История применения фибратов (производные фиброевой кислоты) насчитывает более 40 лет. Родоначальником этого класса был клофибрат, вошедший в клиническую практику в 1962 г. Препарат обладал высокой гиполипидемической эффективностью, но стимулировал образование желчных камней. Другим серьезным побочным эффектом клофибрата был миозит, особенно часто развивавшийся у пациентов с нефротическим синдромом.
В настоящее время существуют несколько фибратов, превосходящих клофибрат по эффективности и безопасности. Целью настоящего обзора является анализ последних данных, позволяющих пересмотреть отношение к фибратам.
Основные представители фибратов
Безафибрат эффективнее клофибрата снижает уровень холестерина и триглицеридов. В отличие от последнего безафибрат увеличивает активность не только липопротеинлипазы (ЛПЛ) жировой ткани, но и печеночной ЛПЛ; имеет более короткий период полувыведения. Пока нет доказательств возрастания частоты образования желчных камней при приеме безафибрат, но полностью исключить возможность развития холелитиаза при его длительном применении.
Гемфиброзил – гомолог клофибрата, но в отличие от клофибрата и безафибрата не галогенирован, что дает основание рассчитывать на меньшую токсичность при длительном применении. Гемфиброзил превосходит клофибрат в плане снижения уровня триглицеридов, но, по сравнению с безафибратом, вызывает менее значительное уменьшение концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Гемфиброзил безопаснее клофибрата с точки зрения образования желчных камней, но провоцирует сходное увеличение экскреции желчных кислот. Период полувыведения гемфиброзила короче, чем у безафибрата.
Фенофибрат – синтетическое производное феноксиизомаслянной кислоты (производное фиброевой кислоты). Превосходит другие фибраты по снижению уровеня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Уникальной особенностью фенофибрата является способность снижать уровень мочевой кислоты. Лекарственная форма фенофибрата была разработана в 1975 г. [1]. Впоследствии биодоступность была улучшена путем микронизации: был произведен микронизированный фенофибрат в капсулах, применяемый в Европе с 1992 г. Позднее была создана таблетированная форма микронизированного фенофибрата с более высокой растворимостью; биодоступность при этом увеличилась на 25% [1]. Полагают, что эта форма заменит фенофибрат в капсулах. Применение микронизированного фенофибрата для повышения уровня холестерина ЛПВП у больных первичной гиперхолестеринемией и смешанными дислипидемиями (IIa и IIb типов) недавно было одобрено в США.
Фенофибрат является одним из наиболее перспективных и широко применяемых представителей современной генерации фибратов, поэтому основные свойства и механизмы действия фибратов в последующем изложении будут рассмотрены на его примере.
Фармакокинетика
В настоящее время еще мало публикаций по фармакокинетике новой таблетированной формы фенофибрата (160 мг). Большая часть данных, представленных в этом обзоре, была получена при изучении фенофибрата в капсулах (67 и 200 мг) и его немикронизированной формы.
В таблетированной форме микронизированный фенофибрат покрывает ядро из инертного наполнителя. В результате, частицы микронизированного фенофибрата сразу же начинают контактировать со средой-растворителем: in vitro через 10 минут растворяется на 46% больше препарата, чем при исследовании микронизированной капсульной формы. С точки зрения биодоступности, 160 мг микронизированного фенофибрата в таблетках эквивалентны 200 мг микронизированного фенофибрата в капсулах [1]. Применение микронизированных таблеток позволяет уменьшить индивидуальные различия в отношении максимальной концентрации фенофибрата в плазме (Cmax) и площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC), связанные с приемом пищи [1].
Максимальная концентрация в плазме фенофиброевой кислоты (Cmax) достигается через 6-8 часов после приема фенофибрата, абсорбция препарата увеличивается при приеме с пищей. Так, при приеме микронизированного фенофибрата в таблетках во время еды абсорбция увеличивается на 35% по сравнению с приемом натощак [2]. Жировые компоненты, входящие в состав пищи, не оказывают значимого влияния на фармакокинетику фенофибрата [3-5].
Стабильная концентрация фенофиброевой кислоты в плазме устанавливается через 5 дней терапии фенофибратом, при приеме повторных доз кумуляции препарата не наблюдается. В исследовании, проведенном на 6 здоровых добровольцах, после наступления насыщения средняя Cmax фенофиброевой кислоты составила 23 мг/л через 5,4 часа после приема 200 мг микронизированного фенофибрата в капсулах [6]. Связывание фенофибрата с протеинами плазмы (главным образом с альбуминами) превышает 99% и в терапевтическом диапазоне доз не зависит от концентрации препарата [7].
Период полувыведения фенофиброевой кислоты составляет 20 часов, что позволяет принимать препарат один раз в день. Фенофибрат выделяется преимущественно с мочой, главным образом в виде фенофиброевой кислоты и ее глукуронида. Выделение с калом варьирует в зависимости от уровня абсорбции. Около 60% дозы меченного радионуклидом фенофибрата обнаруживается в моче и 25% выделяется с фекальными массами [8]. По достижении насыщения общий клиренс микронизированного фенофибрата составляет 0,01 л/чаc/кг [6].
