Несмотря на все более широкое внедрение в клиническую практику методов вакцинации, снижения частоты случаев регистрации хронических форм HBV (Hepatitis B virus)-инфекции не наблюдается. А ведь именно эта популяция населения на сегодняшний день является, с одной стороны, основным контингентом для формирования тяжелых и продвинутых в клинико-морфологическом отношении форм хронического гепатита В (ХГВ) – цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы, с другой – естественным резервуаром персистенции инфекции и источником формирования новых случаев заболевания. Современная медицинская статистика свидетельствует о достаточно широком распространении HBV-инфекции как в мире в целом, так и в России. Приблизительно у трети населения планеты имеются те или иные маркеры “встречи” их организма с HBV. При этом практически отсутствует какая-либо статистика распространенности HBV-инфекции в дальних и экономически неблагоприятных районах планеты (Центральной Африке, районах островных территорий Тихого океана, Латинской Америке). В странах Юго-Восточной Азии, Китае, некоторых регионах Центральной и Южной Америки именно гепатит В является основной причиной развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, от которых погибают около 25–40 % пациентов, имеющих признаки ХГВ.
В России ситуация с ХГВ весьма далека от удовлетворительной. Очевидно, что с внедрением вакцинации количество острых форм инфекции значительно снизилось, однако число форм хронической инфекции еще остается на весьма значительном уровне. Если в экономически развитых странах Европы показатель заболеваемости хроническим гепатитом составляет в среднем от 0,7 до 1,4 случая на 100 тыс. населения, то в некоторых регионах нашей страны (республиках Тыва, Саха и Кабардино-Балкария, некоторых районах Приамурья и Дальнего Востока) этот показатель выше практически на порядок! Кроме того, некоторые авторитетные эпидемиологи отмечают, что ситуация с эпидемиологией HBV-инфекции в России может существенно измениться в неблагоприятную сторону из-за достаточно большого притока мигрантов из республик Средней Азии, где носительство HBV было всегда традиционно высоким.
В последнее время представления о естественном течении ХГВ значительно обогатились, улучшилась качественная диагностика заболевания. Данные обстоятельства вкупе с мониторингом эпидемиологических данных, с одной стороны, позволяют разрабатывать серьезные прогностические модели развития ситуации с ХГВ, с другой – более качественно и, что особенно ценно, адекватно мониторировать результативность противовирусного лечения. Действительно, с момента открытия профессором Blumberg B.S. в 1964 г. вируса гепатита В представления об этом вирусе и заболеваниях, вызываемых им, значительно расширились.
Достаточно детально изучены тонкая биологическая структура HBV, механизмы хронизации и переживания вируса в макроорганизме (ccсДНК – ковалентнозамкнутая кольцевая ДНК, различный профиль болезни по HBeAg – Hepatitis Be antigen), спектр клинических форм заболевания. Весьма интересны полученные недавно данные о взаимосвязи вирусной нагрузки с частотой и скоростью развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Все эти данные не могли не повлиять на современные взгляды к подходам противовирусной терапии ХГВ.
Первым противовирусным препаратом, клиническая эффективность и профиль безопасности которого оценены с точки зрения доказательной медицины, был “короткий” интерферон альфа. Согласно накопленным к настоящему моменту данным, интерферон альфа позволяет достигать стойкого и длительного подавления репликации ДНК HBV и нормализации АЛТ (аланинаминотрансферазы) примерно у 20–25 % пациентов с наличием HBeAg. Сероконверсия по HBeAg в этой группе больных составляла 13–15 %. Менее оптимистичные показатели устойчивого подавления ДНК HBV и нормализации АЛТ, а соответственно, и большая частота рецидивов отмечались у HBeAg-негативных пациентов. А ведь именно эта форма ХГВ является наиболее распространенной на территории России.
