Обеспечение качества жизни мужчины после радикальной простатэктомии (РП) по поводу рака предстательной железы (РПЖ) является в настоящее время одной из актуальных проблем урологии и андрологии. Важнейшую роль в ее решении играет сохранение сексуальной функции, в частности предупреждение и лечение эректильной дисфункции (ЭД). О значении данной проблематики для мужчины свидетельствует тот факт, что именно ей посвящено большинство вопросов, возникающих у больных в беседе с хирургом до операции. Эректильная дисфункция отмечается у 44–75 % мужчин после РП. Шестьдесят процентов пациентов, перенесших эту операцию, не довольны качеством жизни, испытывая чувство неполноценности из–за боязни неудачи при половом акте с развитием депрессии у обоих сексуальных партнеров. В то же время у них существует эмоциональная и физическая готовность к восстановлению активной половой жизни [1]. Следует учитывать, что успехи, достигнутые в ранней диагностики РПЖ, существенно увеличивают число мужчин, в т. ч. достаточно молодых, у которых возникает необходимость лечения ЭД после перенесенной РП [28].
Эпидемиология
Мужчин, включая молодых, у которых при проведении РП использовалась нервосберегающая техника, отличает сравнительно лучшая эректильная функция после операции [4–6, 9–11]. Это доказывают результаты исследования эректильной функции у 671 больного после перенесенной РП. После двусторонней нервосберегающей РП эрекция, достаточная для проведения полового акта, сохранилась у 60 % мужчин моложе 58 лет и у 31 % – старше 69 лет, а при нервонесберегающей операции соответственно у 31 и 10 % [5, 6, 11]. Таким образом, несмотря на оперативную технику, сохраняющую нервные пути, до 70 % мужчин после РП страдают ЭД [5–16].
Безусловно, разный дизайн исследований ведет к большому разбросу цифровых данных. Robinson и соавт. [7] проанализировали 1475 статей по рассматриваемой проблеме и пришли к выводу, что только 54 из них соответствовали всем необходимым критериям мета–анализа, поскольку после РП нервные пути и, соответственно, эректильная функция восстанавливаются в течение двух лет [5, 10, 12]. С учетом этих данных авторы, проанализировав 3788 наблюдений (54 долгосрочных исследования), установили, что в первый год после РП эрекция полового члена снижена у 35 % больных, во второй – у 25 %, а затем она выходит на плато.
В целом нет сомнений, что нервосберегающая операция снижает вероятность возникновения ЭД, но, как отмечают Stanford и соавт. [6], наблюдавшие 1291 больного в течение 48 месяцев после РП, функциональную эрекцию сохранили 34,5 % пациентов без сохранения нервных путей во время операции, 41,4 % с односторонним и 44 % с двусторонним сохранением, т. е. при любых вариантах оперативной техники ЭД имела место у 56–65,5 % больных, перенесших РП по поводу РПЖ.
Патологическая физиология ЭД после РП
Напомним, что эрекция полового члена является следствием нейрогенных и сосудистых реакций на сенсорные раздражители. Полноценная эрекция – это взаимодействие нейрогенных, сосудистых, эндокринных и структурных элементов полового члена. Выпадение любого из них может привести к ЭД. Таким образом, предполагая наличие нарушений со стороны того или иного из указанных элементов, необходимо попытаться осуществить превентивные меры, сохраняющие эректильную функцию или, во всяком случае, способствующие ее более быстрому и качественному восстановлению, в сочетании с разными вариантами лечения ЭД. Другими словами, необходимо создать индивидуальную программу реабилитации эректильной функции до и после РП. Последние фундаментальные работы в этой области построены именно по такому плану [13].
