределения. Качественные показатели оценивались в процентах и с помощью доверительного интервала 95%. Проведены унивариантный и мультивариантный анализы предикторов ответа и при необходимости выполнялась логистическая регрессия.

Результаты и обсуждение

Всем больным был назначен УСТ в индукционной дозе 390 мг внутривенно капельно. Ранний ответ на терапию УСТ оценивался на 1-й неделе. Быстрый клинический ответ на 3-й день лечения, характеризующийся урежением частоты стула, уменьшением интенсивности абдоминального болевого синдрома и улучшением общего самочувствия, был отмечен у 10 (90,9%) из 11 пациентов, включенных исследование. Скорость достижения клинического ответа в нашем анализе коррелирует с данными, полученными при анализе опросников пациентов, включенных в исследование UNITI-1, – к концу первой недели терапии статистически значимо ниже были показатели частоты стула и улучшение общего самочувствия у пациентов, получавших УСТ, по сравнению с пациентами с БК, получавшими плацебо [17].

После индукционного введения УСТ у 10 пациентов в течение первой недели отмечено снижение ИАБК более чем на 100 баллов (улучшение общего самочувствия, уменьшение частоты стула, уменьшение интенсивности абдоминального болевого синдрома, уменьшение патологических примесей в кале), зарегистрированы нормальные или субнормальные лабораторные показатели (СОЭ, СРБ, гемоглобин, ФКП [фекальный кальпротектин]) активности воспалительного процесса. Таким образом, у 6 (54,5%) пациентов на 6-й неделе терапии была отмечена клиническая ремиссия по ИАБК, 4 (36,4%) пациента достигли показателей клинического ответа, у 1 (9,1%) – не выявлено положительной динамики.

В связи с отсутствием ответа на проводимую терапию (сохранение диареи, абдоминального болевого синдрома, анемии, лейкоцитоза, высоких уровней СРБ, СОЭ, прокальцитонина и ФКП) пациенту были назначены антибактериальная терапия и ГКС, в последующем выполнено хирургическое вмешательство.

У 2 из 6 пациентов, достигших клинической ремиссии к 15-й неделе от момента инициациия УСТ, отмечены увеличение частоты стула и консистенция стула 6-го типа по Бристольской шкале. В связи с этим было принято решение о сокращение интервалов между повторными введениями УСТ с 12-й до 8-й недели. После введения УСТ не через 12, а через 8 недель после первой подкожной инъекции в дозе 90 мг клиническая картина заболевания улучшилась: частота стула нормализовалась, консистенция стула 4–5-го типов по Бристольской шкале.

Через 12 недель клиническая ремиссия была достигнута у 8 (72,7%) больных, клинический ответ сохранялся у 2 (18,2%) пациентов с БК.

Большинство больных с клинической ремиссией на 12-й неделе также достигли заживления слизистой оболочки кишечника. На 12-й неделе эндоскопическое исследование было проведено 6 пациентам, из них у 5 (45,4%) была диагностирована эндоскопическая ремиссия – SES-CD ≤4.

Через 12 недель у всех пациентов, ответивших на терапию УСТ, ИАБК снизился в среднем с 425,0±49,3 до 128,6±110,6 балла. Динамика основных лабораторных показателей представлена в табл. 6.

90-1.jpg (116 KB)

На 48-й неделе исследования было обследовано 10 пациентов, у 7 из которых зарегистрирована эндоскопическая ремиссия (SES-CD ≤4) и полное заживление слизистой оболочки кишки. У 3 пациентов, которым не удалось достичь полной клинико-эндоскопической ремиссии, большинство ранее получали более 3 ГИБП – 3 анти-ФНО-α-препарата, зарегистрированных в РФ в качестве лечения БК, и блокатор интегрина α4β7. Следует отметить, что 10 (90,9%) пациентов, достигших клинической ремиссии после индукционного курса УСТ, сохранили ее к 48-й неделе.

Полученные нами результаты в полной мере согласуются с данными, а в некоторых случаях превосходят результаты клинического исследования UNITI-1, в котором пациентов, не ответивших на предшествовавшую терапию ГИБП, переводили на лечение УСТ в дозе 390 мг с последующим переводом на поддерживающую терапию через 8 недель. Согласно исследованию UNITI-1, первичная конечная точка эффективности УСТ достоверно превосходит плацебо у пациентов с неэффективностью ингибиторов ФНО-α и стандартной терапии на 3-й, 6-й и 8-й неделях терапии [17]. Клиническая ремиссия на УСТ на 3-й, 6-й и 8-й неделях терапии достигнута 12,9, 18,5 и 20,9% пациентов с БК соответственно.

Долгосрочная эффективность клинической ремиссии терапии среди рандомизированных пациентов при двухлетнем периоде наблюдения составила около 70% [18]. Однако данный анализ нам еще только предстоит, т.к период наблюдения в настоящее время составляет не более 50 недель от проведения индукционного курса УСТ.

