Ранний ревматоидный артрит: значимость проблемы
Ревматоидный артрит (РА) является наиболее распространенным воспалительным заболеванием суставов, которым страдает 0,5–1,0 % населения. Для развернутой клинической картины РА характерно прогрессирующее течение с формированием деформаций суставов, развитием тяжелых функциональных нарушений и поражений внутренних органов, инвалидизацией больных, сокращением продолжительности жизни. Заболевание представляет собой серьезную социальную проблему. Согласно официальной статистике, в Российской Федерации в 2003 г. было зарегистрировано 280 тыс. пациентов с подтвержденным РА (260 тыс. взрослых и 20 тыс. подростков), из которых более 26 тыс. приходилось на впервые заболевших. Проблема РА рассматривается как приоритетное направление “Декады костей и суставов 2000–2010”, которая проходит под эгидой ВОЗ во многих странах мира, включая Россию [1].
В нашей стране с конца 2002 г. с целью разработки методов и стандартов ранней диагностики и лечения РА под эгидой Ассоциации ревматологов России и Института ревматологии РАМН ведется работа по программе РАДИКАЛ (“Ранний артрит: диагностика, исход, критерии, активное лечение”), руководитель – член–корреспондент РАМН Насонов Е.Л., координатор исследования – Каратеев Д.Е. Программа РАДИКАЛ утверждена президиумом РАМН в мае 2005 г. Предварительные результаты, полученные в рамках программы РАДИКАЛ, позволяют говорить о наличии предпосылок к переходу диагностики воспалительных ревматических заболеваний на принципиально новый уровень, дающий возможность выявления патологического процесса на первых этапах его развития, что определяет новые перспективы лечения: недопущение хронизации и развития типичного прогредиентного течения болезни, а также серьезных экономических потерь в дальнейшем.
В целом изучение ранней стадии РА привело к констатации следующих фактов:
- при активном РА быстро развиваются структурные повреждения суставов;
- раннее начало базисной (болезньмодифицирующей) терапии улучшает отдаленный исход.
Показано, что достаточно рано начатая активная терапия может привести к существенному улучшению течения заболевания и потенциально способна вызвать длительную клиническую ремиссию. В связи с этим раннее назначение адекватного лечения РА является критическим моментом, в значительной степени определяющим дальнейшую судьбу больного.
Имеется ряд зарубежных клинических рекомендаций по ведению больных РА, в т. ч. на ранней стадии [1–5], различающихся по подходам к данному вопросу. Кроме того, арсенал фармакологических средств и подходы к их применению существенно меняются буквально на глазах, поэтому насущной задачей отечественных ревматологов является разработка собственных рекомендаций по лечению раннего РА с учетом особенностей российской системы здравоохранения.
Патогенетические основы фармакотерапии РА
РА – хроническое воспалительное заболевание, для которого характерно поражение периферических синовиальных суставов и периартикулярных тканей, сопровождающееся аутоиммунными нарушениями и способное привести к деструкции суставного хряща и кости, а также к системным воспалительным изменениям.
Этиология РА неизвестна; предполагается, что он является мультифакториальным заболеванием с участием генетической предрасположенности. В основе патологических нарушений при РА лежит первичное хроническое воспаление синовиальной оболочки суставов, сопровождающееся пролиферацией ее клеток, ангиогенезом и агрессивным (“псевдоопухолевым”) разрастанием соединительной ткани (паннус), что ведет к деструкции нормальных тканей и возникновению деформаций. Хроническое воспаление обусловлено активацией и пролиферацией иммунокомпетентных клеток (макрофагов, Т– и В–лимфоцитов) с выделением клеточных медиаторов – цитокинов. За последние годы сформировалось представление о ключевой роли в патогенезе РА двух цитокинов: фактора некроза опухоли альфа (ФНО–альфа ) и интерлейкина–1бета (ИЛ–1бета), способствующих персистенции воспалительного процесса в синовиальной оболочке, деструкции хряща и костной ткани за счет прямого действия на синовиальные фибробласты, хондроциты и остеокласты. В процессе инициирования иммунной реакции участвуют также механизмы антигеннезависимой активации (ко–стимуляции) Т–клеток с участием молекул CD28, CD80, CD86. Кроме того, к настоящему времени накоплены результаты многочисленных экспериментальных исследований, свидетельствующих о фундаментальной роли В–лимфоцитов в регуляции Т–клеточного иммунного ответа и, соответственно, в патогенезе РА. Как и при любом воспалении, при РА происходит активация циклооксигеназы–2 (ЦОГ–2), что приводит к повышению синтеза простагландинов.
