Вскоре после открытия основного вазодилатирующего фактора – оксида азота, был выделен один из важнейших вазоконстрикторных факторов, названный эндотелином (ЭТ) [1]. ЭТ – это общее название для четырех пептидов, каждый из которых состоит из 21 аминокислоты. ЭТ 1, в основном, обнаруживается в сердечно-сосудистой системе, ЭТ 2 – в почках, ЭТ 3 – в центральной нервной системе и ЭТ 4 – в кишечнике. Кроме основного вазоконстрикторного эффекта, ЭТ вовлечены также в регуляцию эмбрионального развития [2]. Стимуляция ЭТ рецепторов бронхов вызывает бронхоконстрикцию [3]. При воздействии ЭТ на рецепторы предстательной железы развивается гипертрофия простаты [4]. Участвует эндотелин в процессах карциногенеза [5], регуляции желудочно-кишечной и эндокринной систем [6-8]. Воздействие ЭТ на сердечно-сосудистую систему не исчерпывается участием в регуляции тонуса сосудов. ЭТ усиливает продукцию цитокинов [9,10] и факторов роста, таких как эндотелиальный фактор роста, основной фактор роста фимбробластов и эпирегулин [11-13]. ЭТ стимулирует процессы формирования внеклеточного матрикса и фибронектина [14,15], а также потенцирует эффекты трансформирующего фактора роста и связанного с тромбоцитами фактора роста. Кроме того, ЭТ взаимодействует с клетками крови, усиливая адгезию нейтрофилов к сосудистой стенке и агрегацию тромбоцитов [16,17]. Таким образом, ЭТ участвует в процессах вазоконстрикции, гипертрофии сосудистой стенки, клеточной адгезии и тромбоза. Все это делает его потенциальной мишенью для сердечно-сосудистой терапии.
Эффекты ЭТ опосредуются двумя основными типами рецепторов – типа А и типа В (EТA и ЕТВ) [18, 19]. Максимальная экспрессия рецептора типа А наблюдается в аорте, сердце и в почках. Сосудистый EТA-рецептор расположен на гладкомышечных клетках. Рецепторы типа В локализуются, в основном, на эндотелии, а также на гладкомышечных клетках и макрофагах [20]. Кроме того, иногда их экспрессию обнаруживают в легких, головном мозге и почках. Сродство рецепторов типа А к ЭТ 1 и 2 в 100 выше, чем к ЭТ 3, в то время как рецепторы типа В обладают одинаковым сродством ко всем типам ЭТ [21]. Активация рецепторов типа А ведет к вазоконстрикции и активации процессов клеточного роста и пролиферации [22,23]. Напротив, стимуляция рецепторов типа В опосредует высвобождения NO и простациклинов, угнетает процессы апоптоза и ингибирует экспрессию ЭТ-конвертирующего фермента (основного энзима, осуществляющего синтез ЭТ 1). Кроме того, рецепторы типа В участвуют в регуляции легочного клиренса ЭТ 1 и обратного захвата ЭТ 1 эндотелиальными клетками [24].
В клинической практике, в основном, исследуются и применяются препараты, являющиеся антагонистами рецепторов ЭТ. Агонисты ЭТ самостоятельного клинического значения, по видимому, не имеют и используются только в эксперименте. Антагонисты рецепторов ЭТ делятся на неселективные и селективные. Селективные антагонисты ЕТВ-рецепторов вызывают повышение периферического сосудистого сопротивления и уменьшение эндотелий-зависимой вазодилатации, а, кроме того, уменьшение выведения ЭТ легкими [25,26]. В настоящее время имеется достаточно большое числа субстанций пептидной и непептидной структуры, находящихся на различных стадиях клинических и доклинических испытаний (табл. 1).
Артериальная гипертония
Вазоконстрикторный эффект ЭТ опосредуется, в основном, через сосудистый рецептор типа А. Как селективные ЕТА-блокаторы, так и неселективные могут оказаться эффективными у больных артериальной гипертензией.
В исследованиях на животных (различные линии гипертензивных крыс: Дельфская линия, соль-зависимая линия и спонтанно-гипертензивные крысы) показано, что блокада рецепторов ЭТ эффективна не при всех видах гипертензии [27,28]. Это связано, вероятно, с тем, что не все виды гипертензии сочетаются с активацией системы ЭТ [29]. Кроме того, в экспериментах на трансгенных мышах установлено, что избыток ЭТ ведет, в первую очередь, к гипертрофии сосудистой стенки и формированию нефропатии, и во вторую очередь – к повышению артериального давления (АД). В ряде работ продемонстрировано, что высокий уровень ЭТ при артериальной гипертензии ассоциируется с нарушением регуляции тонуса сосудов [30]. При этом только применение селективных ЕТА-блокаторов вызывает улучшение функции эндотелия и состояния сосудистой стенки. Смешанные ЕТ-блокаторы такими свойствами не обладали [26].