Оральный клиренс фенофибрата у лиц пожилого возраста составляет 1,2 л/час в сравнении с 1,1 л/час у молодых пациентов [8].
Выраженное снижение клиренса фенофибрата наблюдается у больных с нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин), в этой группе пациентов требуется снижение дозы препарата. У больных с клиренсом креатинина 50-90 мл/мин клиренс и объем распределения фенофибрата повышены, но для этой группы пациентов рекомендаций по снижению дозы препарата нет. Фармакокинетических исследований фенофибрата у больных с нарушением функции печени не проводилось [8].
Фармакодинамика
Фенофибрат – пролекарство, in vivo он быстро гидролизируется эстеразами, в результате чего образуется активный метаболит – фенофиброевая кислота. Она отвечает за первичные фармакодинамические эффекты фенофибрата: снижение в плазме уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, холестерина ЛПОНП и повышение уровней холестерина ЛПВП, аполипопротеинов (Апо) А-I и А-II [8]. Фармакодинамические эффекты фибратов и механизмы их реализации представлены в таблице.
Механизмы действия фибратов: Влияние на липиды и аполипопротеины
Недавно установлено, что влияние фибратов на показатели липидов обусловлено стимуляцией альфа-рецепторов клеточного ядра, активируемых пероксисомальным пролифератором (РРАRa). РРАRa представляют собой активируемые лигандами факторы транскрипции, контролирующие экспрессию генов посредством взаимодействия с элементами, локализованными в промотерном регионе, непосредственно перед генами-мишенями [9]. Эндогенными лигандами PPARальфа являются жирные кислоты и их производные (простаноиды). PPARальфа интенсивно экспрессируются во многих метаболически активных органах – сердце, печени, почках, кишечнике, бурой жировой ткани, т.е. в тканях с высокой скоростью альфа-окисления жирных кислот. Экспрессия PPARальфа увеличивается при стрессе и голодании, снижается при хроническом алкогольном повреждении печени. Воздействуют на экспрессию PPAR такие факторы, как кортизол, инсулин, различные цитокины. Будучи агонистами PPARальфа, локализующихся в печени, сердце, мышечной ткани и клетках сосудистой стенки, фибраты на этапе транскрипции модулируют экспрессию ряда генов ключевых белков, участвующих в метаболизме липидов, в т.ч. генов, кодирующих Апо С-III, Aпо А-I, Апо А-II и ЛПЛ [10]. Активированные фибратами PPARa снижают в ядре содержание положительного фактора транскрипции – печеночного нуклеарного фактора-4 и вытесняют последний из связи с Апо С-III — регионом промотера [7,11,12]. При этом в печени снижается синтез Апо С-III, который подавляет расщепление триглицеридов ЛПЛ и печеночный захват Апо В-ремнантных липопротеидов, что приводит к повышению активности ЛПЛ. В результате ускоренного катаболизма ЛПОНП образуются ремнантные поверхностные частицы, которые переносятся в ЛПВП и возвращаются из системного кровотока в печень. Таким образом, ускоренный липолиз ЛПОНП в сочетании с повышением синтеза Апо А-I и Апо А-II, опосредованного PPARальфа, ведет к увеличению продукции ЛПВП и опосредованного им обратного транспорта холестерина [13]. Фибраты могут удлинять время полужизни PPARальфа.
Снижение уровня триглицеридов при терапии фибратами может быть обусловлено индукцией экспрессии недавно открытого гена аполипопротеина А5 [14].
Фибраты стимулируют бета-окисление жирных кислот в гепатоцитах, индуцируя продукцию синтетазы Ацил-КоА и ряда генов, участвующих в митохондриальном и пероксисомальном бета-окислении [15-17]. В результате, уменьшается количество свободных жирных кислот, повышенный уровень которых является патогенетическим фактором развития инсулинорезистентности [18,19], повреждения бета-клеток поджелудочной железы [20] и нарушения сосудодвигательной функции [21].
Интересную концепцию действия фибратов предлагает К. Motojima: фибраты индуцируют транскрипцию мРНК киназы 4 пируватдегидрогеназы (PDK4), что ведет к инактивации пируватдегидрогеназы в различных тканях, повышению окисления жирных кислот и утилизации триглицеридов. В мышечной ткани с пониженной активностью пируватдегидрогеназы и низким содержанием жирных кислот увеличивается распад белков, которые становятся основным источником энергии. Этот метаболический сдвиг может быть причиной развития миопатии и рабдомиолиза при терапии фибратами [22].
В эпидемиологических исследованиях установлено, что мелкие плотные ЛПНП имеют важное значение (возможно независимое) в атерогенезе [23,24]. Фенофибрат уменьшает долю мелких плотных ЛПНП в пользу более крупных и плавучих, обладающих большим сродством к клеточным рецепторам ЛПНП [25-27]. Катаболизм ЛПНП по этому механизму считается менее атерогенным, чем по независимому от рецептора пути.