В клинических испытаниях UNITI для анализа эффективности применения УСТ в отношении заживления слизистой оболочки выполнялось эндоскопическое исследование (илеоколоноскопия) до рандомизации, на 8-й и 44-й неделях. Наблюдалось снижение по сравнению с исходным значением по баллам простой эндоскопической шкалы для БК (SES-CD). Эффект был значительно выше у пациентов, получавших устекинумаб, по сравнению с теми, кто получал плацебо [19]. Эти результаты были подтверждены и в некоторых нерандомизированных исследованиях: R. Battat et al. описали эндоскопический ответ 59% пациентов [20], и C. Ma et al. отметили эндоскопический ответ в половине случае [21], что также соответствует результатам нашего исследования.

Внекишечные манифестации БК до начала терапии УСТ были отмечены у 10 (90,9%) из 11 пациентов. У 6 (54,6%) больных имелись мышечно-скелетные проявления (артралгии, периферические артриты, аксиальные поражения), у 4 (36,4%) – поражения кожи и слизистых оболочек. На 6-й неделе терапии уменьшение симптомов суставных поражений было отмечено у 4 из 6 пациентов, регресс признаков поражения кожи и слизистых оболочек – у 3 из 4 больных. К 12-й неделе положительная динамика наблюдалась уже у 81,8% пациентов (9 из 11). Утяжеления симптомов внекишечных проявлений любой локализации не наблюдалось ни у одного пациента.

В целом УСТ характеризовался хорошей переносимостью. Ни в одном случае не было отмечено нежелательных явления, которые могли бы послужить причиной отмены препарата.

Данные наблюдений в условиях реальной клинической практики, опубликованные в настоящее время, не позволяют проводить полноценное сравнение с нашим анализом в связи с недостаточностью анализируемых параметров эффективности индукционного и поддерживающего курсов УСТ, малым количеством пациентов, а также отсутствием нежелательных явлений в нашем аналитическом исследовании [22].

Заключение

В лечении БК достигнут значительный прогресс, но сохраняется необходимость в новых терапевтических подходах, которые могут помочь снизить риски неблагоприятного прогноза, повысить качество жизни пациентов, понизить экономические расходы, связанные с заболеванием, и в идеальном случае изменить естественное течение болезни. УСТ, как первый зарегистрированный для терапии БК и ЯК препарат класса ингибиторов ИЛ-12 и -23, представляет собой новую перспективную альтернативу в лечении БК.

Наше клиническое наблюдение на небольшой группе больных БК, как и предшествовавшие многоцентровые исследования, проведенные в мире, продемонстрировало высокую эффективность УСТ в индукционной и поддерживающей терапии среди когорты больных тяжелыми и среднетяжелыми, резистентными к базисным препаратам и ГИБП формами БК [17–19].

В нашем исследовании была показана тенденция к необходимости уменьшения интервала введения УСТ до 8 недель для повышения эффективности проводимой терапии пациентов, получавших ранее один или несколько анти-ФНО-α-препаратов.

Согласно исследованию UNITI-2, клинический ответ, клиническая ремиссия, эндоскопическая ремиссия, эндоскопический ответ и заживление слизистой оболочки были более выражены у бионаивных пациентов по сравнению с пациентами с неэффективностью ингибиторов ФНО-α [23, 24].

В нашем исследовании бионаивных пациентов не было, поэтому необходимы дальнейшие исследования для изучения долгосрочной эффективности и безопасности УСТ в реальной клинической практике как для бионаивных пациентов, так и для пациентов с БК, получавших ранее биологическую терапию.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: О.В. Князев, д.м.н., зав. отделением воспалительных заболеваний кишечника, Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова, Москва, Россия; o.knyazev@mknc.ru
Адрес: 111123, Россия, Москва, ш. Энтузиастов, 86

ORCID/eLibrary SPIN:
О.В. Князев, https://orcid.org/0000-0001-7250-0977; eLibrary SPIN: 3268-0360
А.В. Каграманова, https://orcid.org/0000-0002-3818-6205; eLibrary SPIN: 4086-6745
А.А. Лищинская, https://orcid.org/0000-0001-7891-2702; eLibrary SPIN: 9369-9674
И.А. Ли, https://orcid.org/0000-0002-9508-7502; eLibrary SPIN: 6336-3049
Е.А. Сабельникова, https://orcid.org/0000-0001-7519-2041
М.Ю. Звяглова, https://orcid.org/0000-0002-7937-2346; eLibrary SPIN: 6119-5774
Е.Ю. Жулина, eLibrary SPIN: 4613-1925
Д.С. Кулаков, https://orcid.org/0000-0002-0855-5217; eLibrary SPIN: 9966-0006
А.В. Веселов, https://orcid.org/0000-0003-3115-1787; eLibrary SPIN: 9333-8673
Н.А. Фадеева, https://orcid.org/0000-0002-0524-2514; eLibrary SPIN: 6047-7590
Б.А. Нанаева, eLibrary SPIN: 9449-5535
А.И. Парфенов, https://orcid.org/0000-0002-9782-4860; eLibrary SPIN: 5142-3632

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.