Основные принципы терапии раннего РА
С конца 1990–х гг. наблюдается резкое изменение в подходах к лечению ревматологических больных. Фармакотерапия в ревматологии сделала несколько существенных шагов вперед в области как традиционных средств, так и новых лекарственных препаратов. Наиболее радикальным изменением является широкое применение так называемых биологических препаратов, которое знаменует внедрение концепции молекулярной медицины в ревматологии.
Показана высокая эффективность современных методов лечения в отношении подавления воспаления и торможения деструктивного процесса в суставах при условии раннего начала активной иммуносупрессивной терапии (в первые несколько месяцев от начала болезни), в т. ч. в рандомизированных исследованиях [7, 8]. Это позволило поставить на повестку дня вопрос о достижении стойкой клинической ремиссии и даже возможном излечении РА, которое ранее считалось абсолютно недостижимым [9, 10].
Целями лечения при раннем РА в настоящее время признаются:
- достижение клинической ремиссии или как минимум низкой активности болезни [10];
- торможение прогрессирования структурных изменений в суставах и соответствующих функциональных нарушений;
- улучшение качества жизни больных, сохранение трудоспособности.
Главным в лечении РА считается адекватная медикаментозная терапия. Именно медикаментозные методы являются истинно патогенетическими и позволяют достигать всех трех целей лечения, контролировать течение болезни. Все остальные методики рассматриваются как дополнительные и призваны либо повышать эффективность терапии в отношении симптомов заболевания (физиотерапия и др.), либо обеспечивать коррекцию стойких деформаций суставов с улучшением качества жизни (ортопедическая хирургия, ортезирование). Лечение РА должно назначаться врачом–ревматологом и проводиться под его наблюдением.
Основные методы медикаментозного лечения раннего РА представлены в табл. 1.
Базисная противовоспалительная терапия
БПВП (синонимы: базисные препараты, болезньмодифицирующие антиревматические препараты, медленнодействующие препараты) являются основой лечения РА и при отсутствии противопоказаний должны назначаться каждому пациенту после установления этого диагноза (в идеале – в течение первых 3 месяцев от появления симптоматики). При хорошем клиническом эффекте базисная терапия может быть единственным методом лечения РА.
Характерными свойствами БПВП являются:
- глубокое воздействие на патогенетические механизмы развития заболевания и клинико–лабораторные проявления его активности;
- стойкость клинического эффекта, в т. ч. его сохранение в течение определенного времени после отмены препарата;
- способность задерживать развитие эрозивного процесса в суставах;
- способность индуцировать клиническую ремиссию.
Основной фармакологический эффект БПВП – иммуносупрессия, которая приводит к подавлению патологической активности иммунокомпетентных клеток (Т– и В–лимфоцитов, макрофагов и др.). Следует отметить, что именно иммуносупрессоры являются высокоэффективными средствами для лечения РА, иммуностимулирующие препараты не имеют отчетливого лечебного действия или даже могут обострять заболевание. Для традиционных БПВП характерно медленное развитие клинического эффекта – обычно в сроки от 4 до 12 недель. В связи с медленным развитием клинического эффекта назначение БПВП на сроки до 6 месяцев не имеет смысла. Типичная продолжительность курса лечения одним препаратом (в случае удовлетворительного ответа на терапию) составляет 12–24 месяца и более.