Влияние на транспортеры липидов
Известно, что активаторы PPARa индуцируют удаление холестерина из макрофагов человека посредством стимуляции АТФ-связывающего кассетного транспортера А1 (АВСА1) [28]. АВСА1 связывает и гидролизует АТФ, обеспечивая Апо А-I-опосредованное поступление холестерина из макрофагов в ЛПВП плазмы. Показана роль фенофибрата в опосредованной PPARa активации мышиных скевенджер-рецепторов класса В типа 1 (SR-B1) и их человеческих гомологов CD-36 и CLA-1 [29]. Обладая высоким сродством к ЛПВП, эти поверхностные клеточные рецепторы обеспечивают селективный захват эфиров холестерина из ЛПВП в печени и стероидогенной ткани [30]; in vitro фенофибрат повышает экспрессию SR-B1 в 2,3 раза [29]. Фибраты увеличивают выделение фосфолипидов с желчью у мышей. Полагают, что это может быть следствием индукции группы препарат-резистентных (mdr) генов [31]. Фенофибрат увеличивал экспрессию матричной РНК (мРНК) mdr2 в 3 раза (р <0,05 в сравнении с контролем), при этом выделение фосфолипидов с желчью увеличивалось на 26%. Другие фибраты вызывали более значительное увеличение выделения фосфолипидов с желчью.
Влияние на состояние системы гемостаза
Повышение уровней фибриногена и ИАП-1 ассоциировано с повышенным риском развития атеросклероза [32], фибриноген является независимым фактором риска ИБС [33,34]. В ряде исследований показано, что фенофибрат уменьшает уровень фибриногена как у лиц с нормальными показателями липидов [6], так и у больных с дислипидемиями [35-39]. Снижение уровня фибриногена при терапии фенофибратом в большей степени выражено у больных с дислипидемией IIb типа, чем IIa типа [36], и достоверно больше, чем при лечении симвастатином (р <0,01; р <0,001) [35,36], правастатином (р <0,002) и аторавастатином (р <0,01) [37]. В перекрестном исследовании у 29 больных со смешанной дислипидемией терапия аторвастатином сопровождалась достоверным увеличением уровня фибриногена (р = 0,0017), в то время как при терапии фенофибратом достоверного изменения уровня фибриногена не наблюдалось [40]. Терапия фенофибратом и ципрофибратом в течение 30 дней приводила к сопоставимому снижению уровня фибриногена у больных с дислипидемией IIb типа, но только при терапии фенофибратом наблюдалось достоверное снижение уровня ИАП-1 (р <0,001) [41,42].
Р. Maison и соавт. проанализировали результаты исследования DESIR у больных с синдромом инсулинорезистентности, в котором 126 пациентов в течение 3 лет получали фибраты, 127 – статины, а 3906 – оставались без гиполипидемической терапии, и показали, что лечение фибратами сопровождалось снижением уровня фибриногена на 0,07±0,54 г/л, тогда как в других группах уровень фибриногена увеличился. Снижение уровня фибриногена при терапии фибратами не зависело от изменений в липидном спектре [43].
Влияние на процессы воспаления
В экспериментальных исследованиях показано, что фенофибрат оказывает выраженное противовоспалительное влияние на клетки стенки сосудов, снижая экспрессию адгезивных молекул и провоспалительных цитокинов [44;45]. В эпидемиологических исследованиях изучалась роль маркера воспаления – С-реактивного белка (СРБ) в патогенезе атеросклероза и ИБС [46], в исследованиях in vitro показано, что С-реактивный белок может индуцировать экспрессию адгезивных молекул [47], в частности белка-1 хемоаттрактанта моноцитов (МСР-1) эндотелиоцитами [48]. Фенофибрат блокирует индуцированную СРБ экспрессию МСР-1 в культуре эндотелиоцитов человека [48]. Однако у 22 пациентов, получавших в течение 4 месяцев терапию фибратами, уровень МСР-1 достоверно увеличивался, особенно при лечении гемфиброзилом [49]. Ингибирующее воздействие фенофибрата на СРБ было показано у лиц с гиперлипидемией [50,40]. В одном из таких исследований микронизированный фенофибрат в дозе 200 мг (капсула) в день оказался достоверно более эффективным, чем аторвастатин в дозе 10 мг в день (р = 0,028) [40].
Снижение уровня СРБ при терапии фибратами не связано с сопутствующими изменениями в липидном спектре. При лечении 30 больных ципрофибратом в дозе 100 мг/сут в течение 8 недель уровень СРБ достоверно снижался на 36,8%. Отмечено и снижение уровня фибриногена, не коррелировавшее с изменениями в показателях липидов [51].
У больных гиперлипидемией, получающих терапию фенофибратом, также наблюдается достоверное снижение синтеза другого маркера воспаления – интерлейкина-6 [50].
Терапия фенофибратом сопровождается достоверным снижением уровня TNF-альфа и гамма-интерферона, которое коррелировало с уменьшением уровней общего холестерина, триглицеридов и холестерина ЛПНП [52,42].
