Ожирение является хроническим гетерогенным заболеванием, развитие которого обусловлено многими генетическими и неврологическими факторами, нарушением работы эндокринной системы и сбоем энергетического баланса, характером пищевого поведения (переедание, пристрастие к fast food, национальные традиции и др.).
Эпидемиология ожирения
Распространенность ожирения приобрела масштабы эпидемии. В мире избыточную массу тела имеют до 30 % населения [1], а за истекшее десятилетие распространенность ожирения увеличилась на 75 % [2]. По данным ВОЗ (2003), до 1,7 млрд жителей планеты имеют избыточную массу тела или ожирение. В США у 34 % взрослого населения выявлена избыточная масса тела и у 27 % – ожирение [3]. В Российской Федерации по результатам выборочных исследований установлено, что у 30 % населения имеется избыточная масса тела, а 25 % страдают ожирением [4].
Выраженные нарушения обмена веществ приводят к изменению качества жизни человека, снижению трудоспособности, инвалидизации и сокращению продолжительности жизни. В последние годы последствия ожирения являются ведущей из потенциально устранимых причин смертности. Так, летальность более чем у 53 % женщин с ожирением обусловлена заболеваниями, в патогенезе которых прослеживается связь с нарушениями обмена веществ. От болезней, связанных с ожирением (инфаркт миокарда, аритмия, сердечная недостаточность, сахарный диабет, неалкогольная жировая болезнь печени с исходом в цирроз печени и развитием печеночной недостаточности и др.), ежегодно умирают до 2,5 млн человек.
Диагностика ожирения
Увеличение массы тела на 15 % и более от идеальной является одним из основных критериев ожирения. В организме человека жир распределяется неравномерно. Периферическое ожирение нижнего типа (“гиноидное” ожирение), при котором жир откладывается в области бедер и ягодиц, характерно преимущественно для женщин. У мужчин преобладает накопление жира в области туловища и живота (“андроидное”, “верхнее” центральное, абдоминальное).
Классическим методом, характеризующим степень избыточного веса, является расчет индекса Кетле – индекса массы тела (ИМТ), определяемого как отношение массы тела (кг) к квадрату роста (м2). ИМТ более 30 кг/м2 является объективным показателем метаболического синдрома (МС).
Абдоминальный тип ожирения отражает висцеральное накопление жира. В качестве маркера абдоминально-висцерального ожирения предложена величина окружности талии: у мужчин – более 102 см, у женщин – более 88 см, согласно критериям Национальной образовательной программы США по холестерину (National Cholesterol Education Program – NCEP Adult Treatment Panel III – ATР III, 2004). Для оценки степени выраженности абдоминального ожирения рекомендуется также вычислять отношение окружности талии (на уровне пупка, см) к окружности бедер (на уровне ягодиц, см). Его констатируют при значении 0,95 и выше – у мужчин и 0,8 – у женщин. Для характеристики распределения жира можно использовать данные компьютерной томографии, ядерно-магнитно-резонансной томографии.
Из лабораторных показателей, согласно определению Национального института здоровья США (2001), следует учитывать уровень триглицеридов (более 1,69 ммоль/л), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП): у мужчин – менее 1,04 ммоль/л, у женщин – менее 1,29 ммоль/л, глюкозы натощак (более 6,1 ммоль/л).
Абдоминально-висцеральное ожирение в отличие от периферического накопления жира – один из основных компонентов МС наряду с артериальной гипертензией (АГ), гиперлипидемией, сахарным диабетом (СД), наклонностью к тромбообразованию – относится к факторам риска развития сердечно-сосудистой патологии [5].
Серьезным последствием МС является первичный неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), который у 83 % больных сочетается с избыточной массой тела, у 50 % – с дислипидемией, у 5 % – с СД типа 2.