За последние 10 лет произошла определенная селекция БПВП, приведшая к сокращению количества реально используемых препаратов. По совокупности эффективности, переносимости и стоимости лечения препаратами выбора следует считать метотрексат, лефлуномид и сульфасалазин (табл. 2).
Метотрексат является основным препаратом (“золотой стандарт”) для лечения больных активным РА [10] и показан большинству пациентов. Начальная доза метотрексата обычно составляет 7,5–10 мг в неделю (еженедельно в течение 2 последовательных дней дробно в три–четыре приема каждые 12 часов). При отсутствии достаточного ответа на терапию через 6–8 недель доза повышается на 2,5–5 мг в неделю. Клинический эффект от повышения дозы развивается за 4–6 недель. Повышение дозы останавливается в случае достижения максимальной рекомендуемой дозы (20 мг в неделю) либо развития нежелательных эффектов. При неудовлетворительной переносимости метотрексата при приеме внутрь (диспепсия и другие жалобы со стороны желудочно–кишечного тракта) препарат может быть назначен парентерально (одна внутримышечная или внутривенная инъекция в неделю).
Сульфасалазин показан при невысокой и умеренной активности болезни, отсутствии факторов неблагоприятного прогноза, таких как системные проявления РА. При отсутствии достаточного ответа на терапию сульфасалазином на протяжении 8–12 недель целесообразно назначение метотрексата.
При недостаточной эффективности метотрексата целесообразно назначение лефлуномида (Арава). Стандартная схема лечения лефлуномидом: внутрь по 100 мг/сут 3 дня, затем 20 мг/сут постоянно. При риске непереносимости препарата (пожилой возраст, заболевания печени и др.) лечение можно начинать с дозы 20 мг/сут. Клинический эффект развивается за 4–6 недель. Наш собственный опыт показывает, что лефлуномид является высокоэффективным БПВП и имеет некоторые преимущества перед метотрексатом при лечении раннего РА:
- клинический эффект развивается быстрее;
- при назначении лефлуномида больным с длительностью болезни менее 6 месяцев эффективность терапии выше, чем при назначении в более поздние сроки, при этом часто удается достигнуть развития клинической ремиссии (около 40 % больных).
В то же время стоимость лечения лефлуномидом существенно превышает таковую при лечении метотрексатом. Поэтому этот препарат, как правило, назначается при недостаточной эффективности метотрексата, а назначение лефлуномида в качестве первого базисного препарата может быть оправданно при риске нежелательных эффектов метотрексата (в частности, при наличии сопутствующих очагов хронической инфекции, хронических заболеваний легких) у больных с высокой активностью РА.
Биологические препараты
Биологические методы терапии представляют собой целенаправленное (“точечное”) блокирование ключевых этапов воспаления с помощью антител или растворимых рецепторов к цитокинам, а также другим биологически активным молекулам. Название “биологические методы” появилось в связи с тем, что их производство основано на использовании биотехнологий, а по составу препараты представляют собой белковые молекулы. Биологические методы терапии в целом предназначены для случаев, когда лечение современными базисными препаратами (такими как метотрексат и лефлуномид) не является адекватным вследствие недостаточной эффективности или неудовлетворительной переносимости.
В широкой практике применяются блокаторы ФНО–альфа . В России для лечения РА в настоящее время зарегистрирован препарат из этой группы инфликсимаб (Ремикейд), представляющий собой химерное моноклональное антитело к ФНО–альфа .
Для инфликсимаба характерно быстрое развитие клинического эффекта, который может быть выражен уже в течение 48 часов после первого введения препарата. Длительные контролируемые клинические испытания показали, что инфликсимаб тормозит развитие эрозий в суставах, в т. ч. у больных с предшествующей неэффективностью метотрексата. Это свойство сближает его с группой БПВП. Наш опыт применения инфликсимаба при раннем РА подтверждает его высокую эффективность, причем ответ на лечение улучшается с увеличением продолжительности терапии у большинства пациентов, а случаи неэффективности встречаются редко.