Антиоксидантные свойства фибратов
Лечение гемфиброзилом больных сахарным диабетом 2 типа сопровождалось достоверным увеличением активности сывороточной параоксантазы [53] – фермента, ускоряющего метаболизм липидных пероксидов, препятствуя их накоплению на поверхности ЛПНП. Это ведет к снижению захвата ЛПНП макрофагами и их последующей трансформации в пенистые клетки [54].
Влияние на эндотелиальную регуляцию сосудистого тонуса
У больных ИБС и лиц с атеросклерозом наблюдается эндотелиальная дисфункция [55,56]. Известно, что статины улучшают сосудодвигательную функцию эндотелия [57,58]. В исследовании FAT, посвященном сравнению эффективности фенофибрата и аторвастатина по действию на эндотелиальную регуляцию сосудистого тонуса, аторвастатин 10 мг/сут и микронизированный фенофибрат 200 мг/сут достоверно увеличивали пиковую скорость кровотока по сравнению с исходным уровнем у 29 здоровых мужчин с комбинированной, ранее не леченной, дислипидемией (с 448 до 570 мл/мин при терапии аторвастатином и до 536 мл/мин при терапии фенофибратом). Однако ни один из препаратов не оказывал влияния на изменение диаметра сосуда в ответ на реактивную гиперемию [40].
В 2002 г. были опубликованы результаты небольшого двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования влияния фенофибрата на реакцию плечевой артерии на реактивную гиперемию у больных дислипидемией, проведенного на 40 пациентах, страдающих сахарным диабетом 2 типа. После 12-недельного курса терапии фенофибратом наблюдалось достоверное улучшение реакции сосуда на реактивную гиперемию. В исследовании также была получена отрицательная корреляция увеличения реакции плечевой артерии на реактивную гиперемию с уровнем холестерина, триглицеридов, Апо В и положительная корреляция с размером частиц ЛПНП. При многофакторном регрессионном анализе единственным достоверным предиктором увеличения реакции плечевой артерии на реактивную гиперемию был уровень Апо В [59].
Т. Haak и соавт. показали, что фенофибрат улучшает капиллярный кровоток (микроциркуляцию) у больных с гиперлипидемией [60]. Улучшение функции эндотелия наблюдалось и при терапии ципрофибратом [61].
Влияние на показатели гемодинамики
В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании на 17 пациентах изучали влияние 6-недельного курса терапии безафибратом на показатели гемодинамики у больных гипертриглицеридемией. Уменьшение ЧСС с 69 до 66 уд/мин (р = 0,009), снижение уровня систолического, диастолического и среднего АД с 137 до 132 мм рт. ст. (р = 0,01), с 81 до 79 мм рт. ст. (р=0,07) и с 102 до 99 мм рт. ст. (р = 0,06) соответственно, по мнению исследователей, было обусловлено улучшением функции эндотелия [62].
Влияние на уровень мочевой кислоты
У больных с дислипидемией часто наблюдается гиперурикемия – вероятный фактор риска ИБС [63]. Было показано, что фенофибрат снижает уровень мочевой кислоты при дислипидемии [36,64,65], и это свойство является его уникальной особенностью.
Влияние на уровень гомоцистеина
Повышенный уровень гомоцистеина ассоциирован с риском атеросклероза [66,67]. Показано, что терапия фибратами сопровождается увеличением уровня гомоцистеина в плазме [68-72]. Клиническое значение этого факта неясно. В исследовании VA-HIT наблюдалось достоверное (р = 0,006) снижение риска основных сердечно-сосудистых осложнений у больных, получавших гемфиброзил, в сравнении с плацебо, несмотря на достоверное повышение уровня гомоцистеина в плазме по сравнению с исходным уровнем [72]. Следует отметить, что не все фибраты увеличивают уровень гомоцистеина. D. Harats и соавт. наблюдали его снижение при терапии безафибратом [73]. Увеличение уровня гомоцистеина в плазме при терапии фибратами может быть в значительной мере ослаблено путем назначения фолатов [74,75].
Влияние на постпрандиальную липемию
Постпрандиальная липемия – предиктор симптоматического и бессимптомного атеросклероза, независимый от уровня других факторов риска определяемых натощак [76-78]. Полагают, что она влияет на тромбообразование, так как было установлено, что повышение плазменного уровня липопротеидов, богатых триглицеридами, после жировой нагрузки вызывает активацию факторов свертывания крови [79].
При 12-недельном курсе лечения гемфиброзилом постпрандиальный уровень триглицеридов снижается на 32% [80], при 5-недельном курсе лечения безафибратом – на 54% [81].
В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследованиии на 28 больных сахарным диабетом 2 типа с адекватно контролируемым уровнем гликемии терапия фенофибратом (200 мг/сут) в течение 16 недель приводила к снижению уровней триглицеридов, холестерина ЛПОНП и Апо В, увеличению уровня холестерина ЛПВП3, снижению концентрации фибриногена (натощак) и к уменьшению постпрандиальной липемии [82]. Ослабление постпрандиальной липемии наблюдалось и при лечении ципрофибратом [61].