Селективный ЕТА-блокатор дарусентан вызывает у крыс с соль-зависимой гипертензией снижение АД и предотвращает развитие гипертрофии миокарда левого желудочка [31]. Этот же препарат заметно снижал степень протеинурии у экспериментальных животных с признаками почечной недостаточности. Данный эффект был независим от степени снижения АД и дозы препарата. Таким образом, дарусентан может стать препаратом, способным предотвращать и даже вызывать обратное развитие нефропатии различного генеза [32].
Неселективный ЕТ-блокатор непептидной природы энрасентан (SB217242) эффективно снижал АД у экспериментальных крыс с артериальной гипертензией и гиперинсулинемией (модель метаболического синдрома) [33]. У соль-зависимых крыс этот препарат замедляет развитие гипертрофии миокарда левого желудочка, ремоделирования и, в конечном итоге, повышает выживаемость, замедляя прогрессирование сердечной недостаточности [34].
Исследования на здоровых добровольцах показали, что при местной инфузии селективный блокатор ЕТА-рецепторов BQ-123 уменьшает тонус артерий руки, а системный прием неселективного блокатора ЕТ-рецепторов TAK-044 уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление и снижает системное АД [35].
Эффективность неселективного ЕТ-блокатора босентана была изучена в многоцентровом двойном, слепом исследовании у 293 больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (диастолическое АД 95-115 мм рт. ст.). Длительность терапии составляла 4 недели. Препаратом сравнения являлся ингибитор АПФ эналаприл. Гипотензивная эффективность босентана была аналогична эффективности эналаприла. При этом следует отметить, что босентан назначался в достаточно высоких дозах – до 2000 мг/сут, а эналаприл в дозе 20 мг/сут. Препараты снижали диастолическое АД на 5,8 мм рт. ст. и 5,7 мм рт. ст. соответственно. Эффективность терапии контролировалась с использованием суточного мониторирования АД. Степень снижения систолического АД не зависела от дозы препарата, а снижение диастолического АД было максимальным при применении максимальной дозы босентана – 2000 мг/сут. Применение босентана не оказывает влияния на суточный ритм АД, снижая его в равной степени в дневное и ночное время. Босентан хорошо переносился пациентами и не вызвал серьезных побочных эффектов. Только 6 больных, получавших босентан, были исключены из исследования по причине развития побочных эффектов – головной боли, головокружения, приливов [36].
В многоцентровом плацебо-контролируемом, двойном, слепом исследовании HEAT-2 терапию дарусентаном получали 392 пациента с мягкой артериальной гипертензией. Средний уровень систолического АД при включении в исследования составил 103,5 мм. рт. ст., систолического – 168,3 мм. рт. ст. После 2-ух недельного периода «отмывки» пациенты рандомизировались в параллельные группы и получали в течение 6 недель терапию дарусентаном в дозах 10, 30 и 100 мг. Во всех группах было зарегистрировано достоверное снижение АД по сравнению с группой плацебо. В дозе 100 мг/сут препарат показал достаточную гипотензивную эффективность – среднее снижение систолического АД составило – 11,3 мм. рт. ст.; диастолического АД – 8,3 мм. рт. ст. Частота сердечных сокращений (ЧСС) при этом достоверно не менялась. Наблюдалась достаточно большая частота неблагоприятных явлений – 49% против 30,3% в группе плацебо. Наиболее часто регистрировалась головная боль, реже – периферические отеки и приливы к лицу. Случаев отказа от терапии из-за развития побочных явлений при этом не отмечалось [37].
