Гемифлоксацин в лечении внебольничных инфекций нижних дыхательных путей у взрослых

Введение

Открытие в 1962 г. в процессе синтеза хлорохина родоначальника хинолонов – налидиксовой кислоты – послужило отправной точкой в рождении нового класса антибактериальных средств. Эволюция хинолонов сопровождалась расширением спектра антимикробной активности и, соответственно, перечня показаний для их клинического использования, улучшением фармакокинетических параметров и профиля безопасности препаратов. Каждое из последующих десятилетий применения хинолонов в медицинской практике было отмечено появлением на фармацевтическом рынке новых представителей этого класса антибиотиков (рис. 1).

Представители I поколения хинолонов (налидиксовая кислота, пипемидовая кислота, оксолиновая кислота) оказались активны только в отношении грамотрицательных микроорганизмов, не создавали высоких сывороточных и тканевых концентраций и применялись по ограниченным показаниям (инфекции мочевыводящих путей).

Новый этап развития хинолонов был связан с появлением в 1980–х гг. фторированных соединений. Термин “фторхинолоны” отражает особенности их химического строения: принадлежность к классу хинолонов и наличие в молекуле ¹ атома фтора в положении 6–го цикла, что позволило получить соединения с принципиально новым уровнем антимикробной активности (в отношении широкого спектра грамотрицательных, некоторых грамположительных микроорганизмов и внеклеточных возбудителей) и фармакокинетическими свойствами, обеспечивающими высокую биодоступность, – хинолоны II поколения/фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин) [2].

В последующем были синтезированы соединения, содержащие дополнительный атом фтора в положении 8–го цикла (дифторхинолоны – ломефлоксацин, спарфлоксацин), а также препараты, в молекуле которых второй и третий атомы фтора введены в структуру радикала (трифторхинолоны – флероксацин, тосуфлоксацин, темафлоксацин).

Развитие фторхинолонов в последнее десятилетие было направлено на усиление активности в отношении грамположительных бактерий (особенно пневмококков) и внутриклеточных возбудителей, что обусловило появление новых, или так называемых респираторных, фторхинолонов, относимых, согласно современной классификации, к III (спарфлоксацин, левофлоксацин) и IV (моксифлоксацин, гатифлоксацин, гареноксацин) поколениям препаратов данного класса [4, с дополнениями].

К IV поколению хинолонов относится и гемифлоксацин, синтезированный в конце прошлого века Chang Yong Hong и соавт. в лаборатории LG Chemical Company (Южная Корея) [4]. Присоединение аминометиловой группы в положении С7 пирролидинового кольца позволило создать уникальный препарат, характеризующийся наибольшей антипневмококковой активностью среди всех представителей этого класса антибиотиков и не утративший высокой активности в отношении грамотрицательных и атипичных возбудителей, свойственной другим “респираторным” фторхинолонам. В апреле 2003 г. гемифлоксацин официально разрешен Управлением по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами (FDA) США для лечения внебольничной пневмонии у взрослых и обострения хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких. В конце 2005 г. препарат зарегистрирован в Российской Федерации.

Особенности спектра активности

Как уже отмечалось, в отношении Streptococcus pneumoniae гемифлоксацин обладает самой высокой активностью среди фторхинолонов. Так, в частности, при оценке чувствительности более 4000 клинических изолятов пневмококка, выделенных в США и Канаде в 1997–1999 гг., МПК₉₀ ² гемифлоксацина оказалась наименьшей по сравнению с другими фторхинолонами – 0,015–0,03 мкг/мл, не зависела от чувствительности возбудителя к пенициллину и макролидам, практически не изменялась у штаммов, устойчивых (МПК ≥ 4,0 мкг/мл) к ципрофлоксацину, – 0,06 мкг/мл [5]. Активность гемифлоксацина в отношении грамотрицательных микроорганизмов оказалась сравнимой с таковой ципрофлоксацина.