Лекарственные взаимодействия
Фенофибрату свойственна низкая способность к межлекарственным взаимодействиям. Результаты исследований in vivo подтверждают, что фенофибрат и фенофиброевая кислота не подвергаются значимому окислению при участии цитохрома Р450 (СYP450), не ингибируют изоформы цитохрома Р450 – СYP5A4, СYP2D6, СYP2E1 и СYP1A2, но обладают слабым ингибирующим эффектом в отношении СYP2C19 и СYP2A6. В терапевтическом диапазоне доз фенофибрат и фенофиброевая кислота являются слабыми или умеренными ингибиторами СYP2C9 [8]. Фенофибрат потенцирует действие непрямых антикоагулянтов кумаринового ряда (увеличивает протромбиновое время). Было описано два случая, подтверждающих, что фенофибрат может потенцировать антикоагулянтные эффекты варфарина [83], авторы публикаций рекомендуют чаще контролировать МНО у пациентов, получающих комбинированную терапию этими препаратами. Секвестранты желчных кислот снижают абсорбцию ряда лекарственных препаратов, в т.ч. фенофибрата, поэтому при комбинированной терапии фенофибрат следует принимать как минимум за 1 час или через 4-6 часов после приема препаратов этой группы [8].
При использовании сочетания фибратов со статинами необходимо помнить о риске развития миопатии.
Гиполипидемические препараты активно применяются для лечения гиперхолестеринемии у больных, которым проводится пересадка сердца [84,85]. Из числа иммуносупрессоров в этой группе больных наиболее часто применяется циклоспорин. Фенофибрат увеличивает нефротоксичность циклоспорина [86].
Побочные эффекты и противопоказания
Со стороны желудочно-кишечного тракта: функциональные нарушения по типу диспепсии – тошнота, анорексия, чувство тяжести в эпигастрии, метеоризм, боли в животе [87].
Со стороны печени: транзиторное увеличение активности трансаминаз, КФК, повышение уровня креатинина, снижение уровня щелочной фосфатазы [87,88].
Другие: миалгии, миопатии, включая миозиты и отдельные случаи острого некроза скелетных мышц [89], – в большинстве случаев после отмены препаратов мышечная токсичность обратима. Редко наблюдаются кожные аллергические реакции, головная боль, головокружение, слабость. Описана небольшая вероятность развития алопеции, снижения либидо и эректильной дисфункции [8].
Принято считать, что повышение активности печеночных трансаминаз является маркером повреждения клеток. Однако A. Edgar и соавт. показали in vitro, что повышение активности АЛТ и АСТ при терапии фибратами может быть следствием увеличения экспрессии генов этих ферментов из-за активации PPARa [90].
Терапия фибратами противопоказана при тяжелой недостаточности функции почек и печени, при беременности и лактации.
Доказательства эффективности фибратов в отношении коронарного атеросклероза
Влияние терапии фибратами на атеросклероз коронарных артерий изучалось в ангиографических исследованиях BECAIT, LOCAT и DAIS.
Исследование BECAIT
В двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование BECAIT (Beza-fibrate Coronary Atherosclerosis Interven-tion Trial) включались мужчины (n = 92), перенесшие первый инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, страдающие дислипидемией (уровень общего холестерина натощак і5,2 ммоль/л и/или уровень триглицеридов і1,6 ммоль/л через 3 месяца диетотерапии), у которых оценивалась эффективность безафибрата (600 мг/сут) и диеты. В исследовании было впервые показано, что терапия безафибратом в течение 5 лет замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза: уменьшение среднего минимального диаметра просвета сосуда в зоне атеросклеротического поражения у получавших безафибрат было на 0,13 мм меньше, чем в группе плацебо (р = 0,049). Сходные тенденции наблюдались при сопоставлении изменений среднего диаметра сосуда и степени стенозирования, но в этом случае различия не были статистически достоверными. Влияние безафибрата на ангиографические показатели сопровождалось достоверным снижением уровней общего холестерина (-9%), триглицеридов (-31%), холестерина ЛПОНП (-35%) , Апо В (-9%) и фибриногена (-12%) на фоне увеличения уровня холестерина ЛПВП3 (+9%). ЛПВП3. и Апо В были независимыми предикторами изменения минимального диаметра просвета сосуда и степени стенозирования коронарных артерий. Различий в уровне холестерина ЛПНП обнаружено не было, однако у пациентов, получавших безафибрат, наблюдался сдвиг в соотношении подклассов мелких и крупных частиц ЛПНП в сторону преобладания последних. Снижение уровня холестерина ЛПОНП и увеличение уровня крупных частиц ЛПНП не было связано с прогрессированием атеросклероза. В группе больных, получавших безафибрат реже, чем в группе плацебо, наблюдались коронарные эпизоды (3 против 11, р = 0,02) [91,92].
