Эффективность применения акарбозы у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Введение

Сахарный диабет (СД) признан неинфекционной эпидемией, и, по прогнозам ВОЗ, к 2010 г. число лиц с этим заболеванием во всем мире превысит 300 млн человек. При этом СД типа 2 будет составлять от 92 до 97 % всех случаев диабета. В России на учете состоят более 2 млн больных СД типа 2 [1].

Медико–социальная значимость СД определяется высокой смертностью и ранней инвалидизацией пациентов вследствие развития отдаленных микро– и макрососудистых осложнений. Наличие СД типа 2 резко повышает риск развития сердечно–сосудистых заболеваний, от которых впоследствии погибает более половины больных [2].

В основе формирования тяжелых осложнений СД лежит хроническая гипергликемия, причем, как было показано в исследовании DECODE, постпрандиальная гипергликемия играет более важную роль, чем гипергликемия натощак. Показано, что повышение постпрандиальной гликемии с 7,8 до 11,1 ммоль/л ведет у больных СД к увеличению риска смерти от сердечно–сосудистых заболеваний в 1,46 раза. Таким образом, в лечении СД типа 2 особое значение имеет применение сахароснижающих препаратов, воздействующих на постпрандиальную гипергликемию.

Риск развития сердечно–сосудистой патологии значительно повышается, даже когда у пациента еще нет СД, но имеются нарушения углеводного обмена, определяемые термином “нарушенная толерантность к глюкозе” (НТГ). При данном состоянии уровень глюкозы в капиллярной крови натощак не превышает 6,1 ммоль/л и находится в пределах от 7,8 до 11,1 ммоль/л через два часа после нагрузки глюкозой. В исследовании DECODE показано, что при наличии НТГ риск сердечно–сосудистой смерти повышается в 1,32 раза. Показана статически значимая корреляция риска сердечно–сосудистой смерти у пациентов с НТГ с наличием именно постпрандиальной гипергликемии [3].

В настоящее время для лечения СД типа 2 используются следующие классы пероральных сахароснижающих препаратов:

• производные сульфонилмочевины;
• прандиальные регуляторы гликемии (глиниды);
• бигуаниды (метформин);
• инсулиновые сенситайзеры (тиазолидиндионы);
• блокаторы альфа–глюкозидаз (акарбоза).

При этом бигуаниды, тиазолидиндионы и блокаторы альфа–глюкозидаз оказывают сахароснижающее действие, не стимулируя секрецию инсулина поджелудочной железой. Основным механизмом действия бигуанидов и тиазолидиндионов является повышение чувствительности тканей к инсулину. В отличие от них акарбоза (Глюкобай^®, Байер), относящаяся к блокаторам альфа–глюкозидазы, снижает в первую очередь постпрандиальную гликемию за счет замедления всасывания глюкозы в кишечнике.

Механизм действия акарбозы основан на ингибировании альфа–глюкозидазы, ключевого фермента расщепления поли– и олигосахаридов, благодаря чему снижаются возможность образования глюкозы в кишечнике и ее всасывание. В результате подавления активности фермента происходит дозозависимое увеличение времени всасывания углеводов. Регулируя всасывание глюкозы из кишечника, препарат уменьшает ее суточные колебания в плазме крови. Подобный механизм позволяет предупреждать чрезмерный подъем постпрандиальной гликемии без стимуляции секреции инсулина. Это делает акарбозу безопасным препаратом, т. к. она не обладает системным действием и при ее использовании в монотерапии отсутствует опасность развития гипогликемических состояний.