Атеросклероз
Гиперхолестеринемия ведет к эндотелиальной дисфункции, которая ассоциируется с повышением уровня ЭТ 1 в плазме крови [38]. Повышенная экспрессия ЭТ 1 наблюдается в атеросклеротических бляшках. Окисленные липопротеиды низкой плотности (ЛНП) стимулируют экспрессию гена ЭТ и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов через стимуляцию ЕТА-рецепторов [39]. ЭТ активирует адгезию нейтрофилов и тромбоцитов к сосудистой стенке, следствием чего может быть развитие коронарного тромбоза [16]. Показано, что у больных ИБС циркулирующий ЭТ 1 является независимым предиктором неблагоприятного прогноза – развития инфаркта миокарда [40]. Кроме того, ЭТ 1 стимулирует выработку таких факторов роста, как трансформирующий фактор b1, основной фактор роста фибробластов, эпирегулин, а также разнообразных адгезивных молекул, вовлеченных в процесс атерогенеза. После ангиопластики наблюдается повышение экспрессии ЭТ 1 в коронарных сосудах, .где ЭТ, воздействуя на синтез факторов роста, может способствовать пролиферации неоинтимы и формированию рестенозов.
В экспериментах на животных с гиперхолестеринемией показано, что применение блокаторов ЭТ уменьшает поглощение жирных кислот макрофагами [41]. Кроме того, в опытах на свиньях наблюдалось улучшение эндотелий-зависимой вазодилатации при лечении блокаторами ЕТ-рецепторов. У линии мышей, дефицитных по апо-Е, ЭТ 1 вовлечен в атерогенез. Длительное воздействие блокаторами ЕТА-рецепторов вызывает уменьшение выраженности атеросклероза, хотя и не изменяется уровень холестерина крови [42]. У крыс, подвергшихся ангиопластике сонных артерий, применение неселективного блокатора ЕТ-рецепторов энрасентана задерживало формирование рестенозов и неоинтимы [43]. Сходный эффект наблюдался при краткосрочном применении другого неселективного блокатора ЕТ-рецепторов SB-209670 [44].
У 28 пациентов с коронарным атеросклерозом босентан, применявшийся внутривенно в дозе 200 мг, вызывал дилатацию как непораженных артерий, так и артерий с гемодинамически значимыми стенозами по данным количественной коронароангиографии [45].
Терапия селективными блокаторами ЕТА-рецепторов также положительно влияет на состояние функции эндотелия у здоровых лиц и пациентов с атеросклерозом. Эндотелий-зависимая вазодилатация существенно нарастала при лечении здоровых добровольцев и пациентов с атеросклерозом препаратом BQ-123 [46]. В исследовании 80 больных ИБС с использованием количественной коронарографии терапия BQ-123 вызывала увеличение диаметра коронарных артерий в дистальных сегментах на 10%. Внутривенная инфузия препарата в ходе проведения баллонной ангиопластики с трехкратным раздуванием баллона уменьшала проявления сопутствующей ишемии миокарда. Показано снижение степени элевации сегмента ST на поверхностной и внутрикоронарной ЭКГ, а также снижение индекса боли. Подобный эффект связывается с улучшением коллатерального кровообращения при использовании данного препарата [47].
Сердечная недостаточность
В эксперименте на животных и у пациентов с сердечной недостаточностью часто обнаруживается повышенный уровень ЭТ 1. Степень этого повышения коррелирует с выраженностью гемодинамических и функциональных расстройств и, в конечном итоге, является предиктором неблагоприятного прогноза у данной группы больных [48]. Вместе с тем, воздействие ЭТ на сердечную мышцу при различных стадиях сердечной недостаточности является разнонаправленным. На ранних стадиях, действуя через ЕТА-рецепторы, ЭТ поддерживает сократительную функцию миокарда. Показано положительное инотропное действие ЭТ 1 на непораженный миокард как у экспериментальных животных, так и у человека [49]. Однако у пациентов с кардиомиопатиями и выраженной сердечной недостаточностью ЭТ 1, по-видимому, таким эффектом не обладает. Так, применение ЕТА-блокатора BQ-123 не вызывает улучшения инотропной функции сердца у таких больных. [50]. Следовательно, при терапии сердечной недостаточности встает вопрос о сроках начала терапии антагонистами ЕТ-рецепторов. Нерешенным остается и вопрос о том, какие именно блокаторы эндотелина – селективные или неселективные – должны использоваться при сердечной недостаточности. Благоприятные гемодинамические и клинические эффекты опосредуются, в основном, через ЕТА-рецепторы и присущи обоим группам блокаторов ЭТ. Однако сопутствующая блокада ЕТВ-рецепторов вызывает увеличение уровня циркулирующего ЭТ 1 (хотя клиническая значимость этого феномена недостаточно изучена). Блокада ЕТА-рецепторов вызывает расширение периферических сосудов и улучшение параметров микроциркуляции, способствует усилению высвобождения NO. В то же время, сопутствующая блокада ЕТВ-рецепторов может нивелировать этот эффект.