Исследование LOCAT
В двойном\слепом, плацебо-контролируемом исследовании LOCAT (Lipid Coronary Angiograph Trial; n = 395) изучалось влияние гемфиброзила (1200 мг/сут) на коронарный атеросклероз у мужчин в возрасте моложе 70 лет, перенесших аорто-коронарное шунтирование с низким уровнем холестерина ЛПВП (Ј1,1 ммоль/л), уровнями холестерина ЛПНП Ј4,5 ммоль/л и триглицеридов Ј4,0 ммоль/л. Через 32 месяца наблюдения в группе безафибрата наблюдалось достоверное (р <0,001) снижение концентраций триглицеридов, общего холестерина; незначительное уменьшение уровня холестерина ЛПНП и увеличение концентрации холестерина ЛПВП. Изменение среднего диаметра сегментов коронарной артерии составляло -0,04±0,11 мм в группе плацебо и -0,01±0,10 мм в группе гемфиброзила (р = 0,009). Изменение минимального диаметра просвета сосуда в участке стенозирования было -0,09±0,18 мм в группе плацебо и -0,04±0,15 мм в группе гемфиброзила (р = 0,002). В шунтах атеросклеротические изменения развились у 23 больных (14%) в группе плацебо и 4 (2%) – в группе гемфиброзила (р <0,001). Терапия гемфиброзилом сопровождалась изменениями в состоянии липидного спектра: уровень триглицеридов снизился на 40%, общего холестерина – на 9%, холестерина ЛПНП – на 6%; уровень холестерина ЛПВП2 увеличился на 5%, а ЛПВП3 – на 9%. Уровни холестерина ЛППП, холестерина и триглицеридов ЛПНП были достоверными факторами риска прогрессирования атеросклероза коронарных артерий и шунтов. Фактором риска развития атеросклеротического поражения шунтов являлся также уровень ЛПОНП. Уровень холестерина ЛПВП3 расценивался как протективный фактор в отношении прогрессирования атеросклероза коронарных артерий [93,94].
Исследование DAIS
DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) было первым исследованием, давшим ответ на вопрос: влияет ли коррекция дислипидемии при сахарном диабете 2 типа на прогрессирование атеросклероза коронарных сосудов. В 3-летнем многоцентровом рандомизированном двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании (n = 731) оценивалась эффективность терапии микронизированным фенофибратом (200 мг/сут) у больных сахарным диабетом 2 типа с незначительными отклонениями в липидном спектре и атеросклеротическим поражением коронарных артерий. В группе фенофибрата наблюдаются менее выраженные, чем в группе плацебо, увеличение степени стенозирования сосуда (2,11±0,59% против 3,65±0,61%, р = 0,02), уменьшение минимального диаметра просвета сосуда (-0,06±0,016 мм против -0,10±0,016 мм, р = 0,029) и снижение среднего диаметра сегмента сосуда (-0,06±0,017 мм против -0,08±0,018 мм, р = 0,171). Оценка клинических конечных точек не входила в задачи исследования, но в группе фенофибрата их было меньше (38 против 50) [95]. При анализе показателей липидов было показано, что размер частиц ЛПНП в большей степени увеличивался в группе фенофибрата (0,98±1,04 нм против 0,32±0,92 нм в группе плацебо, р <0,001). В целом, уровень мелких частиц ЛПНП, наряду с холестерином ЛПНП, Апо В и уровнем триглицеридов, был ассоциирован с прогрессированием ИБС: увеличением степени стенозирования (r = -0,16, р = 0,002), уменьшением минимального (r = -0,11, р = 0,030) и среднего (r = -0,10, р = 0,045) диаметров сосуда [96].
Таким образом, было показано, что терапия фибратами замедляет прогрессирование атеросклероза коронарных артерий.
Доказательства клинической эффективности фибратов
Эффективность фибратов в снижении риска ИБС и ее осложнений была показана в ряде крупных плацебо-контролируемых исследований (HHS, BIP и др.).
Исследование HHS
В рандомизированном двойном слепом, плацебо-контролируемом, 5-летнем исследовании первичной профилактики ИБС – Helsinki Heart Study (HHS) изучалась эффективность гемфиброзила (1200 мг/сут) у 4081 мужчины (40-55 лет) с дислипидемией. Выраженное увеличение уровня холестерина ЛПВП, снижение уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов в группе больных, получавших гемфиброзил, сопровождалось достоверным уменьшением числа неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, которое достигло достоверности уже к 2 году наблюдения. К моменту окончания исследования частота развития сердечно-сосудистых конечных точек в группе гемфиброзила была достоверно ниже, чем в группе плацебо (2,73% против 4,14%, р <0,02), снижение риска ИБС при этом составило 34%. Терапия гемфиброзилом не приводила к увеличению частоты развития онкологических заболеваний, не оказывала влияния на уровень общей смертности [97].
Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study
В Стокгольмском открытом исследовании, посвященном вторичной профилактике ИБС (n = 555), в течение 5 лет оценивалась эффективность комбинированной терапии клофибратом и никотиновой кислотой (в сравнении с контрольной группой) у последовательно поступивших в клинику больных, перенесших инфаркт миокарда. За время наблюдения в группе, получавшей гиполипидемическую терапию, наблюдалось снижение уровня общего холестерина на 13%, триглицеридов – на 19%, общей смертности – на 26% в целом по группе и на 28% у пациентов моложе 60 лет (р <0,05). Уменьшение сердечно-сосудистой смертности в группе лечения по сравнению с группой контроля составило 36% (р <0,01). Благоприятное влияние комбинированной терапии клофибратом и никотиновой кислотой на прогноз наблюдалось только при исходном уровне триглицеридов выше 1,5 ммоль/л и в большей степени было выражено у больных, у которых уровень триглицеридов снизился на 30% и более: снижение смертности в этой группе составило 60% по сравнению с группой контроля (р <0,01). Для уровня общего холестерина подобных закономерностей получено не было, что могло быть обусловлено низкой распространенностью гиперхолестеринемии среди больных, включенных в исследование (13%) [98].
Исследование BIP
В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании BIP (Bezafibrate Infarction Prevention; n = 3090) изучались эффективность и безопасность безафибрата (400 мг/сут) у больных, страдающих стабильной стенокардией и/или перенесших инфаркт миокарда, имеющих показатели общего холестерина в пределах от 180 до 250 мг/дл, холестерина ЛПВП Ј45 мг/дл, триглицеридов Ј300 мг/дл, холестерина ЛПНП Ј180 мг/дл. Средняя продолжительность наблюдения за больными составила 6,2 года. Отмечено увеличение уровня холестерина ЛПВП (на 18%) и снижение уровня триглицеридов (на 21%) у пациентов, принимавших безафибрат. Однако частота развития первичных конечных точек (инфаркт миокарда и внезапная смерти) в группах безафибрата и плацебо достоверно не различалась (13,6% против 15,0%). В группе пациентов, имевших исходно высокий уровень триглицеридов (і200 мг/дл), снижение риска развития первичных конечных точек при терапии безафибратом составило 39,5% (р = 0,02). Частота развития побочных явлений в группах, в т.ч. рака, достоверно не различалась [99].
Влияние терапии фибратами на ЛПВП
В многочисленных популяционных исследованиях показано, что низкий уровень холестерина ЛПВП является независимым фактором риска ИБС [100,101]. По данным крупного обзорного исследования, проведенного в США (n = 8500), низкий уровень холестерина ЛПВП (Ј40 мг/дл) имеют 60% мужчин с ИБС, а повышенный уровень холестерина ЛПНП (і160 мг/дл) – только 25% [102].
Сопоставление риска развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений в группах больных, получавших плацебо в исследовании VA-HIT [103] и CARE [104], свидетельствует, что низкий уровень холестерина ЛПВП сопряжен с более высоким риском ИБС, чем умеренно повышенный уровень холестерина ЛПНП.
ЛПВП оказывают непосредственное положительное влияние на состояние сосудистой стенки. Апо А-I, основной белок ЛВП, активирует удаление эфиров холестерина из макрофагов – клеток, играющих ключевую роль в патогенезе атеросклероза. Этот процесс имеет рецептор-опосредованный характер. ЛПВП переносят холестерин в печень, обеспечивая так называемый «обратный транспорт холестерина» [105]. Кроме того, ЛПВП обладают противовоспалительными и антиоксидантными свойствами [106]. Антиоксидантная активность ЛПВП отчасти обусловлена действием параоксаназы.
Многие пациенты с низким уровнем холестерина ЛПВП имеют высокий уровень триглицеридов и повышенный уровень высокоатерогенных, богатых триглицеридами липопротеидов – хиломикронов, ЛПОНП и ремнантных ЛПОНП (ЛППП). В исследовании PROCAM было показано, что такой липидный профиль ассоциирован с высоким риском ИБС [101]. Мета-анализ 4 крупных проспективных эпидемиологических исследований, проведенных в США, свидетельствует, что возрастание уровня холестерина ЛПВП на 1мг/дл сопровождается, независимо от других факторов, снижением относительного риска развития ИБС на 2% у мужчин и на 3% у женщин [100]. Иначе говоря, низкий уровень холестерина ЛПВП увеличивает риск ИБС при любом уровне холестерина ЛПНП и триглицеридов, у мужчин и женщин, у лиц с сахарным диабетом и без него и т.д. Наблюдаемое при терапии статинами увеличение уровня холестерина ЛПВП оказывает лишь незначительное влияние или не влияет на риск развития сердечно-сосудистых эпизодов [107,108]. Иная картина складывается в отношении фибратов.
В исследовании HHS показано, что на каждый 1% увеличения уровня холестерина ЛПВП при терапии гемфиброзилом соответствует снижение числа коронарных эпизодов на 3%, независимо от изменения уровня холестерина ЛПНП и триглицеридов [109], а при терапии симвастатином (исследование 4S) количество коронарных эпизодов уменьшалось только на 1% [108]. Наиболее эффективной терапия гемфиброзилом была у лиц с исходно низким уровнем холестерина ЛПВП (<42 мг/дл) и высокой концентрацией триглицеридов (>200 мг/дл) [109].
Исследование VA-HIT
В 1999-2001 гг. были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного двойного-слепого, плацебо-контролируемого исследования по вторичной профилактике ИБС – VA-HIT (Veterans Affairs High-density lipoprotein cholesterol Intervention Trial).