В настоящее время принято считать, что на развитие ЭД после РП по поводу РПЖ влияют три фактора: интраоперационное повреждение нервных структур, возраст больного и сопутствующие заболевания сосудов [14]. Кроме того, установлено, что даже после билатеральной нервосберегающей РП в раннем послеоперационном периоде нарушения эректильной функции могут иметь место в результате определенной травматизации нервных пучков при их выделении. Вследствие этого повреждаются кавернозные нервы, нарушаются и ухудшаются нейрорегуляторные функции в основном моторного характера, что приводит к атрофии кавернозной ткани той или иной степени [15, 16]. Еще ранее было показано, что ослабление, а тем более длительное отсутствие ночных эрекций может стать причиной развития фиброза пещеристых тел полового члена в результате гипоксии [17]. В последующем это было подтверждено в экспериментах на крысах, у которых через три месяца после пересечения кавернозных нервов наблюдали гиперсекрецию факторов гипоксии – трансформирующего фактора роста бета (ТФР–бета ), коллагена 1 и 3 типов [18].
Таким образом, экспериментально подтверждены клинические предположения многих исследователей о существовании цепи: РП – ЭД – снижение артериального кровоснабжения пещеристых тел – уменьшение оксигенизации – повышение секреции ТФР–бета – кавернозный фиброз – укорочение полового члена [19, 20]. Существование такой цепи было подтверждено результатами морфометрических исследований полового члена у пациентов с ЭД, развившейся после нервосберегающей билатеральной РП [21]. В этой работе было документально доказано уменьшение длины и окружности полового члена в течение четырех–восьми месяцев послеоперационного периода. Близкие данные получены в проспективном исследовании 124 мужчин с РПЖ до и после РП [22].
Существует гипотеза, согласно которой ЭД после билатерального повреждения пещеристых нервов является следствием индукции выраженного апоптоза гладкомышечных клеток кавернозной ткани с развитием вено–окклюзивной дисфункции. Это подтверждено в эксперименте на крысах уменьшением массы полового члена и содержанием ДНК в его тканях после пересечения пещеристых нервов [16]. На этом основании было высказано предположение, что хроническая гипоксия вследствие денервации индуцирует апоптоз с увеличением в кавернозных телах содержания соединительной ткани [23–25].
Таким образом, ЭД после РП у больных РПЖ, как нам кажется, имеет смешанный нейроваскулярный генез и может усиливаться при наличии сопутствующих сосудистых заболеваний. В этом случае в патогенезе ЭД особое место занимает механизм венозной утечки после РП. Было показано, что у больных после нервосберегающей РП, не получавших вазоактивные препараты, венозная утечка возникла к четвертому месяцу в 14 % случаев, а через год она имела место уже у 50 % пациентов [20]. В тех же условиях при вазоактивной поддержке венозная утечка значительно уменьшилась к четвертому месяцу после РП [26].
Факторы развития ЭД после РП
Помимо возраста, определяющего степень атеросклероза сосудов с точки зрения эндотелиальной функции, развитию ЭД способствует ряд сопутствующих заболеваний: артериальная гипертензия, сахарный диабет, метаболический синдром, гиперхолестеринемия, курение. Имеются статистически достоверные данные, что сохранение эрекции после РП по поводу РПЖ более выражено у лиц моложе 65 лет [28]. На основании пятилетнего наблюдения Penson и соавт. [27] показали, что после нервосберегающей РП потенцию сохраняли 61 % мужчин в возрасте 39–54 лет, 49 % – в возрасте 55–59 лет и 18 % – в возрасте 60–64 лет.
Доказано, что вышеуказанные заболевания отрицательно воздействуют на эректильную функцию до и особенно после РП, удлиняя период ее восстановления даже при целенаправленно направленной терапии. Имеются также указания, что стадия РПЖ, степень его дифференцировки и локализация (внутри– или внеорганная) также влияют на вероятность развития ЭД после РП [29]. Отметим, что семейный доход выше 30 тыс. долл. США в год позволяет рассчитывать на более быстрое восстановление эрекции после РП, что, очевидно, связано с возможностью систематического приема ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ–5) [28, 29].
Таким образом, неблагоприятными факторами, предрасполагающими к развитию ЭД, ее более тяжелому течению и трудному восстановлению, являются: возраст старше 65 лет, сопутствующие сосудистые и эндокринные заболевания, наличие нарушений сексуальной функции до РП, высокая стадия опухоли (например, Т3 по сравнению с Т2), внеорганное ее распространение, индекс по шкале мужского сексуального здоровья (США) менее 15 [30, 31].