В эксперименте на крысах с сердечной недостаточностью, развившейся через 3-5 недель после острого инфаркта миокарда, была показана одинаковая эффективность внутривенного введения тезосентана (неселективного антагониста ЭТ) и ингибитора АПФ эналаприла. Оба препарата вызывали уменьшение среднего АД, снижали диастолическое давление в левом желудочке и достоверно не влияли на ЧСС. Дополнительно выявлен выраженный аддитивный эффект в отношении этих показателей при совместном применении обоих препаратов [51]. У крыс с сердечной недостаточностью, при лечении тезосентаном, наблюдалось улучшение параметров почечной гемодинамики и увеличение почечной фильтрации [52]. Длительное применение неселективного блокатора ЕТ-босентана после инфаркта миокарда предотвращало у крыс развитие дилятации полостей, замедляло процессы ремоделирования, что приводило к улучшению параметров внутрисердечной гемодинамики [53,54]. Выживаемость крыс с сердечной недостаточностью при лечении босентаном в течение 9 месяцев составила 65%, что аналогично уровню выживаемости при лечении каптоприлом и достоверно выше, чем при применении плацебо [55]. Сочетанная терапия селективным ЕТА-блокатором дарусентаном и ингибитором АПФ трандолаприлом приводила к взаимному усилению эффектов двух препаратов в отношении внутрисердечной и периферической гемодинамики. Однако эта суммация эффектов не обеспечивала дополнительное увеличение выживаемости крыс с сердечной недостаточностью [56].
Первые гемодинамические исследования блокаторов ЕТ-рецепторов у пациентов с сердечной недостаточностью были многообещающими. У больных с тяжелой сердечной недостаточностью при применении неселективного ЕТ-блокатора босентана наблюдалось увеличение сердечного выброса и уменьшение системного и легочного сосудистого сопротивления. Благоприятные гемодинамические эффекты сохранялись при более длительном (в течение 2 недель) применении этого препарата [57].
В первое многоцентровое исследование с использованием босентана (REACH-1), включались пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (III и IV ФК по NYHA). Срок наблюдения должен был составить 6 месяцев. Исследование было остановлено после включения 173 пациентов из-за серьезных гепатотоксических эффектов препарата. Вместе с тем, наблюдалось и незначительное ухудшение (в первые 3 месяца лечения) состояния больных, и только через 6 месяцев была отмечена регрессия симптомов сердечной недостаточности. Возможно, первоначальное ухудшение состояния могло быть связано с применением высоких доз препарата без обратного титрования в первые недели лечения [58].
Низкие дозы босентана (62,5 и 125 мг) изучались у пациентов с сердечной недостаточностью III и IV ФК по NYHA в исследованиях ENABLEI и ENABLEII. В первом из них в качестве конечных точек учитывались все случаи смертности и госпитализации, во втором – клинический статус на протяжении 9 месяцев. Ухудшения состояния пациентов в первые недели лечения не наступало, однако наблюдалась достоверное увеличение массы тела за счет задержки жидкости. Возможно, этого неблагоприятного эффекта можно будет избежать, применяя более агрессивную диуретическую терапию [59]. В целом, по сравнению с плацебо, после 9 месяцев лечения не наступало снижения смертности и уменьшения количества госпитализаций.
Другой неселективный антагонист ЭТ – тезосентан, разработанный для внутривенного введения, вызывает достоверное дозозависимое увеличение сердечного выброса у пациентов с сердечной недостаточностью III и IV ФК по NYHA. Кроме того, отмечается уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления, давления в легочной артерии и капиллярах легких. В ходе инфузии препарата не отмечалось угрожающих жизни аритмий и падения АД [60]. Уменьшение периферического сосудистого сопротивления и увеличение сердечного индекса при применении тезосентана не сопровождается увеличением ЧСС, что является благоприятным эффектом для больных с сердечной недостаточностью [61]. В исследовании RITZII изучалось применение тезосентана при острой декомпенсации недостаточности кровообращения. Были включены 292 пациента, которые были рандомизированы к 50 или 100 мг тезосентана или плацебо. Оценивались динамика клинического состояния в течение 24 часов после инфузии препарата и параметры центральной гемодинамики. Наблюдалось достоверное, по сравнению с плацебо, увеличение сердечного выброса и снижение давления в капиллярах легких. У всех пациентов отмечалось уменьшение одышки. Эти эффекты наблюдались в течение 6 часов от начала введения и сохранялись на протяжении суток. В настоящее время закончен набор пациентов в исследование RITZ-4. Оно должно ответить на вопрос, как влияет тезосентан на прогноз у пациентов с острой сердечной недостаточностью, ассоциированной с острым коронарным синдромом. Результаты исследования к настоящему времени не опубликованы [62].