В исследование было включено более 2,5 тысяч мужчин. Критерием включения в исследование был низкий уровень холестерина ЛПВП (Ј40 мг/дл) и холестерина ЛПНП (Ј140 мг/дл). 1264 больных получали гемфиброзил (1200 мг/сут), 1267 – плацебо в течение 5 лет. В группе гемфиброзила наблюдалось достоверное (р = 0,006) снижение риска развития сердечно-сосудистых эпизодов (нефатальный инфаркт миокарда и смерть от ИБС) на 22% [103], коррелировавшее с увеличением уровня холестерина ЛПВП 3 подкласса. Многофакторный анализ показал, что уровень холестерина ЛПВП, но не триглицеридов и холестерина ЛПНП, является независимым фактором риска развития коронарных эпизодов [110].
Сравнение эффективности фибрата и аторвастатина
Изучение сравнительной эффективности влияния микронизированного фенофибрата (n = 87) и аторвастатина (n = 94) на холестерин ЛПВП у пациентов с дислипидемией при его низком уровне проводилось в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании. Через 12 недель наблюдения в группе принимавших фенофибрат уровень холестерина ЛПВП возрос на 13,3% и у 50,9% пациентов был >40 мг/дл, в то время как в группе аторвастатина увеличение уровня холестерина ЛПВП составило 5,3% (р = 0,0003), а нормальные его показатели были достигнуты только у 27,9% больных (р = 0,01). Более выраженное влияние фенофибрата на холестерин ЛПВП наблюдалось у лиц с более низким его исходным уровнем [111], что согласуется с результатами HHS [109].
Таким образом, доказана эффективность терапии фибратами при дислипидемии с низким уровнем холестерина ЛПВП, нормальным или умеренно повышенным уровнем холестерина ЛПНП и повышенным уровнем триглицеридов.
Терапия фибратами при сахарном диабете и/или инсулинорезистентности, метаболическом синдроме
Высокий уровень триглицеридов, низкий уровень холестерина ЛПВП в сочетании с незначительно повышенным или нормальным уровнем холестерина ЛПНП, увеличение доли мелких плотных ЛПНП – характерные проявления дислипидемии при сахарном диабете [112]. Подобные изменения в липидном спектре также наблюдаются у пациентов с ожирением абдоминального типа, инсулинорезистентностью/гиперинсулинемией и другими проявлениями «метаболического синдрома» [113,114].
В исследованиях HHS и VA-HIT было показано, что терапия фибратами наиболее эффективна у лиц, имеющих избыточный вес и высокий уровень инсулина в плазме натощак. Снижение риска развития сердечно-сосудистых эпизодов в большей степени было выражено у пациентов, страдающих ожирением, и в меньшей – у лиц с индексом массы тела Ј25кг/м2, потенцировалось наличием дислипидемии и гипергликемии [115].
Фармакоэкономические аспекты терапии фибратами
Из результатов, полученных в исследовании VA-HIT, следует для предотвращение развития одного сердечно-сосудистого эпизода, гемфиброзилом следует лечить в течение 5 лет 23 больных [103]. Для сравнения, по данным исследований CARE и LIPID, для предотвращения развития нефатального инфаркта миокарда или смерти от ИБС правастатином необходимо лечить в течение 5 лет 33 и 28 больных соответственно [104,116]. Вышеизложенные факты, наряду с более низкой стоимостью фибратов, позволяют рассматривать гиполипидемическую терапию препаратами этого класса как выгодный с экономической точки зрения подход к лечению больных дислипидемией с нормальным или незначительно повышенным уровнем холестерина ЛПНП и низким уровнем холестерина ЛПВП [115], однако для окончательного ответа на вопрос о соотношении цены и эффективности при терапии фибратами требуется проведение соответствующего исследования.
Заключение
В последние годы мы стали свидетелями второго рождения таких лекарственных препаратов, как фибраты. Не претендуя на роль универсальных гиполипидемических средств, фибраты имеют свою нишу в лечении больных с дислипидемией. Они рекомендованы к применению у лиц с низким уровнем холестерина ЛПВП, высоким уровнем триглицеридов и нормальным или умеренно повышенным уровнем холестерина ЛПНП [115]. Такой липидный профиль характерен для больных сахарным диабетом 2 типа, лиц с инсулинорезистентностью, абдоминальным ожирением и другими проявлениями «метаболического синдрома».
Не следует рассматривать фибраты как гиполипидемические агенты в «чистом» виде. Эта группа препаратов имеет широкий спектр благоприятных нелипидных эффектов, среди которых особый интерес представляют противовоспалительные, антиоксидантные, антикоагулянтные эффекты, влияние на состояние эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса. Возможно, как и в случае со статинами, именно эти свойства фибратов играют ключевую роль в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений.
Несмотря на более чем 40-летний опыт применения фибратов, точка в вопросе о месте и значении этого класса препаратов и отдельных его представителей в профилактике ИБС и ее осложнений еще не поставлена. Продолжаются крупные многоцентровые плацебо-контролируемые исследования: FIELD, ACCORD и др. Будем ждать результатов.
