Инфаркт миокарда (ИМ) является одной из ведущих причин смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и самой частой причиной внезапной смерти [1, 2]. В Российской Федерации ежегодно ИМ развивается у 0,2–0,6 % мужчин в возрасте 40–59 лет; заболеваемость ИМ возрастает до 1,7 % среди мужчин старшей возрастной группы (60–64 года) [1, 2]. Женщины в молодом и среднем возрасте заболевают примерно в 2,5–5,0 раз реже мужчин, что связано с более поздним развитием у них атеросклероза. После наступления менопаузы разница в заболеваемости мужчин и женщин существенно уменьшается, что связано со снижением у женщин защитной роли эстрогенов [3, 4]. Среди женщин с ИМ, госпитализированных в стационар, чаще встречаются больные пожилого и старческого возраста [5]. Женщины с ИМ страдают многими сочетанными заболеваниями, такими как [6, 7]: артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), хроническая сердечная недостаточность [8, 9]. Вместе с тем женщинам при ИМ реже назначают β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты кальция [10–12]. Однако до сих пор отсутствуют убедительные данные о причинах такой “дискриминации”.
Для лечения ИМ рекомендуются лекарственные препараты с доказанными эффективностью и безопасностью [13, 14]. В качестве антитромботической терапии рекомендованы непрямые ингибиторы тромбина: нефракционированный (НФГ) и низкомолекулярный гепарины (НМГ) [13, 14]. Во многих исследованиях, в которых сравнивали эффективность лечения НФГ и НМГ, не было получено убедительных данных в пользу НМГ (FRIC, ESSENCE,TIMI-11B, FRAX.I.S). Все больные с подозрением на ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST), не имеющие противопоказаний, должны одномоментно принимать 250 мг ацетисалициловой кислоты (АСК); показано комбинированное использование АСК и клопидогрела [13, 14].
Назначение нитратов при нестабильной стенокардии (НС) основано на патофизиологических предпосылках и клиническом опыте; данные контролируемых исследований, которые доказывали бы оптимальные дозировки и длительность применения, отсутствуют [13, 14]. Применение нитратов приводит к небольшому снижению смертности больных острым ИМ (GISSI-3, 1994 и ISIS-4, 1995). С другой стороны, L. Fitzgerald и E. Bennett (1990) наблюдали некоторое увеличение смертности под влиянием терапии изосорбид-5-мононитратом.
Бета-адреноблокаторы снижают потребность миокарда в кислороде, повышают порог фибрилляции желудочков, уменьшают процессы ремоделирования миокарда за счет снижения активности симпатической нервной системы. По данным мета-анализа результатов 35 исследований, β-адреноблокаторы снижают смертность больных ИМ (N. Freemantle и соавт., 1999). Бета-блокаторы рекомендуется в отсутствие противопоказаний применять всем больным с острым коронарным синдромом (ОКС) [13, 14]. Ингибиторы АПФ могут уменьшать зону ИМ за счет повышения уровня брадикинина, сокращают нагрузку на сердце, замедляют и вызывают обратное развитие роста и гипертрофии, нормализуют функцию эндотелия и торможения тромбообразования. По сводным данным, касающимся 15 рандомизированных исследований, терапия иАПФ, начатая в ранние сроки острого ИМ, приводит к достоверному снижению смертности – в среднем на 17 %. Ингибиторы АПФ рекомендуется назначать больным ИМ с первых суток заболевания с минимальной дозы, с постепенным ее наращиванием [13, 14]. На сегодняшний день прогностическая роль перечисленных групп лекарственных средств при ИМ в реальной клинической практике недостаточно ясна.
Тромболитическая терапия (ТЛТ) по-прежнему остается “золотым стандартом” современной неинтервенционной стратегии лечения ИМпST. До сих пор окончательно не решен вопрос эффективности ТЛТ для пожилых больных ИМ, среди которых преобладают женщины. С одной стороны, рандомизированные плацебо-контролируемые исследования (РКИ), являющиеся основой существующих рекомендаций, демонстрируют снижение летальности при использовании ТЛТ пожилыми пациентами [15, 16]. С другой стороны, данные национальных наблюдательных регистров свидетельствуют или об отсутствии положительного эффекта ТЛТ [17, 18], или даже о его неблагоприятном эффекте на краткосрочную (30-дневную) выживаемость пациентов в возрасте 75 лет и старше [19].
В настоящее время недостаточно изучен вопрос прогностической роли женского пола в госпитальной летальности больных ИМ: по некоторым данным, у женщин прогноз после перенесенного ИМ хуже, чем у мужчин [20, 21]. Другие исследования доказывают, что пол сам по себе не является независимым предиктором смертности после ИМ [22–24].