Применение селективного блокатора ЕТА-рецепторов дарусентана у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III ФК по NYHA, фракция выброса менее 35%) изучалось в многоцентровом исследовании HEAT. Дарусентан применялся в течение 3 недель в дозах 30, 100 и 300 мг/сут. Наблюдалось улучшение основных параметров гемодинамики: нарастание сердечного выброса, снижение периферического сосудистого сопротивления и давления в легочной артерии, причем эти эффекты оказались дозозависимыми. Частота побочных явлений была, в основном, сравнима с плацебо, отмечалось лишь более частое появление головных болей. У ряда пациентов наблюдалось ухудшение симптомов сердечной недостаточности, однако частота подобных явлений при применении препарата была сравнима с плацебо. Изучены были также нейрогуморальные эффекты применения селективного ЕТА-блокатора у пациентов с сердечной недостаточностью. Не наблюдалось каких-либо значимых изменений в уровнях предсердного и мозгового натрийуретического пептида, норадреналина. Отмечалось достоверное увеличение уровня ЭТ в плазме крови, что может быть связано с уменьшением выведения ЭТ легкими [63]. Применение дарусентана у пациентов с сердечной недостаточностью приводит к выраженному улучшению функции эндотелия, эндотелий-зависимой вазодилатации. Причем этот эффект оказался более выраженным, чем при лечении босентаном [64,65]. В 2001 г. стартовало исследование EARTH, в котором планировалась терапия данным препаратом в течение 24 месяцев. В исследование были включены 642 пациента с фракцией выброса менее 35% и сердечной недостаточностью II-IV ФК по NYHA. Изучалось состояние миокарда левого желудочка по данным МРТ и толерантность к физической нагрузке при лечении дарусентаном. Диапазон дозирования дарусентана варьировал от 10 до 300 мг/сут. В конце лечения отмечалось уменьшение конечно-диастолического обьема левого желудочка и увеличение дистанции 6-минутной ходьбы, однако эти изменения не были достоверными при сравнении с группой плацебо. Не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов, связанных с применением дарусентана. В то же время, влияние дарусентана на долгосрочный прогноз у пациентов с сердечной недостаточностью не изучалось [66].
Легочная гипертензия
Экспрессия ЭТ 1 в легочной ткани возрастает у пациентов с первичной и вторичной легочной гипертензией [67]. Увеличение экспрессии ЭТ коррелирует с давлением в легочной артерии и напряжением кислорода [68]. Аналогичные наблюдения существуют в отношении больных с сердечной недостаточностью [69].
Лечение неселективным блокатором ET-рецепторов босентаном (как короткое, так и длительное) приводит к снижению давления в легочной артерии, кроме того, наблюдается улучшение показателей эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса [57]. В процессе лечения неселективными блокаторами ЕТ-рецепторов отмечается возрастание уровня циркулирующего ЭТ, что вероятно связано с блокадой ЕТВ-рецепторов и угнетением процессов экскреции ЭТ легкими [24]. В исследовании BREATHE-1 исследовалось длительное применение босентана у пациентов с первичной легочной гипертензией или вторичной гипертонией, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани. При этом босентан применялся в дозах 125 и 250 мг/сут в течение 12 недель. После окончания лечения в группе леченых босентаном пациентов наблюдалось увеличение толерантности к физической нагрузке, а также уменьшение функционального класса дыхательной недостаточности. Отмечалась хорошая переносимость и достаточная эффективность босентана в суточной дозе 125 мг [70]. По результатам этого и другого, меньшего исследования (Study 351), в котором у аналогичной группы пациентов применялся босентан в дозе 125 мг, препарат был зарегистрирован в FDA для лечения легочной гипертензии. При этом босентан не рекомендуется назначать при беременности из-за возможных тератогенных эффектов, кроме того, при его применении отмечается достаточно большая частота побочных эффектов (примерно у 11%). Наиболее тяжелыми из них являются гепатотоксичность (повышение уровня трансаминаз), снижение уровня гемоглобина в первые недели лечения и потенциально опасные взаимодействия с препаратами других групп [71].