Сходные результаты были продемонстрированы и L.M. Koeth и соавт. [6], изучавшими чувствительность S. pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis к шести фторхинолонам – офлоксацину, ципрофлоксацину, левофлоксацину, гатифлоксацину, моксифлоксацину и гемифлоксацину. Примечательно, что из числа тестируемых штаммов 38,3 % пневмококков оказались нечувствительными к пенициллину, а 26,2 % H. influenzae и 95,5 % M. catarrhalis являлись продуцентами бета–лактамаз. Анализируя значения МПК₉₀ в отношении указанных респираторных патогенов среди сравниваемых фторхинолонов, авторы подтвердили наибольшую активность гемифлоксацина [6].

Активность гемифлоксацина in vitro в отношении атипичных возбудителей (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila) оказалась сравнимой с таковой других “респираторных” фторхинолонов (табл. 1).

Фармакокинетика

Подобно большинству других фторхинолонов, гемифлоксацин характеризуется быстрой абсорбцией (время достижения максимальной сывороточной концентрации при приеме 320 мг препарата внутрь колеблется от 0,5 до 2 часов (в среднем – 1,2 часа), высокой биодоступностью (70 %) и довольно большим объемом распределения (3,5 л/кг; табл. 2). Относительно небольшая AUC ³ гемифлоксацина (7,3–9,0 мг/ч/л) компенсируется его очень высокой антимикробной активностью in vitro в отношении широкого круга возбудителей инфекций, что обусловливает высокие фармакодинамические показатели, в частности отношение AUC/МПК. Общеизвестно, что антимикробное действие фторхинолонов зависит от создаваемых концентраций антибиотика. В ходе многочисленных экспериментальных и клинических исследований было показано, что наилучшим фармакодинамическим параметром, коррелирующим с эрадикацией бактерий, является отношение AUC к МПК. При этом речь идет об AUC, не связанной с белками (активной) фракции антибиотика, т. е. непосредственно взаимодействующей с чувствительными микроорганизмами. Так, в частности, надежным предиктором эрадикации S. pneumoniae – наиболее распространенного респираторного патогена – является величина отношения AUC свободной фракции препарата к МПК, составляющая не менее 25 [9]. Из всех “респираторных” фторхинолонов у гемофлоксацина это отношение оказывается наибольшим – 97–127.

Важно подчеркнуть, что гемифлоксацин демонстрирует очень хорошее проникновение в ткани, создавая в альвеолярных макрофагах, слизистой оболочке бронхов и жидкости, выстилающей эпителий дыхательных путей, концентрации, существенно превосходящие МПК для чувствительных к нему возбудителей респираторных инфекций (табл. 3).

Длительный период полувыведения гемифлоксацина (8 часов) позволяет принимать препарат один раз в сутки. В отличие от левофлоксацина и гатифлоксацина, имеющих преобладающий почечный клиренс, лишь 27–30 % гемифлоксацина выводятся из организма в неизмененном виде через почки, т. е. элиминация антибиотика осуществляется преимущественно неренальными путями. Однако, несмотря на это, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) необходима соответствующая коррекция дозы гемифлоксацина [9].

Лекарственные взаимодействия

Гемифлоксацин не подвергается метаболизму ферментами системы цитохрома Р450, что определяет отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий, в частности с теофиллином, варфарином, дикогсином, оральными контрацептивами. На биодоступность антибиотика не влияет и одновременно принимаемая пища. Напротив, при параллельном назначении пациенту железа сульфата или сукральфата их необходимо принимать за 4 часа до или спустя 2 часа после приема гемифлоксацина. Данной рекомендацией следует руководствоваться и в отношении препаратов, содержащих двухвалентные катионы Са⁺⁺ и Мg⁺⁺ [10, 11].

Механизмы резистентности

Ведущий механизм развития резистентности микроорганизмов к фторхинолонам заключается в мутации генов, кодирующих ДНК–гиразу и топоизомеразу IV [12]. Как известно, представители этого класса антибиотиков реализуют свое бактерицидное действие, ингибируя две “первичные мишени”, каждая из которых имеет несколько субъединиц: ДНК–гиразу (gyr A и gyr B) и топоизомеразу IV (par C и par E у S. pneumoniae и grl A и grl B у Staphylococcus aureus). При этом, например, ципрофлоксацин и левофлоксацин связываются преимущественно с субъединицей С топоизомеразы IV, тогда как моксифлоксацин и гемифлоксацин демонстрируют наибольший аффинитет к субъединице А ДНК–гиразы.