Факторы сохранения эректильной функции после РП
В 1982 г. Walsh и Danker [32] внедрили в клиническую практику двустороннюю нервосберегающую РП как этиопатогенетическую операцию для сохранения анатомо–функционального состояния пещеристых нервов, обеспечивающих, как известно, основное звено генеза эрекции полового члена.
В 2005 г. Haffner и соавт. [33] на основании результатов сравнительного исследования убедительно доказали, что вероятность восстановления эректильной функции до исходного уровня выше у лиц, перенесших двустороннюю нервосберегающую РП, чем у тех, кому нервососудистые пучки были пересечены или сохранены только с одной стороны. Авторы проводили указанное исследование с позиций качества жизни больного и установили его высокий уровень в случае выполнения так называемой анатомической РП.
Не вызывает сомнений, что особенности анатомии кавернозных нервов, плохой интраоперационный обзор тканей (конституционные особенности, кровотечения и т. п.) затрудняют локализацию нервососудистого пучка. Методика стимуляции пещеристых нервов во время операции, впервые примененная Lue и соавт. [34] с целью идентификации сохранности нервных путей по предупреждению и возникновению тумесценции, пока остается спорной и недостаточно изученной. Приблизительно такое же отношение остается к стремлению сохранить потенцию путем техники восстановления пещеристых нервов трансплантатами из n. genitofemoralis и др. [35–39].
Лечение ЭД после РП
Сроки восстановления эректильной функции, особенно полноценной, после РП не определены. Рассчитывали на ее нормализацию к моменту восстановления удержания мочи, но этого не произошло. Walsh [38] считает, что после билатеральной нервосберегающей РП о восстановлении эрекции можно говорить не раньше, чем через 18 месяцев, поскольку к этому времени исчезают последствия тепловых, ишемических, механических факторов операции и воспаление, которые способствуют функциональному поражению кавернозных нервов. Справедливости ради стоит отметить, что этот период может длиться до двух лет [39–41].
В основе реабилитации эректильной функции лежит тактика ранней стимуляции притока крови к половому члену, что, как полагают, способствует более раннему восстановлению половой активности независимо от использования вспомогательных средств. Это предупреждает гипоксию кавернозной ткани и способствует нормализации эндотелиальной функции кавернозной артерии. Однако пока нет полной ясности, когда необходимо начинать программу такой реабилитации, какие препараты и в каких дозах целесообразно использовать; отсутствуют и обоснованные рекомендации по длительности применения вазоактивных средств.
Некоторые рекомендуют со второго месяца после РП начинать фармакологическую “эректильную терапию” и считают, что в этом случае к концу второго года эрекция восстановится максимально [28]. Другие утверждают, что восстановление спонтанных эрекций произойдет только в случае интракавернозных инъекций вазоактивных препаратов в течение шести [26] или девяти месяцев терапии ингибиторами ФДЭ–5 [43]. При этом многие сходятся на мысли, что для самовосстановления эректильной функции после нервосберегающей двусторонней РП требуется как минимум два года даже при условии любых выбранных мер пенильной реабилитации, хотя с теоретической точки зрения время восстановления эрекции должно при этом уменьшиться [27]. Чаще всего для этой цели советуют раннее назначение после РП ингибиторов ФДЭ–5 или внутрикавернозных инъекций вазоактивных средств, в частности алпростадила [26, 29]. Рекомендуют вводить алпростадил с момента удаления постоянного катетера [26], так как подобная тактика позволяет надеяться на более быстрое возобновление половой активности с точки зрения качества жизни у пары сексуальных партнеров [29, 44].
Zippe и соавт. первыми сообщили об эффективности ингибитора ФДЭ–5 силденафила у пациентов с ЭД после двусторонней, односторонней и нервонесберегающей РП с достижением эрекции и натуральным половым актом в 71,7, 50,0 и 15,4 % соответственно. К этому времени уже было доказано клиническое значение сохранности нервов для более выраженного и быстрого эффекта силденафила [45]. Авторы установили, что лица моложе 55 лет отвечают на силденафил в 80 % случаях при двусторонней и в 40 % случаев при односторонней нервосберегающей РП; в группе мужчин 56–65 лет эти показатели составляли в 45 и 0 % соответственно.