Патогенетические механизмы НАСГ
В возникновении НАСГ ведущую роль играет инсулинорезистентность (ИР), определяемая как нарушение биологического ответа периферических тканей организма на воздействие эндогенного или экзогенного инсулина, эффекты которого заключаются в регуляции метаболических реакций (обмена жиров, белков и углеводов), а также процессов роста, дифференцировки тканей, синтеза ДНК, транскрипции генов. Формирование ИР при НАСГ, ассоциированном с ожирением, происходит под влиянием генетических, нейро-гуморальных, гемодинамических и возрастных факторов, а также условий внешней среды и др.
Феномен ИР проявляется различными эффектами во многих тканях организма. Жировая ткань обладает эндокринной и паракринной функциями [6, 7], выделяет большое количество цитокинов и биологически активных веществ, которые регулируют чувствительность рецепторов к инсулину, а нарушение этих взаимодействий способствует развитию ИР.
Различают следующие биологически активные метаболиты и медиаторы жировой ткани:
- лептин;
- фактор некроза опухоли a (ФНОa);
- адипонектин;
- интерлейкин-1;
- резистин;
- интерлейкин-6;
- свободные жирные кислоты (СЖК);
- ингибитор активатора плазминогена-1;
- ингибитор k-киназы-b;
- трансформирующий фактор роста-b;
- гормоночувствительная липаза;
- протеин, стимулирующий ацетилирование;
- липопротеиновая липаза;
- индуцибельная NO-синтаза;
- инсулиновые рецепторы;
- протеин, переносящий эфиры холестерина;
- протеин Вс 1-2;
- нейронально-апоптозингибирующий протеин;
- ангиотензиноген
В частности, лептин – основной гормон жировой ткани, подавляет глюконеогенез в печени, транспорт глюкозы в адипоциты, влияет на синтез инсулиновых рецепторов в мышечной ткани, активность симпатической нервной системы и пищевые поведенческие реакции. У лиц с патологическим пищевым поведением на фоне МС вместо ожидаемого снижения уровня лептина наблюдается его повышение [8]. Гиперлептинемия оказывает стимулирующее действие на некоторые гипоталамические рилизинг-факторы, в частности на адренокортикотропный релизинг-фактор [9], поэтому у больных МС нередко отмечается незначительный гиперкортицизм, который играет определенную роль в его патогенезе.
Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах вследствие развития резистентности к антилиполитическому действию инсулина способствует выделению значительного количества СЖК и глицерина в портальный кровоток.
В печени СЖК, являясь основным источником формирования атерогенных липопротеидов очень низкой плотности, ингибируют связывание инсулина с гепатоцитами и тем самым также усиливают ИР, что приводит к снижению синтеза гликогена, активации гликогенолиза и глюконеогенеза, уменьшению образования антиатерогенных ЛПВП.
В свою очередь накопление СЖК и триглицеридов в гепатоцитах инициирует возникновение оксидантного стресса. Вследствие “перегрузки” печеночных клеток липидами и СЖК развивается функциональная недостаточность митохондрий и пероксисом, увеличивается образование токсичных жирных кислот, синтез супероксида и перекисей. Результат этих процессов отражается в формировании стеатоза печени. Дальнейшая эволюция нарушения митохондриальных функций гепатоцитов под влиянием перекисного окисления липидов, цитокинового ответа (преимущественно цитотоксическими эффектами ФНОa), индукции Fas-лигандов через Fas-опосредованный апоптоз может завершиться гибелью гепатоцитов, развитием стеатогепатита на фоне уже сформированного стеатоза.
Так, печеночная манифестация МС одновременно может являться фактором, приводящим к усилению выраженности составляющих МС, например дислипидемии. Ожирение сопровождается ИР, предрасполагает к развитию МС и является фактором риска НАСГ.
Ожирение отражает хроническую гиперактивность симпатической нервной системы и барорефлекторной функции [10]. По-видимому, продолжительная стимуляция b-адренорецепторов приводит к уменьшению энергозатрат, нарушению терморегуляции и, соответственно, увеличению массы тела, которая, как правило, сопровождается различными проявлениями гиперсимпатикотонии, наиболее существенной из которых является АГ.
