Недавно завершена серия клинических исследований по применению селективного антагониста эстрогенов фазлодекса у женщин в постменопаузе с метастазами рака молочной железы, позитивного на наличие гормональных рецепторов [1-3].
Фазлодекс (ранее ICI 182780; Фулвестрант) разработан компанией AstraZeneca. Он является первым представителем нового класса стероидных антиэстрогенов, ингибирующих пролиферативные эффекты эстрогенов на чувствительные ткани. Фазлодекс действует как высокоселективный антагонист эстрогенных рецепторов, полностью блокируя эффекты эстрогенов и не обладая при этом эстрогеноподобной активностью.
Фазлодекс связывает эстрогенные рецепторы столь же активно, как и природный эстрадиол. По силе взаимодействия с эстрогенными рецепторами он в 100 раз превосходит тамоксифен. В доклинических исследованиях показано, что Фазлодекс имеет перед тамоксифеном и другие преимущества. Он, в частности, полностью блокирует действие эстрадиола на матку. В то же время известно, что при длительном (свыше 5 лет) применении тамоксифен повышает риск развития рака тела матки. Это, очевидно, обусловлено наличием у тамоксифена свойств частичного агониста эстрогенных рецепторов, которые могут усиливаться при определенных обстоятельствах. Есть основания считать, что при лечении Фазлодексом такой риск будет исключен. Фазлодекс не вызывает снижения плотности костей, кроме того, он не увеличивает риск тромбоэмболических осложнений, как это имеет место при применении тамоксифена, обладающего эстрогеноподобными свойствами.
В экспериментальных исследованиях продемонстрировано, что Фазлодекс превосходит тамоксифен и по противоопухолевой активности. В частности, на ксенографтах MCF-7 рака молочной железы у бестимусных мышей показаны преимущества Фазлодекса перед тамоксифеном в отношении достигаемой частоты и длительности противоопухолевого эффекта. Кроме того, Фазлодекс эффективен при наличии резистентности к тамоксифену, что доказано в экспериментах с MCF-7 опухолью [4-6].
Значительный практический интерес представляют результаты двух крупных рандомизированных двойных слепых клинических исследований с параллельными группами (Osborne C. и соавт., 2002; Howell A. и соавт., 2002), в которых Фазлодекс (фулвестрант) сравнивался с ингибитором ароматазы анастразолом (Аримидекс) у женщин, имевших метастазы рака молочной железы с наличием рецепторов эстрогена (ER+) и/или прогестерона (PR+) в ткани опухоли [1,2].
Ранее больные получали эндокринотерапию тамоксифеном, и ко времени включения в исследование у них было зарегистрировано прогрессирование заболевания. Таким образом, в этих исследованиях Фазлодекс применялся во второй линии эндокринотерапии (после тамоксифена).
Фазлодекс вводили в дозе 250 мг внутримышечно 1 раз в месяц, анастрозол применяли ежедневно перорально в дозе 1 мг. Первичной конечной точкой обоих исследований было время до прогрессирования.
Суммарно в двух исследованиях 428 больных получили Фазлодекс и 423 – анастрозол. Характеристики леченых пациенток приведены в таблице.
Из представленных в таблице данных следует, что по основным показателям, влияющим на результаты эндокринотерапии рака молочной железы, все группы в двух исследованиях существенно не различались.
Обобщенный анализ результатов лечения в двух исследованиях показал, что Фазлодекс и анастрозол имеют сходную эффективность.
При лечении Фазлодексом частота достижения клинического эффекта (полная ремиссия + частичная ремиссия + длительная стабилизация [>=6 мес]) составила 43,5%, а при терапии анастрозолом – 40,9%. Среднее время до прогрессирования составило 5,5 мес при применении Фазлодекса и 4,2 мес при использовании анастрозола.
Таким образом, было доказано, что «чистый» антиэстроген Фазлодекс способен преодолевать резистентность к тамоксифену, и по эффективности он, по крайней мере, не уступает антиароматазному препарату – анастрозолу.
Фазлодекс обладает благоприятным профилем безопасности, хорошо переносится больными и не вызывает серьезных побочных реакций. Редко наблюдается умеренная боль и воспаление в месте введения (1% от всех введений). Очень редко отмечаются незначительная астения, головная боль, приливы, сыпь, тошнота, рвота, диарея. При применении этого препарата не наблюдалось существенного увеличения массы тела. При сравнении с анастрозолом сделано заключение об отсутствии существенных различий в характеристике и частоте побочных реакций (кроме редких быстро проходящих местных реакций при использовании Фазлодекса).
В апреле 2002 г. Фазлодекс был разрешен в США для использования в качестве второй линии эндокринотерапии у при гормонопозитивном метастатическом раке молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде.
Следующий этап клинических испытаний Фазлодекса связан с его изучением у предварительно не леченых больных в постменопазе с метастазами рака молочной железы (первая линия эндокринотерапии).
В сравнительное исследование было включено 587 больных (313 – Фазлодекс, 274 – тамоксифен) с ЭР+ и/или ПР+ опухолями и неустановленным рецепторным статусом (ЭР+/ПР+ – 78% пациенток).
Фазлодекс вводили по 250 мг внутримышечно 1 раз в месяц; тамоксифен назначали ежедневно по 20 мг перорально. Группы больных не различались по достигнутому лечебному эффекту.
При использовании Фазлодекса реже, чем в группе тамоксифена, регистрировали приливы и развитие вагинита. Частота местных реакций составляла 2,9%. Анализ данных этого исследования продолжается.
Таким образом, Фазлодекс (фулвестрант) является высокоэффективным препаратом с уникальным механизмом действия эндокринотерапии больных раком молочной железы, включая резистентных к тамоксифену.