Селективные антагонисты ЕТА-рецепторов могут оказаться еще более эффективными в терапии легочной гипертензии [72]. Так, селективный блокатор ЕТА-рецепторов BQ-123 вызывал у детей, прооперированных по поводу врожденных пороков сердца, снижение сопротивления легочных артерий [73]. Проведено пилотное исследование эффективности селективного ЕТА-блокатора ситаксентана (ТВС11251) при длительной терапии первичной легочной гипертензии. В исследование были включены всего 20 пациентов (6 детей и 14 взрослых) с легочной гипертензией III и IV ФК по NYHA. Препарат показал высокую эффективность в отношении увеличения толерантности к физической нагрузке, снижения давления в легочной артерии, однако даже в такой небольшой группе больных отмечалось 2 случая лекарственного гепатита, причем один из них с летальным исходом [74]. В другом исследовании, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (фракция выброса около 20%) и вторичной легочной гипертензией, ситаксентан вызывал достоверное, по сравнению с плацебо, снижение давления в легочной артерии. Препарат существенно не влиял на системную гемодинамику, а активность ЭТ в плазме снижалась [75].
Переносимость и безопасность
ЕТ-антагонисты противопоказаны при беременности из-за наличия у них тератогенного эффекта (краниофасциальная мальформация) [2]. В клинических исследованиях было показано, что при применении антагонистов ЕТ-рецепторов возможно увеличение ЧСС, покраснение и отек лица, вероятно, вследствие вазодилатации [36]. У здоровых добровольцев наблюдались головные боли, подобные головным болям при применении нитратов [36]. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями такой эффект наблюдался реже. Возможны также побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота, диарея [76]. Частым побочным явлением при применении блокаторов ЕТ-рецепторов является поражение печени – от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до развития острых лекарственных гепатитов. Переносимость и метаболизм босентана не различаются у здоровых людей и больных с заболеваниями печени [77]. Не оказывают существенного влияния на фармакокинетику препарата и заболевания почек с почечной недостаточностью. Не требуется коррекция доз босентана у этой группы больных [78]. Спектр побочных эффектов аналогичен у всех препаратов данной группы. Не наблюдается существенных различий между селективными и неселективными антагонистами ЭТ. В качестве примера приведим частоту неблагоприятных событий, наблюдаемых при применении босентана – единственного препарата данного класса, зарегистрированного FDA (табл. 2).
Лекарственное взаимодействие
Блокаторы ЕТ-рецепторов являются слабыми индукторами цитохрома Р450, поэтому при совместном применении этой группы препаратов с лекарствами, метаболизирующимися печенью, возможно снижение их эффективности. Описано фармакологическое взаимодействие босентана с симвастатином [79], в результате которого отмечались снижение эффективности симвастатина и тенденция к увеличению частоты побочных эффектов обоих препаратов. Аналогичные эффекты наблюдались при совместном применении босентана и глибенкламида [80]. Неблагоприятным может быть сочетание блокаторов ЕТ-рецепторов с антикоагулянтами (в т.ч. варфарином), поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью [76]. Показано нарастание плазменной концентрации неселективного блокатора ЕТ-рецепторов тезосентана при сочетанном применении с циклоспорином. Это повышение сопровождалось ухудшением переносимости препарата, практически у всех пациентов отмечались побочные эффекты: головная боль, приливы к лицу, тошнота [81].
Возможно потенциирование гипотензивного эффекта при комбинации антагонистов ЭТ и ингибиторов АПФ. [82] При длительном приеме босентана у пациентов с сердечной недостаточностью отмечено значимое повышение уровня печеночных ферментов.
Заключение
Таким образом, блокаторы ЕТ-рецепторов потенциально являются высокоэффективными препаратами. Однако для клинического применения зарегистрирован лишь один препарат из данной группы – босентан. Широкому внедрению представителей этого класса лекарственных средств мешает их недостаточно хорошая переносимость, частое развитие таких потенциально опасных осложнений, как, например, лекарственный гепатит. Кроме того, до настоящего времени неясно – способны ли препараты этой группы улучшать прогноз пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Возможно, блокаторы рецепторов ЭТ найдут свое применение не только в кардиологической практике. Так, атрасентан прошел достаточно успешные клинические испытания в качестве средства лечения карциномы предстательной железы [83]. Пока же единственным обоснованным показанием к применению единственного зарегистрированного блокаторы ЕТ-рецепторов босентана является легочная гипертензия. В настоящее время проводятся клинические испытания других препаратов этой группы при легочной гипертензии и других заболеваниях. Результаты новых клинических исследований должны дать ответ на вопрос: найдут ли блокаторы ЕТ-рецепторов широкое практическое применение.