Инфликсимаб зарегистрирован для применения в сочетании с метотрексатом и может назначаться больным с ранним, в т. ч. впервые выявленным, РА. Показаниями к назначению инфликсимаба при раннем РА являются:
- неэффективность метотрексата у больного с активным РА;
- высокая воспалительная активность с быстрым развитием функциональных нарушений.
Инфликсимаб может быть также эффективен у пациентов, плохо отвечающих на терапию ГК, включая пульс–терапию. Рекомендуемая схема применения: начальная доза 3 мг/кг массы тела больного внутривенно капельно, затем по 3 мг/кг через 2, 6 и 8 недель, далее по 3 мг/кг каждые 8 недель, при недостаточной эффективности доза может повышаться вплоть до 10 мг/кг. Длительность лечения определяется индивидуально, но, как правило, составляет не менее 12 месяцев.
Глюкокортикоиды
За последние годы интерес к применению ГК при РА заметно возрос в связи с появлением новых данных об их возможном положительном влиянии на прогрессирование болезни. Так, в большом исследовании BEST [8] назначение низких доз ГК наряду с инфликсимабом оказалось фактором, достоверно улучшавшим прогноз у больных ранним РА при наблюдении в течение года.
Известно, что ГК обладают многогранным противовоспалительным действием, обусловленным блокадой синтеза провоспалительных цитокинов и простагландинов, а также торможением пролиферации за счет воздействия на генетический аппарат клеток. ГК оказывают быстрый и ярко выраженный дозозависимый эффект в отношении клинических и лабораторных проявлений воспаления. Применение ГК ограничено развитием нежелательных реакций, частота которых повышается с увеличением дозы препарата (стероидный остеопороз, медикаментозный синдром Иценко–Кушинга, поражение слизистой оболочки желудочно–кишечного тракта).
Представители этой группы, применяющиеся для системной терапии раннего РА, – преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон. Основной метод лечения – назначение низких доз внутрь (преднизолон до 10 мг/сут, метилпреднизолон до 8 мг/сут) на длительный период при высокой воспалительной активности, полиартикулярном поражении, недостаточной эффективности БПВП. Средние и высокие дозы ГК внутрь (15 мг/сут и более, обычно 30–40 мг/сут в пересчете на преднизолон), а также пульс–терапия ГК – внутривенное введение высоких доз метилпреднизолона (250–1000 мг) или дексаметазона (40–120 мг) – могут применяться для лечения тяжелых системных проявлений РА (выпотной серозит, гемолитическая анемия, кожный васкулит, лихорадка и др.) и особых форм болезни (например, синдром Стилла у взрослых). Продолжительность лечения определяется временем, необходимым для купирования симптоматики, и обычно составляет 4–6 недель, после чего проводится постепенное ступенчатое снижение дозы с переходом на лечение низкими дозами ГК.
ГК в средних и высоких дозах, пульс–терапия, по–видимому, не обладают самостоятельным долговременным влиянием на течение РА. ГК должны назначаться вместе с БПВП. В целом показания для использования ГК при раннем РА могут быть описаны следующим образом [10]:
- переходная (bridge) терапия до развития эффекта базисных препаратов или при реактивации болезни (длительностью 1–2 месяца);
- консолидация эффекта базисных препаратов (продолжительный прием низких доз);
- попытка индуцирования ремиссии высокими дозами (?).