При воздействии ФНОa на инсулиновые рецепторы снижается чувствительность клеток к инсулину, уменьшается содержание белка, обеспечивающего транспорт глюкозы в клетку, в результате чего в них уменьшается утилизация глюкозы. Это реализуется в феномене нарушения толерантности к углеводам и формирования СД типа 2.
Существенным аспектом в развитии ожирения является пищевое поведение человека, определяемое как культура потребления, режим приема пищи, вкусовые предпочтения. Нарушение пищевого поведения – один из факторов развития МС. Патологические типы пищевого поведения обусловлены генетическими нарушениями, дисбалансом гормонов, ответственных за чувство голода (орексогенные эффекты) и чувство насыщения (анорексогенные эффекты), дисфункцией нейромедиаторных систем, психологическими особенностями личности и др. [8, 11]. Регуляция баланса гормонов пищевого поведения (см. таблицу), по-видимому, может стать перспективным направлением в лечении больных ожирением.
Наконец, среди известных и достаточно хорошо изученных патогенетических механизмов, приводящих к развитию различных проявлений МС, следует обязательно учитывать генетические факторы, оценка которых возможна при анализе семейного анамнеза пациента. Так, генетические исследования убедительно продемонстрировали наследственный (семейный) характер заболеваемости ожирением [12].
Клиническая картина
У лиц с избыточным весом специфические симптомы болезни отсутствуют. При ассоциации с НАСГ они также неспецифичны и нередко патологические признаки выявляются при случайном обследовании по поводу АГ, СД, ишемической болезни сердца, желчнокаменной болезни. Крайне редко причиной обращения к врачу является наличие у пациента избыточной массы тела или ожирения. ИМТ свыше 30 кг/м2 носит критический характер и является показателем для срочной врачебной консультации. Астенический и болевой синдромы отражают наиболее частые клинические проявления при НАСГ. В случае наличия билиарной недостаточности больные могут отмечать сухость во рту, тошноту, дискомфорт в правом подреберье. Почти у половины пациентов жалобы отсутствуют.
При биохимическом исследовании крови отмечается повышение активности аланиновой (в 2–10 раз) и аспарагиновой (в 2–3 раза) аминотрансфераз, менее значимое увеличение активности щелочной фосфатазы. Уровень билирубина, как правило, не превышает нормальных значений. У части больных обнаруживаются иммунологические сдвиги (наличие аутоантител, повышение содержания глобулинов).
По данным Tanaka N. (2007), уровень ферритина сыворотки крови у больных НАСГ нарастает с увеличением массы тела (ИМТ), а также коррелирует со степенью выраженности стеатоза (по данным морфологического исследования ткани печени).
Прогрессирование стеатогепатита зависит от уровня активности патологического процесса в печени. При НАСГ практически отсутствуют активные формы поражения органа. Заболевание обычно протекает доброкачественно и бессимптомно, эволюция гистологических изменений обнаруживается почти у половины пациентов, а формирование цирроза – у 20 % из них, о чем свидетельствует появление “малых” печеночных знаков, спленомегалии, нарушение белково-синтетической функции.
Терапия ожирения
Лечение НАСГ тесно связано по ряду этиологических причин с лечением МС. Все имеющиеся рекомендации по лечению МС и НАСГ подчеркивают большое значение модификации образа жизни как терапии первой линии. Установлено, что малоподвижный образ жизни сопровождается активацией симпатической нервной системы. Напротив, ограничение энергетической ценности пищи и регулярные физические упражнения снижают тонус симпатической системы, уменьшают артериальное давление (АД), улучшают показатели липидного спектра.