Развитие резистентности грамположительных микроорганизмов (прежде всего S. pneumoniae) к фторхинолонам осуществляется ступенчато. Причем если для развития резистентности к классическим фторхинолонам (II поколения) может оказаться достаточно одной мутации, то для “респираторных” фторхинолонов (III–IV поколений) необходимы дополнительные. Как правило, первоначально происходит мутация генов, кодирующих ту или иную субъединицу топоизомеразы IV, что приводит к незначительному или умеренному повышению МПК. На следующей ступени происходит мутация gyr A или gyr B, что сопровождается уже значительным ростом МПК и приобретением микроорганизмом устойчивости к фторхинолонам. В идеале только такие фторхинолоны, использование которых характеризуется минимально вероятной двойной последовательной мутацией, способны наилучшим образом ограничивать селекцию и последующее распространение лекарственноустойчивых микроорганизмов. Очевидно, что к числу этих препаратов следует отнести фторхинолоны, обладающие наибольшей антипневмококковой активностью, прежде всего гемифлоксацин. Так, на экспериментальной модели пневмококковой пневмонии было показано, что применение гемифлоксацина характеризуется наименьшей частотой выявления колониеобразующих единиц S. pneumoniae с одиночной и двойной мутациями по сравнению с моксифлоксацином и гатифлоксацином [13] (рис. 2).

Клиническая и бактериологическая эффективность

Внебольничная пневмония

Безусловное лидерство S. pneumoniae в ряде возбудителей внебольничной пневмонии (ВП) ограничивает применение фторхинолонов II поколения (в частности, ципрофлоксацина и офлоксацина), обладающих субоптимальной антипневмококковой активностью, при проведении терапии данного заболевания. Гемифлоксацин, напротив, обладает высокой активностью in vitro в отношении всех потенциальных возбудителей ВП, включая лекарственноустойчивые штаммы пневмококка, атипичные и грамотрицательные микроорганизмы. Доказательства эффективности этого препарата в лечении больных ВП получены в ряде хорошо организованных контролируемых исследований.

Так, в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования в параллельных группах изучалась сравнительная эффективность и безопасность гемифлоксацина (320 мг 1 раз/сут внутрь) и тровафлоксацина (200 мг 1 раз/сут внутрь). В исследование был включен 571 пациент с нетяжелой ВП [14]. Продолжительность антибактериальной терапии составила 7–14 дней, причем 2/3 больных получали антибиотик всего 7 дней. В популяции пациентов, закончивших исследование в соответствии с протоколом – per–protocol population (PP–популяция), применение гемифлоксацина и тровафлоксацина характеризовалось сопоставимо высокой клинической эффективностью: 95,8 и 93,6 % соответственно. Однако при анализе клинической эффективности сравниваемых антибиотиков среди всех включенных в исследование пациентов, принявших хотя бы одну дозу того или иного препарата (intent–to–treat population – ITT–популяция, пригодная для оценки безопасности лечения), было зарегистрировано достоверное превосходство гемифлоксацина – 87,6 и 81,1 % (95 % ДИ – 0,5–12,4) соответственно.

Наиболее частыми возбудителями ВП (PP–популяция, 423 пациента) оказались M. pneumoniae и S. pneumoniae. При назначении гемифлоксацина эрадикация пневмококка была достигнута в 100 % случаев. В группе сравнения у одного пациента с неэффективной терапией тровафлоксацином был выделен 1 бактериемический изолят S. pneumoniae, не чувствительный к антибиотику (МПК – 8 мкг/мл).

