В настоящее время частота врожденных пневмоний составляет около 1% среди доношенных и около 10% у недоношенных детей и является причиной летальных исходов 10–38% новорожденных [1, 2]. По данным Nissen M.D. [3], пневмония является причиной 0,75–1,2 млн неонатальных смертей в год, что составляет 10% детской смертности в мире. Другие авторы дают более скромную оценку частоты врожденных пневмоний, однако эта проблема является тяжелым бременем для здравоохранения, особенно в развивающихся странах [4].
Врожденная пневмония (код по МКБ-10: Р23) – острое инфекционное заболевание с преимущественным поражением респираторных отделов легких и накоплением воспалительного экссудата внутри альвеол, выявляемым при объективном и рентгенологическом обследовании, как правило, в первые 72 ч жизни [5].
Именно такое определение «врожденной пневмонии» в настоящий момент принято в Российской Федерации. Однако временной интервал появления клинических симптомов врожденной пневмонии дискутируется во всем мире. Некоторые авторы предполагают, что признаки врожденной пневмонии могут стартовать только в первые 48 ч жизни, другие – в течение первой недели жизни и более, что связано с особенностями возбудителя [6]. Так, например, при инфицировании вирусом простого герпеса во время родов через естественные родовые пути клинические симптомы пневмонии могут появляться в первые 2 недели жизни [7]; хламидийные пневмонии – на 3–6-й неделях жизни; пневмонии, вызванные уреаплазмой, – на 2-й неделе жизни [8, 9], что обусловлено таксономическими особенностями этих возбудителей, относящихся к группе атипичных возбудителей пневмонии у человека.
Врожденные пневмонии, в зависимости от периода действия инфекционного агента, могут быть антенатальными (внутриутробными) и интранатальными (когда заражение происходит чаще во время прохождения ребенка по родовым путям матери) [10]. Время действия возбудителя влияет на старт клинических симптомов. При антенатальном инфицировании манифестация клинических симптомов возможна сразу после рождения или в течение нескольких часов, при интранатальном инфицировании – в течение первых 3 суток жизни, а иногда и более, в зависимости от типа возбудителя.
Этиология и эпидемиология врожденных пневмоний зависят от клинических условий, гестационного возраста, популяции, к которой принадлежит ребенок. Этиологическим фактором данной нозологии могут быть бактерии, вирусы, простейшие и грибы.
Врожденная пневмония, возникшая антенатально, развивается в результате восходящей инфекции через хориоамниотические оболочки или в результате гематогенного трансплацентарного инфицирования плода и чаще вызывается возбудителями ТОRСH-инфекции: Toxoplasma gondii, Rubella, Cytomegalovirus, Herpes simplex virus, Varicella zoster virus, а также не относящимися к ТОRСH-инфекции – Enteroviruses, Treponema pallidum и Listeria monocytogenes. При этом пневмония может возникнуть изолированно или быть частью врожденного генерализованного инфекционного процесса [6, 8, 11]. Среди вышеперечисленных путей инфицирования плода центральная роль все-таки принадлежит восходящему пути инфицирования с развитием хориоамнионита [12]. Распространенность хориоамнионита (инфекции амниотической полости и плодных оболочек), по данным разных авторов, колеблется от 0,5 до 10,5%. Отмечено, что хориоамнионит встречается чаще при преждевременных родах (от 19 до 74%), чем при срочных (от 4 до 16%) [13]. Хориоамнионит чаще развивается у женщин, страдающих хроническими генитальными и экстрагенитальными инфекциями, на фоне угрозы прерывания беременности, преждевременного излития околоплодных вод. Поражение компонентов фетоплацентарной системы происходит непосредственно инфекционными агентами или за счет цитотоксического действия активированных цитокинов [14]. При этом следует отметить отсутствие прямой корреляции между тяжестью инфекционного процесса у матери и исходом беременности на фоне хориоамнионита [15]. Условно-патогенная микрофлора при изменениях показателей иммунного гомеостаза может приводить к развитию инфекционного процесса в плодово-материнском комплексе, и наоборот, активная инфекция при беременности может не нарушать ее нормального течения, если процесс инфицирования не сопровождается выраженной реактивностью иммунной системы. Длительная или повторная инфекция приводит к чрезмерной активации функций плаценты и срыву компенсаторных механизмов защиты с развитием необратимых деструктивных процессов сначала в плаценте, а затем и всей амниотической полости с последующим развитием инфекционного процесса у плода.