Коррекция избыточного веса включает:
- перестройку навыков питания (воспитание культуры питания и адекватных пищевых поведенческих реакций, борьба с вредными привычками с применением психологической коррекции и лекарственных средств);
- применение редуцированных по калорийности диет;
- увеличение энерготрат за счет физических нагрузок;
- этиотропную терапию (при вторичном или симптоматическом ожирении);
- фармакотерапию ожирения и лечение его осложнений;
- профилактику рецидивов.
Разработана диета, направленная на коррекцию ожирения и углеводного обмена и содержащая 30 % жиров, 20 % белков, 50 % углеводов, 25–30 кал/кг идеального веса [13]. Лечебное питание, в частности пациентов с избыточным весом, строится на нескольких принципах: рациональность (сбалансированность), режимность, индивидуализация, учет взаимодействия пищевых веществ в желудочно-кишечном тракте и организме, местного и общего воздействия пищи. Индивидуализация питания основана на соматометрических данных (рост, масса тела), исследовании потребности в энергозатратах и состоянии органов и систем, изучении обмена веществ. Больному с избыточной массой тела или ожирением рекомендуются умеренное уменьшение суточной калорийности сбалансированного питания (до 20 %), дробный прием пищи, уменьшение количества насыщенных жиров и легкоусвояемых углеводов.
Установлено, что определяющим фактором в профилактике СД типа 2 является снижение массы тела [4]. Уменьшение массы тела на 10 % приводит к снижению общей смертности на 10 % [14]. В многочисленных исследованиях показано, что наиболее эффективным в предупреждении СД у больных ожирением является здоровый образ жизни – сочетание редуцированной диеты и физических нагрузок. Система физических упражнений (40–60 минут в сутки не менее 5–7 раз в неделю) должна стать регулярным компонентом немедикаментозной коррекции ожирения.
В Европейском исследовании по профилактике СД у больных ожирением модификация образа жизни (диета и регулярные физические нагрузки) через год привела к снижению массы тела на 4,2 кг, триглицеридов – на 18 мг/дл, АД – на 5 мм рт. ст., повышение ЛПВП – на 2 мг/дл. У пациентов контрольной группы снижение массы тела составило 0,8 кг, триглицеридов – 1 мг/дл, АД – 3 мм рт. ст., повышение ЛПВП – 1 мг/дл. Частота новых случаев СД типа 2 уменьшилась в основной группе на 11 % против 23 в контрольной группе [15].
По данным Vannitaline T.B. (1992), изменение образа жизни привело к снижению частоты развития СД типа 2 на 58 %, а использование метформина – на 31 % по сравнению с плацебо [16].
В настоящее время принята методика постепенного (0,5–1,0 кг в неделю) похудания в течение 4–6 месяцев, поддержание результата в течение длительного времени. В среднем при этой методике происходит снижение веса на 5–15 % от исходной массы тела, преимущественно за счет жировой ткани. Эта методика позволяет больным легче достигать предполагаемого результата и снизить частоту рецидивов. Модификация образа жизни или применение лекарственных средств в сочетании с диетотерапией и увеличением физической активности приводят к уменьшению риска развития СД типа 2 на 31–58 % в течение 3–6 лет [15]. Кроме того, снижение массы тела и повышение физической активности наполовину снижают риск прогрессирования гипергликемии, определяемой натощак, до развития СД типа 2 [17].
В последние годы с целью лечения ожирения проводится операция с применением желудочного баллона, что позволяет пациентам медленно снижать массу тела.
Фармакокоррекция ожирения и других составляющих МС рассматривают в качестве терапии второй линии. В 1980-е гг. для лечения ожирения эмпирически использовали лекарственные средства различных групп. Современное лекарственное средство для лечения ожирения должно обладать изученным механизмом действия, доказанной клинической эффективностью (в т. ч. в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях), широким терапевтическим диапазоном, хорошим профилем безопасности (особенно при длительном применении), к нему не должно развиваться привыкание.