Применение гемифлоксацина характеризовалось минимальной частотой и выраженностью нежелательных явлений, среди которых чаще регистрировались кожная сыпь (5,2 %), головная боль (3,4 %) и диарея (2,8 %), в то время как транзиторная гиперферментемия была отмечена только в одном случае (0,3 %). Основной причиной отказа от продолжения приема гемифлоксацина являлось появление кожной сыпи (2,8 %).

Весьма показательны результаты многоцентрового рандомизированного открытого исследования, в ходе которого была продемонстрирована сопоставимая клиническая и бактериологическая эффективность пероральной монотерапии гемифлоксацином и комбинированной ступенчатой терапии “цефтриаксон/цефуроксим ± макролид” в лечении больных, госпитализированных по поводу ВП [15]. В исследование был включен 341 больной (ITT–популяция, пригодная для оценки безопасности лечения), все они были рандомизированы в соотношении 1 : 1. Одна группа пациентов получала гемифлоксацин, 320 мг 1 раз/сут внутрь на протяжении 7–14 дней; группа сравнения получала цефтриаксон в дозе 2,0 г 1 раз в сутки внутривенно (1–7 дней) с последующим переводом на прием цефуроксима по 500 мг 2 раза в сутки внутрь (1–13 дней, но в общей сложности ступенчатая терапия цефалоспоринами не превышала 14 дней) ± макролид (кларитромицин, азитромицин, эритромицин, рокситромицин или спирамицин) по клиническим показаниям внутрь или внутривенно. (В общей сложности в группе сравнения комбинированную терапию “цефалоспорин + макролид” получили 38,7 % пациентов).

Показателем относительной тяжести/неблагоприятного прогноза включенных в исследование пациентов являлось присутствие в каждой из групп сравнимого количества больных с IV–V классами риска по шкале PSI ⁴: 23 и 24 соответственно.

Клиническая эффективность монотерапии гемифлоксацином и комбинированной терапии “ бета–лактам ± макролид” (на 21–28–й день после окончания лечения) оказалась сопоставимой: 92,2 и 93,4 % (95 % ДИ – 7,73–5,43). Важно подчеркнуть, что и среди пациентов высокого риска неблагоприятного прогноза ВП (IV–V классы PSI) эффективность монотерапии гемифлоксацином (87,0 %) не уступала таковой ступенчатой комбинированной антибактериальной терапии (83,3 %). Примечательно также, что близкими оказались продолжительность сравниваемых режимов антибактериальной терапии (10,3 ± 3,9 и 10,3 ± 2,9 дня соответственно) и длительность пребывания пациентов в стационаре (8 и 9 дней соответственно).

При анализе случаев этиологически верифицированной ВП авторы продемонстрировали сопоставимо высокую бактериологическую эффективность гемифлоксацина и ступенчатой комбинированной антибактериальной терапии: 92,0 и 89,9 % соответственно. При этом во всех 16 случаях бактериемической ВП, зарегистрированных в группе пациентов, получавших гемифлоксацин, антибактериальная терапия на момент окончания лечения оказалась бактериологически эффективной.

Таким образом, в лечении больных среднетяжелой ВП, требовавших госпитализации в отделение общего профиля, монотерапия гемифлоксацином (320 мг 1 раз в сутки внутрь) не уступала по клинической и бактериологической эффективности ступенчатой терапии “ бета–лактам ± макролид”. Длительность пребывания в стационаре и продолжительность антибактериального лечения пациентов обеих групп также оказались сопоставимы. Оба режима терапии оказались сравнимо высокоэффективны и в лечении больных с бактериемической ВП, а также у пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода заболевания.

Показательны и результаты исследования по оценке сравнительной эффективности и безопасности гемифлоксацина (320 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 7 дней) и высокодозной терапии амоксициллином/клавуланатом (1000/125 мг 3 раза в сутки внутрь в течение 10 дней) в лечении больных с предполагаемой пневмококковой ВП (РР–популяция – 249 пациентов) [16]. Оба режима терапии оказались сопоставимо эффективны как на момент окончания терапии – 95,3 и 90,1 % соответственно (95 % ДИ – 1,2–11,7), так и спустя 21–28 дней от начала исследования – 88,7 и 87,6 % соответственно (95 % ДИ – 7,3–9,5). Отмена антибиотика ввиду его клинической неэффективности в группе пациентов, принимавших гемифлоксацин, осуществлялась достоверно реже (95 % ДИ – 8,8–0,6; р = 0,03).