Необходимо помнить, что хориоамнионит часто выявляется при отсутствии доказанной инфекции. Отчасти это может быть связано с методами диагностики, применяемыми в лабораториях, которые не могут обнаружить некультивируемые виды. В исследовании Han Y.W. еt al. было показано, что у части обследованных беременных с внутриамниотическим воспалением инфекция не была доказана стандартными методами, а у части –внутриамниотическое воспаление протекало бессимптомно. При проведении дополнительных методов исследования у данных пациенток были выявлены следующие виды возбудителей: Fusobacterium nucleatum, Leptotrichia (Sneathia) spp., Bergeyell spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp. и Clostridiales [16].
Намного чаще встречается врожденная пневмония, возникшая интранатально. Причем такая пневмония может быть совсем не связана с собственно микроорганизмами, а вызываться аспирацией околоплодными водами, которые содержат материнские лейкоциты и клеточный детрит, что и обусловливает развитие врожденной асептической пневмонии у новорожденного. Однако в момент рождения ребенок часто аспирирует не только околоплодные воды, но и микроорганизмы. В таких случаях пневмония носит инфекционный характер, причем такая пневмония возникает намного чаще, чем асептическая. При врожденной пневмонии, которая развилась вследствие интранатального инфицирования, основными причинами заболевания являются микроорганизмы, колонизирующие половые пути матери: Streptococcus групп А и В, Streptococcus viridans, Staphylococcus epidermidis и aureus, Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, грамнегативные энтеробактерии (E. coli, Klebsiella spp.), Enterococcus spp., Haemophilus spp. (особенно генитальных штаммов биотипа IV) [17].
В акушерской практике в последнее время особое внимание уделяют стрептококкам группы В (СГВ) – Streptococcus agalactiae. СГВ могут вегетировать в кишечнике и мочеполовых органах здоровых женщин, не проявляя себя (бессимптомное носительство) [18]. По данным многих исследований, колонизация беременных женщин СГВ существенно не влияет на течение беременности, родов, послеродовый период. Инфицирование плода СГВ происходит при прохождении его через родовые пути матери. Существуют данные, что СГВ могут проходить интраканаликулярно через интактные плодные оболочки и внутриутробно поражать плод. Риск инфицирования плода СГВ увеличивается при длительном безводном промежутке и отсутствии профилактической антибактериальной терапии. Известно, что 30–70% рожениц с наличием СГВ передают их детям. При этом клинически выраженная инфекция развивается у небольшой части новорожденных, приблизительно у 1 из 100 колонизированных СГВ [19]. Частыми заболеваниями новорожденных, вызванными СГВ, являются пневмония, менингит, сепсис [20]. Чем меньше гестационный возраст новорожденного, тем тяжелее протекает инфекция. Существуют исследования о необходимости обследовать беременных на наличие СГВ и, в случае обнаружения СГВ в мочеполовых путях, проводить антибактериальную терапию для профилактики внутриутробного инфицирования плода [21].
Безусловно, причиной интранатальной пневмонии могут быть и более «экзотические» инфекционные агенты, такие как Streptococcus pneumoniae, Ureaplasma, Mycoplasma, Pasteurella multocida, Legionella pneumophila, Citrobacter diversus, Bacillus cereus и др. [22].