Акарбоза при приеме непосредственно перед едой или в самом начале приема пищи обратимо ингибирует глюкоамилазу, глюкуронидазу, сахаразу и в меньшей степени – мальтазу, изомальтазу и лактазу. В связи с этим углеводы, не расщепившись, продвигаются в дистальные отделы кишечника, где осуществляется их бактериальное расщепление с образованием коротких цепей жирных кислот, метана и углекислого газа. Замедление всасывания углеводов приводит к снижению уровня постпрандиальной глюкозы и не приводит к стимуляции секреции инсулина. Повышенное газообразование в кишечнике может вызвать побочные эффекты со стороны желудочно–кишечного тракта (метеоризм, жидкий стул, боли в животе). С учетом того, что часть углеводов при лечении акарбозой не усваивается и выводится из организма с калом, больные не прибавляют в весе и даже снижают его.

Абсорбция акарбозы из желудочно–кишечного тракта незначительна. Биодоступность препарата составляет 1–2 %. В виде метаболитов акарбоза выводится почками (35 %) и через кишечник (51 %).

Оптимальная доза акарбозы подбирается индивидуально для каждого пациента. Первую неделю препарат принимается в начальной дозировке 50 мг перед ужином. На второй неделе добавляется 50 мг акарбозы перед завтраком, на третьей неделе – 50 мг перед обедом. Затем дозировка препарата увеличивается на 50 мг в неделю до максимально переносимой. При наличии у пациента симптомов метеоризма или диареи на фоне приема акарбозы рекомендуется без уменьшения дозы продолжить прием препарата в течение одной–двух недель. Средняя суточная доза акарбозы составляет 150–300 мг в сутки.

Способность акарбозы снижать постпрандиальную гликемию подтверждена данными мета–анализа семи двойных слепых исследований с участием 2180 пациентов с СД типа 2. Отмечены достоверные снижения показателей как глюкозы натощак, постпрандиальной гипергликемии и гликированного гемоглобина (HbA_1c), так и триглицеридов, индекса массы тела и систолического артериального давления (САД). В ходе проспективного наблюдения за больными, получающими дополнительное лечение акарбозой, удалось достоверно снизить частоту развития инфаркта миокарда на 64 и 35 % любых сердечно–сосудистых заболеваний [4].

В исследовании STOP–NIDDM при применении акарбозы у пациентов с НТГ было показано снижение риска перехода НТГ в СД на 35,8 % (р = 0,0003) по сравнению с контролем, риска инфаркта миокарда – на 91 % (р = 0,0226) и риска всех сердечно–сосудистых событий – на 49 % (р = 0,0326). Таким образом, впервые показано, что терапия акарбозой способна обеспечить как снижение риска развития сердечно–сосудистых осложнений у больных с СД типа 2, так и переход НТГ в СД. Иными словами, доказана возможность применения препарата для профилактики развития СД [5–6].

В России эффективность акарбозы оценена у 383 пациентов с НТГ в открытой рандомизированной программе “Апрель”, в которой целевых значений постпрандиальной гликемии достигли 74 и 66 % пациентов, получавших 150 мг и 300 мг препарата соответственно. Кроме того, у больных отмечено достоверное снижение массы тела, уменьшение объема окружности талии и уровней артериального давления [7].

В Кокрейновском мета–анализе на фоне применения акарбозы было показано снижение уровня НbA_1c у больных СД типа 2 в среднем на 0,8 % [8]. Постмаркетинговые исследования, показавшие эффективность и безопасность применения Глюкобая, проведены во многих странах [9–13].

Эффективность и безопасность Глюкобая были изучены в исследовании, закончившемся в Германии в 2005 г. В программе участвовали 27 803 пациента с СД типа 2, которым дополнительно к исходной сахароснижающей терапии была добавлена акарбоза (Глюкобай). Результаты оценили через 12 недель. Уровень глюкозы натощак в среднем снизился на 2,7 ммоль/л, постпрандиальной глюкозы – на 3,3 ммоль/л, НbА_1c – на 1,3 %. Масса тела пациентов за время исследования в среднем снизилась на 1,5 кг. Переносимость препарата была хорошей либо удовлетворительной у 96,7 % пациентов. Гипогликемия отмечалась у 0,07 % пациентов, в основном при комбинации с инсулинами. Эффективность и переносимость препарата не зависели от возраста пациентов [14].