Столь же высокой оказалась и бактериологическая эффективность гемифлоксацина и “защищенного” аминопенициллина: 96,3 и 91,8 % соответственно (95 % ДИ – 4,7–13,6) непосредственно после окончания терапии, 87,2 и 89,1 % соответственно (95 % ДИ – 15,0–11,2) в ходе проспективного наблюдения. Здесь важно подчеркнуть, что при назначении гемифлоксацина была достигнута очень высокая частота эрадикации S. pneumoniae (95,7 %), включая штаммы, устойчивые к пенициллину и макролидам.

Наиболее частыми нежелательными явлениями при приеме гемифлоксацина были диарея (6,0 %) и кожные сыпи (3,0 %), тогда как в группе пациентов, получавших амоксициллин/клавуланат, – диарея (11,1 %), грибковая суперинфекция (2,0 %), вагинит (2,0 %) и рвота (2,0 %).

Обострение хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких

Анализ исследований, посвященных изучению эффективности гемифлоксацина при обострении хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких (ХБ/ХОБЛ), невольно возвращает нас к поиску ответа на вопрос: почему очевидное микробиологическое преимущество “респираторных” фторхинолонов перед антибиотиками сравнения ( бета–лактамы, современные макролиды) зачастую не сопровождается соответствующим клиническим превосходством? Отчасти это объясняется, вероятно, тем, что в подавляющем большинстве сравнительных исследований по изучению эффективности и безопасности новых антибиотиков, в т. ч. и “респираторных” фторхинолонов, сознательно ставится неамбициозная цель: доказать сопоставимую клиническую и бактериологическую эффективность нового препарата и антибиотиков сравнения. Впрочем, не менее вероятным можно считать и неудачный выбор индикаторов оценки эффективности антибактериальной терапии. Подтверждение справедливости второго предположения мы находим в исследованиях, посвященных сравнительной оценке эффективности и безопасности гемифлоксацина при обострении ХБ/ХОБЛ.

Так, в частности, весьма демонстративны результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования, в ходе которого сравнивалась эффективность и безопасность гемифлоксацина (320 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 5 дней) и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 7 дней) у пациентов с обострением ХБ [17]. Исследование было разделено на две фазы: в ходе I фазы оценивалась клиническая и бактериологическая эффективность сравниваемых режимов антибактериальной терапии (351 пациент получал гемифлоксацин, 361 – кларитромицин). Критериями включения пациентов в исследование были: возраст > 40 лет; анамнестические указания на ХБ; признаки обострения заболевания, соответствующие критериям Anthonisen I типа: усиление одышки, кашля, появление гнойной мокроты или усиление ее гнойности [Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987;106:196–204].

В рамках II фазы ⁵ (214 пациентов получали гемифлоксацин, 224 – кларитромицин) в ходе 26–недельного проспективного наблюдения выявлялись частота повторных обострений и, соответственно, длительность безрецидивного периода течения заболевания.

При анализе наблюдений во время I фазы, как это уже случалось в подавляющем большинстве ранее проведенных исследований, были получены парадоксальные результаты. Гемифлоксацин продемонстрировал достоверное превосходство перед кларитромицином по бактериологической эффективности (на 4–5–й неделе от начала обострения ХБ) – 81,8 и 62,0 % соответственно (95 % ДИ – 2,2–37,5); однако при этом очевидных различий в клинической эффективности выявлено не было – 84,6 и 85,4 % соответственно. Впрочем, все встало на свои места при оценке результатов II фазы исследования – число пациентов, получавших лечение гемифлоксацином и не перенесших ни одного обострения ХБ за период 26–недельного проспективного наблюдения, достоверно превосходило аналогичную популяцию больных, принимавших кларитромицин (рис. 3).