Таким образом, до сих пор отсутствуют убедительные данные о клинической и прогностической значимости ИМ для женщин, отсутствует рациональная схема алгоритма ведения пациентов с ИМ с позиций гендерных различий.
Цель исследования: с позиций гендерных различий оценить клиническое течение и лечение ИМ, определить факторы госпитальной смертности при применении различных групп лекарственных препаратов.
Материал и методы
Проведено ретроспективное исследование историй болезни пациентов с установленным диагнозом ИМ, пролеченных в ГУ РК “Кардиологический диспансер” с 2003 по 2010 г. Критерии включения: заключительный клинический диагноз в истории болезни – ИМ, дата инфаркта – с 2003 по 2010 г. включительно. Критерии исключения: нестабильная стенокардия. В базу данных включены сведения о возрасте, поле, времени от появления болевого синдрома до госпитализации, результатах клинического осмотра при поступлении, лабораторных и функциональных исследований, сведения о сопутствующих заболеваниях, осложнениях и исходах ИМ. Всего проанализирована 1071 история болезни, в т. ч. ИМпST – 590 (55,1 %) больных, без подъема сегмента ST – 481 (44,9 %). Доля мужчин составила 54,2 %, средний возраст больных – 65,9 ± 12,8 года. Скорость клубочковой фильтрации высчитана по формуле MDRD (Modification Diet on Renal Desease Study) [25], стадия хронической болезни почек установлена в соответствии с классификацией K/DOQI (Kidney Disease Outcome Quality Initiative) 2002 [26].
Статистическая обработка данных проведена с использованием пакетов программ XLSTAT 7.5.2. Применялись стандартные параметры описательной статистики. Проверка статистической гипотезы о нормальности распределения осуществлена с использованием критерия Шапиро–Уилка. Количественные величины представлены в виде среднего арифметического значения ± стандартное отклонение. Сравнение величин с интервальной шкалой измерения в виде среднего арифметического значения ± стандартное отклонение осуществлено с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок. В отдельных случаях (при непараметрическом распределении значения переменной определяли с помощью критерия Колмогорова–Смирнова) для описания количественных переменных использована медиана (25; 75 процентиль). Сравнение количественных величин, представленных в виде медианы (25; 75 процентиль), осуществлено с использованием U-теста Манна–Уитни (для двух независимых выборок). Корреляционный анализ количественных признаков выполнен по Пирсону с расчетом коэффициента корреляции (r). Дискретные величины выражены в виде частот (процент наблюдений к общему числу обследованных). Для сравнения дискретных величин в независимых группах использован критерий Пирсона χ² для частотной таблицы 2 × 2 с введением поправки на непрерывность (по Йетсу). Анализ ассоциации независимых факторов с зависимой бинарной переменной (летальный исход в стационаре у мужчин и женщин) осуществлен с помощью логистической регрессии. Влияние переменной на вероятность клинического события определено с помощью отношения шансов (ОШ) и соответствующего 95% доверительного интервала (ДИ), рассчитанных методом бинарной логистической регрессии как в однофакторном, так и в многофакторном анализах. Результаты сравнения рассмотрены как статистически значимые при p < 0,05, как имеющие тенденцию – при р < 0,1.
Результаты исследования
Сравнительная характеристика пола и возраста больных ИМ
В исследование был включен 1071 больной, 45,8 % из этого числа составили женщины. Как и в других исследованиях, наблюдалось преобладание мужчин в возрастной группе до 60 лет, женщин – в группе старше 75 лет (для тренда p < 0,001; рис. 1). В целом женщины были старше мужчин на 9 лет (95 % ДИ – 7,66–10,34). Изучение анамнеза больных, перенесших ИМ, позволило установить различия в частоте сопутствующих заболеваний и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин.
Анамнестическая характеристика пациентов по гендерному принципу
Анамнестическая характеристика пациентов по гендерному принципу представлена в табл. 1.
Примечание. ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения; ХСН – хроническая сердечная недостаточность, ФК – функциональный класс, ХБП – хроническая болезнь почек.
Среди женщин в анамнезе чаще встречались СД, АГ, тяжелая сердечная недостаточность, ХБП, нарушения жирового обмена, ОНМК. Поскольку возраст женщин перенесших ИМ был выше возраста мужчин, с целью выявления различий, обусловленных полом, была проведена поправка на возраст. С учетом данной поправки у женщин чаще встречался СД независимо от возраста (р < 0,0001). Распространенность АГ среди больных ИМ определялась полом (р < 0,0001) и возрастом (р = 0,008); наличие тяжелой ХСН III–IV ФК зависело от возраста (р < 0,0001) и пола (р = 0,016); наличие ХБП и нарушений жирового обмена также определялось полом и возрастом пациенток (р < 0,0001 для обоих факторов); частота перенесенного ОНМК определялась только возрастом (р = 0,005) и не зависела от пола (р = 0,220). С одинаковой частотой встречался перенесенный ИМ, проводилось стентирование коронарных артерий; в то же время женщинам реже осуществлялось аортокоронарное шунтирование.