Чтобы оценить эффективность применения ингибитора альфа–глюкозидазы Глюкобая в лечении CД типа 2 и переносимость препарата при назначении его в соответствии с алгоритмом титрации, было проведено открытое многоцентровое исследование с участием врачей–эндокринологов городских поликлиник (ГП) восьми административных округов Москвы: ГП № 22 ЮЗАО (Двойнишникова О.М., Косицина М.В.), ГП № 62 САО (Покровская Е.И., Лапина О.В.), ГП № 69 ВАО (Осыченко М.Е., Капустина Л.А., Кулакова В.А.), ГП № 82 ЮАО (Согомонян К.В.), ГП № 104 ЦАО (Голубева Л.Б., Ходакова Ю.В.), ГП № 118, 147 ЗАО (Хадонова Б.М.), ГП № 218 СВАО (Волокитин И.В.), ГП № 224 ЮВАО (Веселова Е.А., Новоянова М.В., Полукаров М.Л.).

Материал и методы

Дизайн исследования

Общая продолжительность участия пациентов в исследовании составила 12 недель и включала четыре визита: 0–я неделя – исходный визит; 4–я и 8–я недели – промежуточные визиты; 12–я неделя – заключительный визит.

На каждом визите пациентам проводились: измерение АД в положении сидя, взвешивание, измерение окружности талии. Измерение уровней глюкозы натощак и постпрандиальной глюкозы пациенты осуществляли накануне визита самостоятельно с использованием глюкометра “Асцензия Энтраст” (Байер). Уровень HbА_1c измерялся во время первого и последнего визитов. Во время исходного визита заполнялся опросник, при заключительном визите врачом и пациентом оценивались эффективность и переносимость лечения акарбозой (Глюкобай).

Критерии включения

Пациенты от 18 до 70 лет с СД типа 2, не имеющие удовлетворительного контроля углеводного обмена. Перед началом исследования и во время всего наблюдения они могли получать любую гипогликемическую терапию. В исследование были также включены пациенты с впервые выявленным СД типа 2 и пациенты, не получавшие гипогликемической терапии.

Критерии исключения

Непереносимость акарбозы; тяжелые сердечно–сосудистые заболевания; заболевания или препараты, нарушающие кишечную проходимость и/или абсорбцию; СД типа 1; СД типа 2 на инсулинотерапии; хроническая почечная недостаточность; тяжелые нарушения функции печени (уровни трансаминаз в два и более раз выше нормы); беременные и кормящие женщины; онкологические заболевания; использование больным любых медикаментозных препаратов и биологически активных добавок для снижения веса в течение трех месяцев перед отбором.

Дозировка и способ применения препарата

После предварительного отбора во время первого визита (неделя 0) пациентов включили в исследование и назначили терапию акарбозой (Глюкобай), начиная с 50 мг один раз в день. Пациенты принимали препарат непосредственно перед едой не разжевывая, с небольшим количеством воды или разжевывая с первой ложкой еды. Для уменьшения нежелательных явлений (метеоризма, диареи) рекомендовалось титрование дозы: первую неделю препарат принимался в начальной дозировке 50 мг перед ужином. Затем она увеличивалась на 50 мг в неделю до максимально переносимой (50–300 мг в сутки). При наличии у пациента симптомов метеоризма или диареи на фоне приема препарата его прием без уменьшения дозы продолжался в течение 1–2 недель.

Статистические методы

Статистический анализ данных проводился в лаборатории биостатистики ФГО ГНИЦ ПМ Росздрава (руководитель – Деев А.Д.) на базе системы статистического анализа и извлечения информации из данных SAS (версия 6.12). Применялись стандартные процедуры описательной статистики (вычисления частот, средних и их ошибок), а также критерий x² и t–критерий Стьюдента. Для анализа динамики целевых переменных (уровня глюкозы натощак и через два часа после еды, индекса массы тела и т. п.) использовался дисперсионный анализ с повторными измерениями.