Streptococcus pneumoniae редко вызывает врожденную пневмонию и неонатальный сепсис. Клинические особенности течения этой инфекции у ребенка сходны с другими неонатальными инфекциями, но исход особенно тяжелый (смертность – 50%, неблагоприятные неврологические исходы – 13%). Новорожденные чаще всего инфицируются во время родов через естественные родовые пути, которые были колонизированы S. pneumoniae, несмотря на редкость вагинального носительства S. pneumoniae (от 0,03 до 0,75%) [23]. Частота тяжелых заболеваний у доношенных новорожденных вследствие инфицирования Ureaplasma невелика. Однако у недоношенных детей уреаплазма часто связана с развитием пневмонии и последующим формированием бронхолегочной дисплазии. При врожденной микоплазменной пневмонии возможен как трансплацентарный (при наличии у матери инфекции верхних дыхательных путей), так и вертикальный путь передачи, а у недоношенных детей патологический процесс приводит к формированию бронхолегочной дисплазии. Bacillus cereus – причина некротической пневмонии у недоношенных новорожденных [24].
Респираторные вирусы также могут быть причиной врожденных пневмоний. Однако чаще они являются причиной развития пневмоний в позднем неонатальном периоде, уже после выписки из родильного дома. Респираторные заболевания во время беременности встречаются у 1/3 беременных, до 11% беременных имеют признаки инфекции нижних дыхательных путей (бронхиты, пневмонии), у многих имеется бессимптомное носительство. Повышенная восприимчивость к респираторным инфекциям во время беременности связана с тем, что по мере прогрессирования беременности усиливается иммуносупрессия, направленная на сохранение аллоантигенного плода, уменьшается общий объем легких, на 10% повышается частота дыхательных движений. Сочетание повышенного потребления кислорода с понижением функциональной остаточной емкости легких обусловливает значительное функциональное напряжение альвеолярной вентиляции у женщин в конце беременности и уменьшает ресурс компенсаторных возможностей, что способствует развитию острых респираторных инфекций [25, 26]. Возможность трансплацентарной, вертикальной или интранатальной передачи респираторных вирусов очень невелика, хотя перенесенные острые респираторные инфекции во время беременности могут приводить к неблагоприятным исходам для плода и новорожденного, включая замедление внутриутробного развития, преждевременные роды, антенатальную смерть. Если острая респираторная инфекция возникает в III триместре беременности, зачастую развиваются вторичные бактериальные пневмонии, которые имеют большой риск как для беременной, так и для плода. Наиболее частыми возбудителями острой респираторно-вирусной инфекции (ОРВИ) у беременных являются: риновирус, аденовирус, грипп, коронавирус, респираторно-синцитиальный вирус [27]. При ОРВИ во время беременности может наблюдаться вирусемия, вирусы попадают с плазмой крови матери в межворсинчатое пространство, а из него – в ворсины хориона и плаценту, которые становятся входными воротами для вируса и непосредственно вовлекаются в инфекционный процесс [28]. Другим путем заражения может быть вдыхание аэрозолей, содержащих вирусы, от инфицированных матерей сразу после родов. Что, например, имеет место при респираторной инфекции, вызываемой коронавирусом SARS-CoV-2 (2019-nCoV), а также, как сообщалось в исследовании Reiterer F., при инфицировании респираторно-синцитиальным вирусом [29, 30].
Простейшие также могут являться причиной врожденной пневмонии. Кроме Toxoplasma gondii, которая является одним из этиологических факторов TORCH-синдрома, среди простейших большое значение в развитии внутриутробной генерализованной инфекции с одним из очагов в легких имеет малярия. Данное заболевание актуально не только для африканского континента, Индии и Индонезии, Южной и центральной Америки. Из-за активной миграции населения в Европе ежегодно регистрируется до 7500 случаев «привозной» малярии [31], до 100 случаев в год – в Российской Федерации [32]. Малярия, передаваясь трансплацентарным путем, не только вносит свой вклад в развитие генерализованной инфекции у новорожденных, но и является причиной развития врожденных пороков развития. При этом необходимо помнить, что врожденная малярия трудно поддается диагностике в неэндемичных районах [33].