По крайней мере не меньший эффект был продемонстрирован при применении после нервосберегающей РП селективного ингибитора ФДЭ–5 варденафила [46, 47]. Его эффективность и переносимость изучались в многоцентровом двойном слепом плацебо–контролируемом рандомизированном исследовании, включавшем 440 пациентов с ЭД различной степени тяжести, продолжительностью 6–60 месяцев после перенесенной РП. В течение 12 недель больные получали варденафил в дозах 10 и 20 мг (по требованию, но не более одной таблетки в день) или плацебо. Устойчивая эрекция восстановилась у 65,2 и 59,7 % пациентов, принимавших 20 и 10 мг варденафила соответственно, по сравнению с 12,5 % в группе плацебо (р < 0,0001). В подгруппе больных, перенесших двустороннюю РП, сексуальная функции на фоне приема варденафила в дозе 20 мг восстановилась в 71,1 % случаев. При этом существенно возросли выраженность оргазма и удовлетворенность мужчин половым актом. Таким образом, варденафил значительно улучшил все основные параметры сексуальной функции, а также качество жизни у мужчин, перенесших РП. Авторы исследования в целом отмечают хорошую переносимость варденафила, не вызвавшего серьезных побочных эффектов. Близкие результаты получены при применении еще одного ингибитора ФДЭ–5 – тадалафила в дозе 20 мг: половой акт стал возможным у 52 % больных [48].
В настоящее время наиболее рациональным считается прием ингибиторов ФДЭ–5 на ночь, что доказано повышением количества и качества ночных эрекций, оцениваемых с помощью Rigiscan [43, 49].
Среди множества схем фармакологического восстановления эректильной функции после РП можно выделить наиболее результативные. В частности, рекомендуется как можно более раннее применение силденафила в послеоперационном периоде с переходом на инъекции алпростадила в случае отсутствия эффекта [50]. Такая тактика привела к увеличению числа мужчин с восстановлением спонтанных эрекций и нормализацией суммы баллов по шкале эректильной функции. При этом у ряда пациентов оказалось возможным уменьшить дозу ингибитора ФДЭ–5 без снижения эффективности (ригидности) эрекций.
Другой протокол реабилитации больных, перенесших ПР, базируется на применении варденафила [51]. Варденафил в дозе 20 мг (по требованию, но не реже трех раз в неделю) назначался после удаления постоянного уретрального катетера. Хороший эффект препарата после шести месяцев применения, выражавшийся в существенном повышении суммы баллов по шкале оценки эректильной функции (на 8,0–12,9 пунктов), отмечался при всех вариантах хирургического вмешательства, причем наибольшим он был у больных, перенесших билатеральную нервосберегающую РП. Авторы отмечают, что достоверно лучше отвечали на лечение варденафилом пациенты с наличием спонтанных эрекций, сохранение которых можно рассматривать как предиктор восстановления эректильной функции.
Прогностически значимым было и появление хотя бы частичной тумесценции в ответ на любые другие варианты лечения ЭД, включая применение вакуумных устройств и интракавернозных инъекций. По мнению авторов, если реабилитация начиналась с использования вакуумных устройств и интракавернозных инъекций, появление тумесценции любой степени – показатель необходимости перехода на прием ингибиторов ФДЭ–5, в частности варденафила. Напротив, при отсутствии спонтанных эрекций трудно рассчитывать на эффективность ингибиторов ФДЭ–5. В исследовании отмечена хорошая переносимость варденафила и сделан однозначный вывод, что его использование в программе реабилитационных мероприятий способствует более быстрому и эффективному восстановлению эректильной функции после РП.
В настоящее время ингибиторы ФДЭ–5 включены во все протоколы по реабилитации эректильной функции после РП. Их использование обеспечивает высокую степень сохранения гладкой мускулатуры пещеристых тел полового члена. Также имеются данные, что ингибиторы ФДЭ–5 стимулируют нейрогенез и оказывают протективное действие на кавернозный эндотелий, поддерживая его антифибринолитическую функцию [14, 52].