Поиск эффективной и в то же время безопасной терапии привел к использованию в качестве противовирусных агентов нуклеоз(т)идных аналогов. Одним из основных препаратов данной группы был ламивудин. Этот аналог цитидина в опытах in vitro очень быстро и надежно подавлял репликацию ДНК HBV. Дальнейшее использование этого препарата в клинической практике подтвердило его клиническую эффективность и чрезвычайно высокий уровень безопасности. Препарат достаточно эффективно применялся как при HBeAg-позитивном, так и при HBeAg-негативном вариантах ХГВ. Было также продемонстрировано (что, может быть, является самым важным моментом терапии!), что ламивудин значительно улучшал морфологические показатели печеночного воспаления и фиброза. Однако при использовании ламивудина у больных ХГВ в результате специфической YMDD-мутации вируса был выявлен вариант HBV, устойчивый к дальнейшему воздействию ламивудина.
Развитие специфической мутации у пациентов с ХГВ ассоциировано прежде всего с редукцией тех параметров, на которые обычно ориентируется врач при проведении специфической противовирусной терапии (уровень АЛТ, репликация ДНК HBV и уровень ее концентрации, а главное – степень печеночного воспаления и фиброза).
Дальнейшие исследования фармакотерапии ХГВ позволили зарегистрировать к использованию пегилированный интерферон альфа-2а (Пегасис). Результаты крупномасштабных плацебо-контролируемых рандомизированных многоцентровых исследований (в т. ч. с участием российских клинических центров) помогли констатировать наряду с клинической эффективностью достаточно хорошие переносимость и профиль безопасности пегинтерферона альфа-2а у пациентов с ХГВ (регистрировались хорошо известные и изученные побочные эффекты, которые обычно отмечались при использовании препарата у пациентов с ХГС). Применение пегинтерферона альфа-2а не было ассоциировано с развитием какой-либо мутации, препарат значительно лучше проявил себя в популяции пациентов с генотипом А HBV, его использование привело к достоверному улучшению гистологических показателей печеночного воспаления и фиброза (однако на большинстве территорий России распространен генотип D HBV, значительно более устойчивый к действию интерферона альфа).
К недостаткам пегинтерферона следует отнести фиксированный курс применения (48 недель). Если в течение этого срока поставленные цели лечения не достигнуты, дальнейшее использование препарата считается нецелесообразным с точки зрения непосредственного воздействия на вирус. Попытка комбинированного использования пегинтерферона альфа-2а с ламивудином, к сожалению, не привела к достоверному увеличению частоты стойкого снижения уровня АЛТ, темпов уменьшения виремии и позитивной динамики печеночного воспаления, а также фиброза перед монотерапией пегинтерфероном альфа-2а. Поэтому сегодня при обсуждении использования пегинтерферона альфа-2а в лечении ХГВ прежде всего ориентируются на монотерапию длительностью 48 недель, как правило, у молодых пациентов с невысокой или умеренной виремией на старте лечения, имеющих генотип А HBV.
Дальнейшее изучение вирусной кинетики и накопленных результатов противовирусного лечения ХГВ диктовало настоятельную необходимость поиска новых лекарственных средств, безопасно и эффективно подавляющих ДНК HBV и тем самым способных осуществлять надежный контроль заболевания. В результате появились новые лекарственные средства, относящиеся к классу нуклеозидных аналогов. Среди зарегистрированных на сегодня препаратов для лечения ХГВ можно отметить адефовира дипивоксил (Гепсера), тельбивудин (Сибиво, Тейзека), энтекавир (Бараклюд). Ниже представлены результаты использования энтекавира – нового нуклеозидного аналога для лечения ХГВ, и сравнение его с другими, официально зарегистрированными на сегодня противовирусными агентами.
Энтекавир – это нуклеозидный аналог, механизм действия которого существенно отличается от существующих представителей этой группы, т. к. препарат напрямую заменяет естественный субстрат, используемый вирусной полимеразой в процессе синтеза. Кроме того, включение энтекавира (Бараклюда) в терапию прекращает синтез вирусной ДНК и прерывает процесс создания новых частиц HВV.
Процесс развития HBV-инфекции может быть разделен на несколько фаз:
1. Фаза иммунной толерантности характеризуется присутствием в сыворотке ДНК HBV в достаточно высоких концентрациях (105–107 и выше), наличием HBsAg и HBeAg, а также повышенным уровнем АЛТ. Это наиболее ранняя фаза хронического инфекционного процесса.