Грибковая инфекция также может быть причиной врожденной пневмонии. Наиболее вероятным способом инфицирования ребенка является интранатальный путь во время родов через естественные родовые пути при вагинальной колонизации Candida у матери. Кроме того, вагинальный кандидоз может быть причиной преждевременного разрыва плодных оболочек и, как следствие, вертикальной передачи Candida плоду [34]. Несмотря на высокую частоту возникновения вульвовагинального кандидоза во время беременности (13–20%), грибы рода Candida редко вызывают хориоамнионит. Однако одно неонатальное исследование показало, что хориоамнионит является важным фактором риска инвазивного раннего кандидоза у детей с чрезвычайно низкой массой тела при рождении, что приводит к высокой смертности (71%) и частоте нарушений развития нервной системы (86%) [35]. У здоровых доношенных детей имеется естественная резистентность организма к грибковой инфекции, обусловленная защитными свойствами поверхности тела ребенка, вступающей в контакт с возбудителем, а также высокой фагоцитарной активностью и другими факторами неспецифического и специфического иммунитета. У недоношенных новорожденных отмечается относительная незрелость всех перечисленных механизмов антиинфекционной защиты, что в критическом состоянии делает их особо уязвимыми к грибковой инфекции [36]. При этом развивающаяся внутриутробная пневмония возникает не самостоятельно, а чаще как часть общего инфекционного процесса (кандидозного сепсиса). Наиболее частыми типами Candida, вызывающими внутриутробную инфекцию, являются Candida albicans, C. glabrata, C. spp. [37].
Очевидно, что в развитии внутриутробной пневмонии большое значение имеют гестационный возраст ребенка, состояние иммунной и дыхательной системы, а также наличие пороков развития бронхиального дерева. Также немаловажную роль играют перенесенная внутриутробная гипоксия, аспирация мекония и/или околоплодных вод.
Недостаточность противоинфекционной защиты у недоношенных новорожденных детей, особенно глубоко и экстремально недоношенных, позволяет рассматривать их как своеобразную группу иммунокомпрометированных пациентов, у которых врожденные пневмонии возникают чаще и протекают тяжелее.
В сравнении с доношенными детьми у недоношенных врожденные инфекции, вызванные этим же возбудителем, могут иметь молниеносное течение, сопровождаться септическим шоком, респираторным дистресс-синдромом и летальным исходом, наступающим в течение нескольких часов [19].
Концепция патогенеза врожденной пневмонии сводится к следующему (эти процессы стандартны для любой этиологии легочного повреждения): в ответ на повреждение легких сначала возникает острый воспалительный ответ, характеризующийся отеком и привлечением специализированных лейкоцитов к месту повреждения, чтобы инициировать восстановление. Рекрутированные воспалительные клетки дополнительно секретируют провоспалительные молекулы, которые активируют провоспалительные сигнальные пути. Разрешение воспаления затем индуцируется активацией и секрецией эндогенных противовоспалительных факторов, которые в конечном итоге приводят к разрешению острого воспалительного ответа и возвращению к гомеостазу. Процесс активации и разрешения воспаления должен быть строго регламентирован, сбалансирован, в противном случае это может привести к осложнениям [38].
Повреждение клеток дыхательного эпителия при врожденной пневмонии связано с прямым действием возбудителя на клетки респираторного тракта у детей. Воздействие этиологического фактора (бактериальная или вирусная флора, грибы, простейшие) в дистальных отделах дыхательных путей и возникающая при этом воспалительная реакция приводят к клеточному повреждению, которое нарушает газообмен, легочную вентиляцию, кровоснабжение альвеол. Повреждение клеток респираторного тракта может происходить и под действием токсинов, выделяемых бактериями [6, 39]. Вирусные агенты, в том числе цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вызывают лизис или апоптоз альвеолоцитов, которые являются вирусными клетками-хозяевами при легочной инфекции [40].