Для широкораспространенной локальной терапии РА применяются препараты в микрокристаллической форме (бетаметазон, триамсинолон, метилпреднизолон), которые вводятся путем внутрисуставных и периартикулярных инъекций. ГК для локального применения обладают ярко выраженным противовоспалительным действием, преимущественно в месте введения, а в ряде случаев и системным. Рекомендуемые суточные дозы составляют: 7 мг для бетаметазона, 40 мг для триамсинолона и метилпреднизолона, 125 мг для гидрокортизона. Эта доза (суммарно) может использоваться для внутрисуставного введения в один крупный (коленный) сустав, два сустава среднего размера (локтевые, голеностопные и др.), четыре–пять мелких суставов (пястнофаланговые и др.) либо для периартикулярного введения препарата в три–четыре точки.
Эффект после однократного введения обычно наступает на протяжении 1–3 дней и сохраняется в течение 2–4 недель при хорошей переносимости. В связи с этим повторные инъекции ГК в один сустав нецелесообразно проводить ранее чем через 3–4 недели. Проведение курса из нескольких внутрисуставных инъекций в один и тот же сустав не имеет терапевтического смысла и чревато осложнениями (локальный остеопороз, усиление деструкции хряща, остеонекроз, нагноение). В связи с повышенным риском развития остеонекроза внутрисуставное введение ГК в тазобедренный сустав, как правило, не рекомендуется. ГК для локального применения используются в качестве дополнительного метода купирования обострений РА и не могут служить заменой системной терапии.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
НПВП обладают прямым противовоспалительным действием, которое достигается с помощью подавления активности фермента ЦОГ или избирательно – его изофермента ЦОГ–2, в результате чего происходит снижение синтеза простагландинов.
Целью назначения НПВП при раннем РА является осуществление контроля над симптомами болезни (суставная боль, скованность, припухлость суставов). НПВП слабо влияют на лабораторные показатели воспаления. В подавляющем большинстве случаев НПВП не способны заметно влиять на течение заболевания. Назначение НПВП в качестве единственного противоревматического средства при установленном диагнозе РА в настоящее время не рекомендуется. Тем не менее НПВП являются основным средством симптоматической терапии при РА и обычно считаются средством первого ряда при назначении в комплексе с базисным препаратом.
Дозы НПВП при РА соответствуют стандартным рекомендуемым. Применение высоких доз не дает существенного преимущества по сравнению со средними, но более опасно в отношении развития НПВП–ассоциированной гастропатии, гепатопатии и других нежелательных реакций. Продолжительность лечения НПВП определяется индивидуально и зависит от потребности больного в симптоматической терапии. При хорошем ответе на терапию БПВП препарат из группы НПВП может быть отменен.
У пациентов с ранним РА потребность в НПВП в целом заметно ниже, чем у длительно болеющих. При правильно построенной схеме лечения НПВП могут быть отменены (или назначаться непостоянно, по требованию) у большинства пациентов.
Традиционные НПВП – “неселективные” ингибиторы циклооксигеназы (диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, пироксикам и др.) обладают обезболивающим, противовоспалительным, жаропонижающим эффектами. Наряду с лечебным эффектом они способны вызывать эрозивно–язвенные поражения желудочно–кишечного тракта (в первую очередь верхних его отделов – НПВП–гастропатия) и их осложнения (кровотечения, перфорации и пр.), а также нефротоксические и другие нежелательные эффекты.
“Селективные” ингибиторы циклооксигеназы–2 (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб) по эффективности не отличаются достоверно от традиционных НПВП. В то же время они достоверно реже вызывают поражения верхних отделов желудочно–кишечного тракта и серьезные гастроинтестинальные осложнения, хотя их развитие не исключено. Целекоксиб и мелоксикам реже, чем традиционные НПВП, вызывают нефротоксические реакции. Ряд клинических исследований продемонстрировал повышенную вероятность развития тяжелой сосудистой патологии (инфаркт миокарда, инсульт) у пациентов, получавших препараты из группы коксибов, в связи с чем целекоксиб считается относительно противопоказанным для больных, имеющих ИБС и другую серьезную кардиоваскулярную патологию.
У пациентов с повышенным риском развития НПВП–ассоциированного поражения желудочно–кишечного тракта этот риск может быть снижен путем параллельного назначения ингибиторов протонной помпы (омепразол и др.).