Таким образом, в ходе исследования GLOBE было убедительно показано, что более высокая активность антибиотика in vitro обеспечивает полноценную эрадикацию респираторных патогенов, инфицирующих/колонизирующих дыхательные пути, и как следствие этого – обусловливает более продолжительный период безрецидивного течения ХБ.

Еще в одном исследовании изучалась сравнительная клиническая и бактериологическая эффективность, а также безопасность и индивидуальная переносимость 5–дневного приема гемифлоксацина (320 мг 1 раз в сутки внутрь) и ступенчатой терапии цефтриаксоном (1,0 г 1 раз в сутки внутривенно, максимально в течение 3 дней)/цефуроксимом аксетилом (500 мг 2 раза в сутки внутрь, максимально в течение 7 дней) у 274 больных, госпитализированных по поводу обострения ХБ [18].

Критериями включения пациентов в исследование были:

• возраст старше 40 лет, Anthonisen I тип обострения (усиление одышки, кашля, появление гнойной мокроты или усиление ее гнойности), а также наличие по крайней мере одного из следующих признаков:
• объем форсированного выдоха за 1–ю секунду меньше 50 % от должных значений;
• возраст более 65 лет;
• не менее 4 эпизодов обострения ХБ за последние 12 месяцев, требовавших назначения антибактериальной терапии;
• наличие сопутствующих заболеваний – сердечно–сосудистых и др., что обусловливало необходимость госпитализации больного в отделение общего профиля.

Авторами было установлено, что преимущество in vitro гемифлоксацина перед ступенчатой терапией цефалоспоринами (цефтриаксон/цефуроксим аксетил) на 21–28–й день после окончания терапии (ITT–популяция, пригодная для оценки бактериологической эффективности) – 70,8 и 62,7 % соответственно – коррелирует с соответствующим клиническим превосходством (ITT–популяция, пригодная для оценки клинической эффективности), также подтвержденным в поздние сроки после окончания применения антибиотиков (рис. 4). Важным итогом проведенного исследования явилось также установление того факта, что 5–дневная пероральная антибактериальная терапия (гемифлоксацин) по сравнению со ступенчатой 7–10–дневной терапией цефалоспоринами ассоциируется с достоверно меньшей продолжительностью госпитализации – 9 и 11 дней соответственно (р = 0,04).

Нежелательные явления

История создания и последующего клинического применения фторхинолонов является весьма показательной иллюстрацией того положения, что за расширение спектра и усиление антимикробного действия нередко приходится “платить” возрастанием частоты и появлением серьезных нежелательных явлений при назначении антибиотика [19, 20]. Так, модификация химической структуры при создании новых представителей класса фторхинолонов, обладающих расширенным спектром антибактериальной активности и улучшенными фармакокинетическими характеристиками, в некоторых случаях сопровождалась развитием серьезных побочных реакций, ставших причиной изъятия отдельных препаратов с фармацевтического рынка. Примерами таких “неудачных” с точки зрения безопасности фторхинолонов могут служить, в частности, запрещенные для использования грепафлоксацин (кардиотоксичность), тровафлоксацин (гепатотоксичность) и др. (табл. 4).

В отношении гемифлоксацина основной проблемой было появление макулопапулезной кожной сыпи при длительных курсах его приема женщинами моложе 40 лет и женщинами в постменопаузальном периоде, находящимися на заместительной гормональной терапии [21]. В этой связи в настоящее время производитель не рекомендует назначать препарат курсами более 7 дней.

Вероятно, наибольший опыт по сравнительной оценке профиля безопасности гемифлоксацина представлен в обзоре P. Ball и соавт. [22] (табл. 5). Важно подчеркнуть, что гемифлоксацин хорошо переносится пожилыми пациентами, а также больными с нарушенной функцией печени и почек.

Гемифлоксацин может приводить к удлинению интервала QT, в связи с чем не рекомендуется для использования у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, электролитным дисбалансом и у принимающих антиаритмические препараты IА и III классов.