Результаты

В исследование был включен 101 пациент, в т. ч. 69 женщин и 32 мужчины. Средний возраст больных составил 59,3 ± 9,3 года (от 32 до 78 лет). Средняя продолжительность СД – 6,1 ± 6,5 года (от 1 до 36 лет).

Исходные показатели углеводного обмена пациентов соответствовали состоянию декомпенсации СД: глюкоза натощак – 6,8 ± 1,8 ммоль/л, постпрандиальная глюкоза – 10,1 ± 2,4 ммоль/л, уровень НbA_1c – 7,7 ± 1,4 %.

Среднее значение индекса массы тела (ИМТ) пациентов составило 33,1 ± 5,7 кг/м², при этом ожирение (ИМТ ≥ 30 кг/м²) имели 56,3 % мужчин и 78,3 % женщин, включенных в исследование. Объем талии пациентов в среднем составил 105,0 см, при этом объем талии > 102,0 см имели 58,1 % мужчин, а объем талии > 88,0 см – 89,9 % женщин (критерий наличия инсулинорезистентности).

Таким образом, в исследовании участвовали в основном пациенты, имеющие CД типа 2 в сочетании с ожирением именно абдоминального типа, что говорит о наличии инсулинорезистентности и высокого риска сердечно–сосудистой патологии.

Препараты для лечения CД на момент включения в исследование получали 70 пациентов (69,3 %). Чаще всего использовались производные сульфонилмочевины в монотерапии и комбинации с метформином.

Пациенты имели ряд сопутствующих заболеваний, среди которых превалировали: артериальная гипертензия (АГ; 68,8 % мужчин и 76,8 % женщин), стенокардия (40,6 % мужчин и 33,3 % женщин). Дислипидемия встречалась у 25,0 % мужчин и 39,1 % женщин, жировая дистрофия печени – у 34,4 % мужчин и 26,1 % женщин.

Из осложнений СД наиболее часто встречались: диабетическая нейропатия (25,0 % мужчин и 23,2 % женщин), нефропатия (12,5 % мужчин и 10,5 % женщин). Синдром диабетической стопы был в анамнезе у трех женщин (4,3 %). Инсульт в анамнезе отмечен у одного мужчины (3,1 %) и четырех женщин (5,8 %), инфаркт миокарда – у двоих мужчин (6,3 %) и одной женщины (1,5 %). Таким образом, более половины мужчин и более 2/3 женщин, включенных в исследование, имели показатели, соответствующие метаболическому синдрому (нарушение углеводного обмена, абдоминальное ожирение, АГ).

При исходном визите показатели САД пациентов в среднем составляли 147,6 мм рт. ст, диастолического АД (ДАД) – 89,2 мм рт. ст. Несмотря на то что только 74,3 % пациентов имели в анамнезе АГ (по данным опросника), при измерении показатели АД выше 130/80 мм рт. ст. (целевые значения АД для больных с СД) отмечены у 98,0 % больных.

Оценка частоты встречаемости среди пациентов факторов риска сердечно–сосудистых заболеваний (курение, АГ, ожирение и др.) показала, что только у 12,9 % пациентов отсутствовали факторы риска, а у большинства имелось два фактора и более (см. рисунок).

Во время четвертого визита оценивались результаты 12–недельного лечения – показатели углеводного обмена у больных значительно улучшились: уровень глюкозы натощак снизился на 1,8 ммоль/л, постпрандиальной глюкозы – на 2,6 ммоль/л, НbA1c – на 0,8 % (табл. 1).

Если при первом визите только 8,9 % пациентов имели уровень глюкозы натощак < 6,0 ммоль/л, то к четвертому визиту их количество увеличилось до 58,2 %. Уровень НbA_1c < 7,0 % при первом визите имели 27,1 % пациентов, к четвертому визиту их количество увеличилось до 59,3 %.