Таким образом, главная цель реабилитации эректильной функции после РП (очевидно, как и после внешней лучевой терапии) заключается в профилактике повреждений пещеристых тел в период восстановления травмированных во время операции нервных структур путем обеспечения адекватного артериального кровоснабжения и нормализации оксигенации эректильных тканей. Предполагается, что оксигенация увеличивает выработку (секрецию) внутрикаверных веществ, защищающих гладкую мускулатуру пещеристых тел [52]. Эта цель достигается путем применения ингибиторов ФДЭ–5 как в монорежиме, так и в комплексе с другими препаратами и методами лечения. Иными словами, в настоящее время ингибиторы являются препаратами 1–й линии выбора для лечения ЭД после РП по поводу РПЖ.
Вторая линия лечения – это интрауретральное (MUSE) или интракавернозное введение вазоактивных веществ. Их применяют в комбинации с ингибиторами ФДЭ–5, а также при неэффективности последних или противопоказаниях к их применению [45, 53–55]. Интерес представляют данные о достижении эрекции, достаточной для полового акта, у 55 % больных, леченных MUSE [53], а также о хорошем эффекте у 70 % пациентов при сочетании MUSE с сиденафилом (у 52 % – при применении одного силденафила) [55].
Альтернативой является лечение с использованием вакуумного устройства, которое применяют при непереносимости инракавернозных инъекций и ценовой недоступности фармацевтических препаратов. Приводятся данные о 53 %–ной эффективности вакуум–эректоров после двусторонней нервосберегающей РП [56] и 77 %–ном ответе при их сочетании с силденафилом [57].
Интерес представляют и методики лечения интракавернозными инъекциями после нервосберегающей и нервонесберегающей РП [58], особенно при сочетании инъекций с ингибиторами ФДЭ–5, когда последние неэффективны в качестве монотерапии [59]. Обнадеживающие результаты получены при сочетании силденафила с производными L–карнитина [60].
При абсолютной неэффективности всех указанных средств лечения ЭД после РП прибегают к протезированию полового члена [61]. Особый интерес представляет одномоментное проведение РП и протезирования полового члена, после чего 96 % больных в первые три месяца после операции смогли выполнить половой акт.
После комбинированного вмешательства пациенты отмечали высокое качество жизни, нормальные половые акты, более частые сексуальные контакты [62]. Можно предположить, что такая методика оперативного лечения целесообразна в тех случаях, когда двусторонняя нервосберегающая РП не гарантирует сохранения эректильной функции, и при этом комбинированная операция возможна с точки зрения радикальности.
Перспективы лечения ЭД
Перспективы лечения ЭД после РП связаны с проводимыми в настоящее время фундаментальными исследованиями, посвященными оценке возможности восстановления функции кавернозных нервов на основе нейропротекции и, главное, стимуляции нейрогенеза [63–65].
В эксперименте изучен ряд нейротрофических факторов, в частности фактор роста нервов, факторы роста фибробластов. Продолжается исследование нейротропных стимуляторов, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста, инсулиноподобный фактор 1, простагландин Е1 и др. Используются генная терапия с применением некоторых вирусных носителей и тканевая реконструкция с пластикой поврежденных кавернозных нервов. Sezen и соавт. [63] в опытах на крысах показали, что препарат FK 506 обладает защитным действием против дегенерации кавернозных нервов с предотвращением ЭД. В другой модели на крысах была показана регенерация поврежденных кавернозных нервов после введения препаратов FK 506 и GP 11046 [64].
Лабораторно исследована возможность применения сильного ингибитора поли(АДФ–рибоза)–полимеразы (PARP) INO–1001 после раздавливания кавернозного нерва у крыс [65], что приводило к нормализации экспрессии индуцированной NO–синтетазы и аминирования тирозина с существенным улучшением эректильной функции. Это подтвердило роль активации PARP в формировании ЭД после РП и выраженную нейропротекцию кавернозных тел ингибиторами PARP.
В другом исследовании доказана способность рекомбинантного эритропоэтина восстанавливать эрекцию после повреждения кавернозных нервов у крыс, причем этот эффект обусловлен главным образом регенерацией аксонов поврежденных нервов [66]. Также в эксперименте оказалось возможным путем применения культуры шванновских клеток из седалищного нерва крыс восстановить эректильную функцию у этих животных, нарушенную вследствие повреждения кавернозных нервов [67].