Клинико-диагностические характеристики мужчин и женщин с ИМ
Клинико-диагностические характеристики больных ИМ при поступлении представлены в табл. 2.
Примечание. САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление, ЧСС – число сердечных сокращений, МВ-КФК – МВ-фракция креатинфосфокиназы, СКФ – скорость клубочковой фильтрации.
Элевация сегмента ST при поступлении мужчин и женщин определялась с одинаковой частотой (у 56,1 и 53,9 % больных соответственно; р = 0,503). С учетом поправки на возраст выявлено, что наличие подъема сегмента ST на электрокардиограмме имело отрицательную обратную связь с возрастом, т. е. чаще встречалось среди молодых пациентов.
Депрессия сегмента ST при поступлении была установлена для 328 (56,5 %) мужчин и 303 (61,8 %) женщин (р = 0,856). Q-тип ИМ одинаково часто встречался в обеих группах больных (р = 0,503); группы также не различались по частоте встречаемости первичного ИМ.
Фармакоэпидемиология ИМ
Лечение больных ИМ с позиций гендерных различий представлено в табл. 3.
Стандартную медикаментозную терапию получали большинство больных ИМ, в то же время женщинам реже назначали ингибиторы АПФ и проводили чрескожное коронарное вмешательство с установкой коронарного стента, однако женщины чаще нуждались в диуретиках и антиаритмических средствах, что обусловлено различиями в возрасте и количестве сопутствующих заболеваний.
Поскольку часть больных не получали тот или иной вид медикаментозной терапии (см. табл. 3), был проведен многофакторный регрессионный анализ с использованием метода бинарной логистической регрессии для выявления предикторов назначения лекарственных препаратов различных групп. С этой целью назначенный препарат указанной группы кодировали цифрой 1, если не назначали – 0. В качестве зависимой переменной была использована группа лекарственных препаратов из перечисленных в табл. 3, все остальные анамнестические и клинические данные использовались в качестве независимых переменных. Назначение β-адреноблокаторов ассоциировалось с классом по Killip (значение -0,820, р < 0,0001), САД (0,019, р < 0,0001); ингибиторов АПФ – с классом по Killip (значение -0,739, р < 0,0001), САД (0,020, р < 0,0001); нитратов – с классом по Killip (значение -0,747, р = 0,001), САД (0,030, р < 0,0001); дезагрегантов – с САД (значение – 0,029, р < 0,0001); гепарина – с классом по Killip (значение -0,401, р = 0,046); блокаторы кальциевых каналов – с классом по Killip (значение -0,360, р = 0,001), САД (0,009, р = 0,001); диуретиков – с женским полом (р = 0,007), возрастом (р < 0,0001), классом по Killip (значение – 0,513, р < 0,0001), САД (р < 0,0001); статинов – с молодым возрастом (значение -0,037, р < 0,0001), классом по Killip (значение -0,255, р = 0,044); антиаритмических препаратов – с возрастом (значение – 0,028, р = 0,004), классом по Killip (значение – 0,437, р < 0,0001).
Всего проведено 196 ТЛТ, что составляет 32,2 % от числа больных ИМпST. Использовались тромболитические препараты: стрептокиназа – 168 (85,4 %) случаев, альтеплаза – 8 (4,7 %), проурокиназа – 12 (6,6 %), тенектеплаза – 8 (4,7 %). Средний срок от возникновения болевого синдрома до поступления в стационар составил (медиана 25 и 75 процентиль) 2,25 (1,5–4) часа. Средний возраст и госпитальная летальность больных, получивших и не получивших ТЛТ, по гендерному принципу представлены в табл. 4.
Примечание. ТЛТ+ – получившие тромболитическую терапию, ТЛТ- – не получившие тромболитическую терапию по разным причинам.
Мужчины в обеих группах были моложе женщин (р < 0,0001 для группы ТЛТ, р < 0,001 для группы без ТЛТ). Как мужчины (р < 0,0001), так и женщины (р = 0,146) в группе тромболизиса были моложе, чем в группе консервативной медикаментозной терапии. Использование тромболизиса статистически незначимо снизило летальность только в группе мужчин (р = 0,352), на женщин его применение не оказало благоприятного эффекта на выживаемость. В обеих группах летальность среди женщин оказалась выше, чем среди мужчин, более значительные различия летального исхода мужчин и женщин наблюдались в группе больных, получивших ТЛТ (р = 0,007). В целях выяснения преимуществ ТЛТ для больных ИМ различных возрастных категорий проанализирована госпитальная летальность мужчин и женщин с ИМ, получивших и не получивших ТЛТ, по возрастным группам (табл. 5).