ИМТ пациентов снизился на 1,2 кг/м², объем талии уменьшился на 4,5 см. В среднем больные потеряли в весе 3,9 кг. САД снизилось за время исследования на 11,4, ДАД – на 6,6 мм рт. ст. (табл. 2).

Статистически значимая динамика показателей как углеводного обмена, так и АД, массы тела, ИМТ и объема талии отмечена уже через четыре недели от начала приема акарбозы.

Врачи–эндокринологи, оценивавшие эффективность и переносимость проводимой терапии, сочли эффективность “очень хорошeй” у 27,4 % пациентов, “хорошей” – у 55,8 %, “удовлетворительной” – у 12,6 % (табл. 3). Только у четверых (4,2 %) больных терапия оценена как “неудовлетворительная”. Переносимость препарата у 16,8 % пациентов была “очень хорошей”, у 61,1 % “хорошей”, у 17,9 % “удовлетворительной”. “Неудовлетворительную” оценку переносимости получили также 4 (4,2 %) пациента (табл. 3).

Врачи–эндокринологи оценили свое отношение к терапии Глюкобаем как “хорошее” у 60,6 % пациентов, как “удовлетворительное” у 25,4 % и как “неудовлетворительное” у 10,1 %.

Пациенты оценили свое отношение к терапии Глюкобаем как “хорошее” в 57,9 % случаев, как “удовлетворительное” в 30,5 % и как “неудовлетворительное” в 11,6 % случаев (табл. 4).

Во время первого визита всем пациентам была назначена одинаковая дозировка Глюкобая (50,0 мг), ко второму визиту она увеличилась до 160,5 ± 56,2 мг, к третьему – до 232,4 ± 72,5 мг и к четвертому – до 241,8 ± 70,4 мг. Таким образом, положительный клинический эффект от применения препарата в нашем исследовании был достигнут в среднем на дозировке 250 мг Глюкобая в сутки.

Выбыли из исследования 10 пациентов: по неизвестной причине на второй визит не явились пять больных; на третьем и четвертом визитах выбыли по причине побочных явлений (метеоризма, болей в животе, диареи) на фоне приема Глюкобая три и два человека соответственно.

Из побочных явлений на фоне приема Глюкобая у 39 пациентов чаще всего встречались: метеоризм, боли в животе, диарея. Причем, если во время второго визита они отмечены у 22,9 % пациентов, то к третьему и четвертому – у 13,8 и 4,4 % больных соответственно. Из–за побочных явлений у 17 (17,7 %) пациентов была уменьшена доза препарата.

Выводы

1. Применение Глюкобая (акарбозы) в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии СД типа 2 в течение 12 недель привело к статистически значимому улучшению основных показателей обмена: снижению уровней глюкозы крови натощак в среднем на 1,8 ммоль/л, постпрандиальной глюкозы – на 2,6 ммоль/л, НbA_1c – на 0,8 %. Масса тела пациентов статистически значимо снизилась в среднем на 3,9 кг, ИМТ – на 1,2 кг/м². Объем талии уменьшился в среднем на 4,5 см.
2. Добавление Глюкобая к терапии привело к статистически значимому снижению САД в среднем на 11,4 мм рт. ст., ДАД – на 6,6 мм рт. ст.
3. Эффективность проводимой терапии оценена как “очень хорошая”, “хорошая” и “удовлетворительная” у 95,8 % пациентов.
4. Отношение к терапии Глюкобаем оценено как “хорошее” и “удовлетворительное” врачами в 89,9 % случаев, а пациентами – в 88,4 % случаев.

Таким образом, применение Глюкобая как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами позволяет достигать у пациентов с СД типа 2 улучшения основных показателей углеводного обмена, снижения массы тела, уменьшения объема талии, показателей АД. Лечение Глюкобаем безопасно для пациентов и хорошо ими переносится при соблюдении правил титрации дозы препарата, что позволяет снижать частоту побочных явлений со стороны желудочно–кишечного тракта.