2. Фаза иммунной активности следует за фазой иммунной толерантности, вирусологические маркеры этой фазы соответствуют таковым фазы иммунной толерантности, однако в фазу активности регистрируется еще большее повышение виремии, усиление цитолиза. Эта фаза может соответствовать HBeAg-позитивному варианту ХГВ. Фаза иммунной активности может существенно затягиваться по времени, если инфицирование носило вертикальный характер или произошло в раннем возрасте. В связи с этим в странах Юго-Восточной Азии и Китае достаточно часто диагностируется HBeAg-позитивный вариант ХГВ, при котором длительная персистенция HBeAg ассоциирована с большей частотой развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
3. Фаза иммунного контроля является закономерным выходом из предыдущей фазы в результате иммунного прессинга со стороны макроорганизма. Данная фаза характеризуется значительным снижением виремии (уровень ДНК HBV составляет не более 103), происходит нормализация уровня АЛТ, а в сыворотке крови при наличии HBsAg исчезает HBeAg и появляются anti-HBe. Подобная вирусологическая и биохимическая картина свидетельствует о достаточно продвинутой во временном отношении инфекции. В эту фазу наблюдается некоторое снижение морфологической активности процесса. Иногда ее называют “неактивным носительством”.
4. Фаза выхода из иммунитета, или реактивация, характеризуется значительным повышением уровня виремии (уровень ДНК HBV составляет не менее 107–109), стойким увеличением уровня АЛТ, в сыворотке крови может появиться HBeAg.
Именно на основании динамики морфологической картины, вирусологического и биохимического профилей выделяют две формы хронического гепатита В: HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный (данную форму необходимо отграничивать от “неактивного носительства”, что достигается тщательным динамическим мониторированием пациента).
В соответствии с формой ХГВ (в зависимости от профиля по HBeAg) формулируются цели противовирусного лечения, а именно:
При HBeAg-позитивном гепатите:
- Сероконверсия HBeAg – anti-HВe.
- Подавление репликации ДНК HBV.
- Нормализация уровня АЛТ – биохимическая “стабилизация”.
- Гистологическое улучшение.
При HBeAg-негативном гепатите:
- Подавление репликации ДНК HBV.
- Нормализация уровня АЛТ – биохимическая “стабилизация”.
- Гистологическое улучшение.
Многочисленные протоколы клинических исследований различных противовирусных препаратов в отношении HBV предусматривают разные параметры оценки, однако, по нашему мнению, одним из основных критериев эффективности проводимого лечения HBV все же является динамика гистологических показателей, оцениваемых на старте терапии и на определенных ее сроках. Применение Бараклюда как при HBeAg-позитивном, так и при негативном ХГВ уже на 48-й неделе лечения ассоциировалось с достоверным уменьшением показателей воспаления и фиброза независимо от исходных уровней ДНК HBV и АЛТ (рис. 1). В группе HBeAg-позитивных пациентов этот показатель составил 72 против 62 % при назначении ламивудина, а в группе HBeAg-негативных пациентов 70 против 61 % соответственно.
Еще один чрезвычайно важный критерий эффективности терапии ХГВ – частота выявления неопределяемого уровня ДНК HBV. На 48-й неделе лечения этот показатель при использовании Бараклюда был существенно и достоверно выше по сравнению с группами пациентов, получавших ламивудин (рис. 2). Следует подчеркнуть, что особенно оптимистичные результаты были получены в группе пациентов с HBeAg-негативным вариантом гепатита В. Динамика уровня виремии позволила также констатировать стойкое и очень быстрое подавление репликации ДНК HBV, сохраняющееся на всем протяжении терапии. Что же это означает с практической точки зрения для пациента? Быстрое и выраженное подавление репликации ДНК HBV исключает возможность возникновения мутации.