Госпитальная летальность мужчин и женщин с ИМ, получивших и не получивших ТЛТ, с разбивкой по возрастным категориям представлена на рис. 2, 3.
Показано улучшение госпитальной выживаемости больных, получивших ТЛТ в группе мужчин до 75 лет и женщин до 65 лет; доля больных из указанных возрастных групп составила 95,6 % среди мужчин и 10,9 % среди женщин. В возрастных категориях больных ИМ – мужчин старше 75 лет и женщин старше 65 лет, получивших ТЛТ, выявлено увеличение госпитальной летальности по сравнению с группой больных, не получивших ТЛТ. Доля больных указанных возрастных групп составила 4,4 % среди мужчин и 89,1 % среди женщин.
В целях выявления связи медикаментозной терапии и выживаемости пациентов в госпитальном периоде заболевания был проведен многофакторный регрессионный анализ с использованием метода бинарной логистической регрессии; в качестве зависимой переменной использовался исход заболевания в стационаре: 1 – смерть, 0 – улучшение, а в качестве независимых переменных – группы назначенных лекарственных препаратов с поправкой на выявленные предикторы их назначения (табл. 6).
Показана ассоциация летального исхода больных ИМ с возрастом (р < 0,0001) и тяжестью ИМ – классом по Killip (р < 0,0001). С учетом поправки на возраст и состояние пациентов не выявлено увеличения госпитальной летальности у женщин. Показана протективная роль групп лекарственных препаратов: ингибиторов АПФ (значение β-коэффициента -2,145, р = 0,001), β-адреноблокаторов (значение -3,170, р < 0,0001), блокаторов кальциевых каналов (значение -1,476, р = 0,017); применение других групп лекарственных препаратов, в т. ч. ТЛТ, не ассоциировалось с улучшением выживаемости больных ИМ на госпитальном этапе.
Обсуждение
В проведенном исследовании выявлено, что женщины в отличие от мужчин переносят ИМ в более старшем возрасте, в связи с чем у них чаще выявляются сопутствующие заболевания, отмечается более тяжелое течение ИМ. Эти результаты согласуются с данными, полученными в ранее проведенных исследованиях [27, 28]. В нашем исследовании при проведении многофакторного регрессионного анализа показана ассоциация летального исхода больных ИМ с возрастом и тяжестью ИМ независимо от пола пациентов, в то время как в других исследованиях отмечено увеличение смертности женщин [29, 30].
Выявлена протективная роль при ИМ групп лекарственных препаратов: ингибиторов АПФ, β-адреноблокаторов; применение лекарственных препаратов других групп, в т. ч. ТЛТ, не ассоциировалось с улучшением выживаемости больных ИМ на госпитальном этапе. В группе ТЛТ летальность женщин оказалась выше, чем мужчин. Несмотря на то что в настоящем исследовании не выявлено статистической значимости различий госпитальной летальности больных с ТЛТ и без ТЛТ, полученные результаты лишний раз свидетельствуют, что женщины относятся к той группе пациентов, у которых предполагаемая польза от проведения ТЛТ требует дальнейшего уточнения. Аналогичные результаты получены и в ряде других исследований. Так, показано увеличение риска разрывов миокарда в острый период при проведении ТЛТ лицам старше 75 лет [31, 32]; не выявлено преимуществ ТЛТ для пожилых пациентов и при анализе отдаленных результатов: при анализе однолетней летальности U. Stenestrand и соавт. [18] не выявили различий между группами ТЛТ+ и ТЛТ- для женщин старше 75 лет.
Заключение
Таким образом, женщины переносят ИМ в более старшем возрасте, в связи с чем у них чаще выявляются сопутствующие заболевания, отмечается более тяжелое течение ИМ. При проведении многофакторного анализа среди больных женского пола не выявлено увеличения риска госпитальной смертности. Необходимо отметить, что ТЛТ для женщин в отличие от мужчин, не ассоциировалась со снижением летальности, причем в группе ТЛТ летальность женщин выше, чем без ТЛТ, и выше, чем среди мужчин с ТЛТ. Полученные результаты лишний раз свидетельствуют, что женщины относятся к той группе пациентов, у которых предполагаемая польза от проведения ТЛТ требует дальнейшего уточнения.