Интересен механизм воздействия патогена и/или его токсина на сурфактант. Патогены и/или их токсины либо непосредственно разрушают сурфактант, либо помогают плотно закрепиться патогенам на нем. Микробные протеиназы разрушают белки, ассоциированные с сурфактантом [41]. Кроме того, некоторые компоненты сурфактанта служат питательной средой для определенных патогенных микробов, что объясняет сродство патогенов к альвеолоцитам. Так, некоторые штаммы стафилококков используют для своего роста липопротеиды, неэстерифицированные жирные кислоты и углеводы сурфактанта. Синегнойная палочка для своего роста использует белковую фракцию сурфактанта [42]. При этом необходимо помнить, что у недоношенных детей отмечается изначальный дефицит сурфактанта. Недостаточное количество сурфактанта важно не только как недостаток поверхностно-активного вещества, стабилизирующего поверхностное натяжение альвеол, но и как недостаточность сурфактантных белков, входящих в состав сурфактанта, которые играют важную роль в противоинфекционной защите [43].
Реакция клеток респираторной системы недоношенных новорожденных на инфекционные агенты зависит от врожденных иммунных реакций как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета. Инфекционные агенты запускают растворимые клеточные и цитоплазматические рецепторы, которые активируют сигнальные каскады, вызывающие высвобождение сурфактантных белков, дефенсинов, интерферонов, лактоферрина, окислительных продуктов и других веществ иммунной системы, обладающих антимикробной активностью. Однако иммунные реакции сразу после рождения могут быть незрелыми, и детям необходимо несколько недель для развития достаточных иммунных ответов на антигенные раздражители [44]. Кроме того, недоношенные дети изначально имеют неоптимальные иммунные реакции, часто провоспалительной направленности [45].
На всех уровнях дыхательной системы (верхние, средние, нижние дыхательные пути) у недоношенных имеются особенности противоинфекционной защиты, которые в силу незрелости имеют большое значение в патогенезе врожденной пневмонии: мукоцилиарный клиренс (снижен), эпителий дыхательных путей (меньшее количество реснитчатых клеток), сурфактантная система (незрелая), дендритные клетки и другие лейкоциты, а также компоненты гуморального звена иммунитета, анатомические особенности строения органов дыхания [46, 47].
Обструкция дыхательных путей происходит не только за счет нарушения мукоцилиарного клиренса, но и в связи с сокращением гладких мышечных пучков, расположенных в задней стенке бронхов, в результате воздействия медиаторов воспаления, таких как C3a и C5a, что также ухудшает эффективную вентиляцию [48]. Данные медиаторы воспаления являются частью системы комплемента, активирующейся под действием инфекционного агента.
Нарушение кровоснабжения в легких происходит в результате не только развития отека, но и непосредственного взаимодействия некоторых бактерий с тромбоцитами. Выделяемые при этом воспалительные прокоагулянты и вазоконстрикторы повышают сопротивление легочных сосудов, вызывая их спазм, что приводит к нарушению альвеолярной перфузии и, соответственно, нарушению вентиляции [49].
Патоген, действуя на легочную ткань, приводит к системному воспалительному ответу. Элементы воспалительного ответа врожденной иммунной системы имеют решающее значение для активации местных врожденных иммунных клеток, а также для сдерживания и уничтожения патогена. Примеры этих элементов включают цитокины, хемокины, белки острой фазы, антимикробные пептиды, систему комплемента, белок клеток Клара и т.д. Но уровни антимикробных пептидов в пуповинной крови, таких как бактерицидный белок, повышающий проницаемость клеток, кателицидин, секреторная фосфолипаза A2 и человеческий β-дефенсин 2, значительно снижены у недоношенных детей по сравнению с доношенными, в то время как другие (кальпротектин, дефенсины нейтрофилов человека 1-3) снижены в пуповинной крови новорожденных всех гестационных возрастов по сравнению со взрослыми [50].
Заключение
Клиническое проявление вышеперечисленных инфекционных и иммунных процессов – наличие дыхательных расстройств у недоношенного ребенка с нарушениями не только в дыхательной, но и в кровеносной системе, а также других системах организма.
Понимание этих звеньев патогенеза позволит своевременно и правильно проводить лечение. Необходимо также отметить, что недоношенные новорожденные, особенно гестационного возраста менее 32 недель, после перенесенного воспалительного процесса в легких склонны к развитию бронхолегочной дисплазии. Поэтому необходимо направлять все усилия на минимизацию последствий в результате патологического воспалительного процесса в легких.