Совокупный подтвержденный результат лечения в течение 96 недель терапии HBeAg-негативного варианта гепатита В свидетельствует о том, что неопределяемый уровень ДНК HBV регистрировался у 96 % пациентов, получавших Бараклюд, и у 77 % больных, получавших ламивудин; та же тенденция отмечалась и по уровню АЛТ (рис. 3). Что же касается группы HBeAg-позитивных пациентов, следует сказать, что такие показатели, как неопределяемый уровень ДНК HBV, нормализация уровня АЛТ и сероконверсия HBeAg, были также выше в группе пациентов, получавших Бараклюд по сравнению с группой пациентов, получавших ламивудин (рис. 4).
Чрезвычайно важным моментом любой терапии нуклеоз(т)идными аналогами является сохранение чувствительности к ним после гипотетического перерыва в лечении. Не секрет, что многие препараты этой группы характеризуются значительно более низким профилем эффективности при повторном их назначении. Повторное же применение Бараклюда ассоциировалось с сохранением полной чувствительности к препарату при повторном его назначении и очень быстрой динамикой подавления уровня ДНК HBV: к 48-й неделе после начала повторного использования препарата отрицательные значения ДНК HBV определялись уже у 93 % пациентов, включенных в терапию. Подобный феномен реализуется в т. ч. в результате того, что на сегодняшний день Бараклюд является нуклеозидным аналогом с наименьшей частотой развития специфической мутации.
Тщательная оценка эффективности различных противовирусных средств из группы нуклеозидов, применяемых для лечения ХГВ, позволила определить частоту развития резистентности, связанной с возникновением специфических мутаций: ламивудин – до 75 % к пятому году терапии, адефовира дипивоксил – 16–18 % ко второму году лечения, тельбивудин – до 20 % ко второму году терапии, энтекавир – 0,5–1,0 % ко второму году лечения. При этом показано, что развитие возможной специфической мутации, связанной с применением Бараклюда, в основном наблюдается в тех случаях, когда этому лечению предшествует назначение ламивудина, прием которого был ассоциирован с развитием специфической мутации и развитием резистентности к терапии.
Полученные результаты чрезвычайно важны для практики, т. к. возникает резонный вопрос: а стоит ли на старте терапии пробовать препараты с исходно высоким мутагенным потенциалом в отношении ДНК HBV, если последующая терапия может быть ассоциирована с развитием перекрестной мутации и потерей достигнутых позитивных параметров по вирусной нагрузке, уровню АЛТ и гистологическому улучшению? Кстати, было отмечено, что там, где развивается специфическая YMDD-мутация, ассоциированная с использованием ламивудина, Бараклюд для достижения своего полноценного противовирусного потенциала должен назначаться уже в удвоенной дозировке – 1,0 мг/сут против 0,5 мг в случае, если бы препарат использовался в качестве средства “первой” линии. В связи с этим чрезвычайно важным кажется и еще одно обстоятельство. Очевидно, что назначение нуклеозидных аналогов необходимо осуществлять на неопределенно длительный срок, что ранее рассматривалось как некоторое негативное свойство этого класса лекарственных средств по сравнению, например, с пегинтерфероном альфа-2а, при применении которого врач и пациент четко ориентированы приблизительно на годичный курс терапии.
Однако такой препарат, как Бараклюд, созданный для перорального приема и характеризующийся низкой частотой развития специфических мутаций, вполне может использоваться без излишних опасений весьма длительное время. Конечно, последующее применение в клинической практике позволит продолжить оценку его профиля безопасности и клинической эффективности. Весьма перспективными в этом отношении могут быть исследования, призванные оценивать потенциальное повышение эффективности применения Бараклюда при его назначении в сочетании с другими нуклеозидными аналогами (исследование III фазы КИ “BE–LOW”, где оценивается комбинированное лечение энтекавиром и тенофовиром в сравнении с монотерапией энтекавиром) или пегинтерферонами альфа.
Подводя итоги уже достаточно длительного периода использования энтекавира в клинической практике, следует отметить, что на основании оценки клинической эффективности и безопасности препарат может и должен позиционироваться как препарат “первой” линии у пациентов с ХГВ, не получавших ранее нуклеозидных аналогов.
Статья подготовлена при поддержке компании Bristol Myers Squibb.