Современные рекомендации по ведению больных ранним РА
В 2005 г. были разработаны и недавно опубликованы рекомендации экспертов Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR) по ведению больных ранним РА [11]. В области терапии они содержат следующие положения:
- Назначение НПВП должно быть рассмотрено при наличии симптомов артрита после оценки состояния желудочно–кишечного тракта, сердечно–сосудистой системы и почек.
- Системное лечение ГК уменьшает боль и припухлость и должно быть рассмотрено в качестве дополнительной (преимущественно временной) терапии как часть стратегии базисного лечения. Внутрисуставное введение ГК должно быть рассмотрено как средство купирования локальных симптомов воспаления.
- Среди базисных препаратов метотрексат рассматривается как основной (“якорный”) препарат и должен назначаться первым у пациентов с риском развития персистирующего заболевания.
- Главная цель терапии – достижение ремиссии. Регулярный мониторинг активности болезни и побочных эффектов должен приводить к принятию решений выбора и изменения терапии (БПВП и биологических препаратов).
- Нефармакологические методы, такие как ЛФК, физиотерапия, могут использоваться как дополнение к лекарственной терапии.
- Мониторинг активности болезни должен включать определение количества припухших и болезненных суставов, оценку общего состояния больным и врачом, уровней СОЭ и С–реактивного белка (СРБ). Активность болезни должна оцениваться с интервалом в 1–3 месяца до развития ремиссии. Структурные повреждения должны оцениваться по рентгенограммам кистей и стоп каждые 6–12 месяцев в течение первых нескольких лет болезни. Оценка функции (например, HAQ) может быть добавлена к мониторингу активности и структурных повреждений.
Обращает на себя внимание заметное внимание к мониторингу, который действительно является одной из основ успеха лечения. Наши рекомендации представлены в табл. 3.
Перспективы терапии раннего РА
В значительной степени они связаны с апробацией и внедрением новых биологических препаратов, способных влиять на разные патогенетические механизмы развития ревматоидного воспаления. Именно при раннем РА такие препараты, как абатасепт (тормозящий процесс ко–стимуляции – антигеннезависимой активации Т–клеток) и ритуксимаб (блокирующий антиген В–лимфоцитов CD20), могут наиболее полно проявлять свой потенциал. Развиваются исследования в отношении возможности индуцировать ремиссию при очень раннем применении инфликсимаба или высоких доз ГК [9]. По всем этим направлениям Институт ревматологии РАМН ведет активные разработки самостоятельно или в кооперации с зарубежными коллегами.
При этом будет необходимо решать несколько важных в научном и практическом планах вопросов:
Насколько ответ на раннюю терапию лучше, чем на начатую более поздно?
Нужно ли учитывать активность болезни при выборе терапии раннего РА?
Целесообразно ли использовать метотрексат в качестве первого базисного препарата у всех больных?
Целесообразно ли широкое назначение ГК больным ранним РА?
Реальна ли возможность индуцировать ремиссию высокими дозами ГК или инфликсимабом при раннем РА?
Для решения этих задач в ГУ “Институт ревматологии” РАМН разработан протокол “ИнтенСивный контроль ревматоидного артрита (ИСКРА)”, научный руководитель – Насонов Е.Л., авторы – Каратеев Д.Е., Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Проводится сравнительное исследование двух принципиально разных подходов к лечению: назначение терапии по единой схеме и назначение терапии в соответствии со сложившейся практикой (с учетом активности и тяжести болезни). Применение препаратов по единой схеме сопровождается рандомизированным назначением метотрексата, лефлуномида и ГК (в т. ч. пульс–терапии глюкокортикоидами с целью изучения возможности индуцировать ремиссию). Кроме того, апробируется схема ведения больных РА с контролем эффективности терапии каждые 3 месяца и структурированной сменой схемы лечения в случае терапевтической неудачи.