В настоящее время для лечения ожирения применяют препараты, представляющие следующие группы лекарственных средств:
- ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, воздействующие на центральные механизмы насыщения;
- ингибиторы панкреатической липазы, влияющие на всасывание пищевых веществ;
- препараты, увеличивающие термогенез;
- лекарственные средства, корректирующие ИР тканей-мишеней;
- метаболические препараты, нормализующие обмен липидов.
Для нормализации тонуса симпатической нервной системы, снижения ее гиперактивности при ожирении гипотетически целесообразно применение средств, влияющих на центральные имидозолиновые рецепторы [18].
С учетом того, что ожирение является составной частью МС, следует помнить о назначении препаратов, направленных на снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: сахароснижающих средств для нормализации уровня глюкозы, антигипертензивной терапии с целью достижения контролируемого АД, гиполипидемических средств для коррекции атерогенной дислипидемии.
Терапия НАСГ у лиц, страдающих ожирением (до 83 %), включает препараты, воздействующие на метаболические процессы и обладающие цитопротективным действием. Актуальным является использование эссенциальных (незаменимых) фосфолипидов, в частности Эссенциале Н, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты. Эссенциале Н содержит в основном линолевую кислоту – до 70 %.
Основу препарата Эссенциале Н (Санофи-Авентис) составляют натуральные компоненты (95 %) - экстракт из бобов сои. Активный ингредиент Эссенциале Н – 1, 2 дилинолеилфосфатидилхолин (1,2 ДЛФХ) способен активно замещать эндогенный фосфатидилхолин клеточных мембран, усиливая их эластичность и текучесть. 1,2 ДЛФХ участвует в восстановлении и стабилихзации фосфолипидзависимых энзиматических систем, нормализует обменные процессы в гепатоцитах.
Основными физиологическими функциями 1,2 ДЛФХ являются: антиоксидантное действие, направленное на нейтрализацию продуктов перекисного окисления и нитратов, поддержание нормальной текучести и репарации мембран, замедление синтеза коллагена (подтверждается в лабораторных и клинических исследованиях).
Терапия предусматривает первоначально внутривенное введение Эссенциале Н (в течение 10–14 дней), а затем – длительное применение пероральной формы (до 3–6 месяцев). Эссенциале Н относится к препаратам, обладающим достаточно высокой универсальностью, безопасностью и биодоступностью.
Снижение гиперферментемии у больных НАСГ наблюдалось уже через 4 недели применения эссенциальных фосфолипидов [19].
В лечении ожирения у лиц с ИМТ > 30 кг/м2 рассматривается возможность применения лечебного голодания. В основе разгрузочно-диетической терапия лежит унаследованная способность человека переносить относительно длительные периоды голода. Считается, что этот метод направлен на мобилизацию защитных сил организма. Лечебное голодание предполагает стимуляцию резервных возможностей организма, направленных на нормализацию обмена веществ, улучшение пищеварения и кровообращения, а также на очищение организма от продуктов метаболизма.
Существует мнение, что при быстром снижении веса у больных ожирением происходит накопление жиров (особенно триглицеридов) в печени, способствующее развитию стеатоза и стеатогепатита. С целью предупреждения формирования НАСГ у больных, использующих для коррекции ожирения разгрузочную диету (лечебное голодание), в лечебный курс целесообразно включать Эссенциале Н, улучшающий метаболические процессы в печени. Заслуживает внимания дальнейшее изучение применения эссенциальных фосфолипидов с целью профилактики и лечения метаболических нарушений у пациентов с избыточным весом или ожирением. У этой категории больных возможно применение Эссенциале Н в комбинации с препаратами центрального механизма действия.
Таким образом, модификация образа жизни, применение препаратов, направленных на нормализацию метаболических нарушений, позволяют предотвратить развитие и прогрессирование НАСГ, а также других последствий МС, улучшить качество и продолжительность жизни больных, уменьшить риск смертельных осложнений.
