Диагностика и терапия множественной миеломы (ММ) – важная проблема многих отраслей медицины, так или иначе связанных с вопросами ведения онкологических пациентов. На сегодняшний день частота ММ составляет, по данным различных стран, 1,0–1,5% всех онкологических заболеваний и 10–13% всех случаев онкогематологических нозологий [1].
По мнению специалистов, первичный портрет типичного пациента ММ составляют анемия (73%), боль в костях (58%), почечная недостаточность (48%), слабость (32%), гиперкальциемия (28%) [1]. Следует отметить еще один важный симптомокомплекс, и хотя частота его встречаемости не украшает первых строк публикаций, тем не менее он является как важной составляющей первичного портрета данной нозологии, так и частым ее спутником на этапах терапии и при развитии осложнений. Речь идет о нарушениях системы гемостаза [2–4].
По данным эпидемиологического исследования A. Gogia et al., отклонение хотя бы одного из скрининговых показателей состояния системы гемостаза (АЧТВ, ПТВ, ТВ, фибриноген, число тромбоцитов, Д-димер) наблюдалось у 100% пациентов с ММ, включенных в исследование [5]. Конечно, далеко не все они были реализованы клинически в виде тромбозов или геморрагических проявлений.
Характерной чертой гемостазиологических проблем, ассоциированных с ММ, считается их многообразие. Патологические сдвиги в системе гемостаза при множественной миеломе разнообразны по генезу и включают широкую гамму патогенетических вариантов – от тяжелых кровоизлияний в жизненно важные органы до массивных тромбозов. Разнонаправленные нарушения могут сменять друг друга на различных стадиях болезни или быть представлены в сочетании одновременно [4, 6].
Клинически реализованные нарушения гемостаза могут быть и первыми событиями, приведшими пациента к врачу. Так, J.G. Hobbs et al. демонстрируют случай внутрмозгового кровоизлияния у 48-летнего пациента, ставшегося первым проявление ММ [7]. Z. Khan et al. и H.-B. Zhou обсуждают серию желудочных кровотечений, послуживших основанием к расширенному обследованию пациентов, приведшему к диагнозу ММ [8, 9]. Поводом к диагностическому поиску у 49-летней пациентки с ММ, описанной С.J. Borgman, послужило развитие тромбоза центральной вены сетчатки [10]. Не редко заболевание дебютирует с тромбоза глубоких вен нижних конечностей, артериальных тромбозов различной локализации [11].
Несмотря на равнозначные позиции тромбозов и кровотечений на этапах течения ММ, тромботические проблемы обсуждаются чаще. Их частота составляет от 12 до 26% [4, 12, 13], и обсуждаются тромбозы прежде всего в связи с проводимой химиотерапией [2, 12, 13]. В частности, как независимый фактор риска рассматривается сочетание иммуномодуляторов, в частности леналидомида и кортикостероидов – дексаметазона [4, 14]. Тем не менее безусловно играет роль и серия других факторов, связанных с особенностями течения заболевания, осложнений, в частности инфекционного процесса и особенностей пациента [14]. Более того, ряд авторов не находят значимого изменения гемостатического потенциала крови в связи с проведением химиотерапии. В частности, к такому выводу пришли I.S. Tiong et al., анализируя динамику теста генерации тромбина на этапах ведения пациентов с ММ [2].
Среди непосредственных механизмов повышения гемостатического потенциала крови при ММ лидирует гиперкоагуляция за счет повышения активности факторов свертывания – маркеров повреждения эндотелия – фактора VIII и фактора Виллебранда, а также острофазового белка – фибриногена. Как характерное проявление ММ описывается снижение активности фибринолиза. Так, у 36% пациентов, страдавших ММ, в рамках предоперационной подготовки к различным оперативным вмешательства выявлено значимое угнетение XIIа-зависимого фибринолиза [7, 15]. Как причина обсуждается нарушение регуляции процесса, в частности повышение активности эндогенных ингибиторов фибринолиза [16]. Отмечается и активация тромбоцитов при ММ, особенно в процессе химиотерапевтического лечения. Однако, по признанию ряда авторов, непосредственного повышения агрегационных свойств тромбоцитов не происходит и повышение их функции опосредовано внешней стимуляцией компонентами коагуляционного каскада и фактором Виллебранда [17]. F. Elice et al. выявили у пациентов с миеломной болезнью резистентность к протеину С, не связанную с изменениями фактора Лейдена [18].
Лидирующая роль системы свертывания в тромботических проблемах множественной миеломы определяет назначение антикоагулянтов как ключевое направление тромбопрофилактики и терапии. Хотя традиционные антагонисты витамина К (АВК) и новые антикоагулянты – прямые ингибиторы IIа- и Ха-факторов свертывании (DOAC) занимают определенное место в решении этой задачи, основу антитромботической терапии при ММ составляют на сегодняшний день гепарины. Основным фактором, предрасполагающим к этому, следует назвать их управляемость, прежде всего в условиях почечной недостаточности. Ранее обозначенная разнонаправленность и непостоянность характера гемостазиологических проблем миеломного пациента в первую очередь диктуют подобный подход [15]. Тем не менее использование гепаринов при ММ не лишено проблем. К ним следует отнести гепаринорезистеность, по данным отечественных авторов, достигающую 20% [11]. Основной причиной ее развития у больных ММ служит гиперфибриногенемия. Есть указания на развитие гепарининдуцированной тромбоцитопении у больных ММ [19].
Наибольшая выраженность гиперкоагуляционных механизмов, в особенности гиперфибриногенемии и угнетения фибринолиза, фиксируется у пациентов с течением миеломы, осложненным развитием амилоидоза [20].
К специфическим механизмам повышенного тромбообразования при ММ следует отнести гипервязкость, устраняемую плазмаферезами и проведением химиотерапии [21].
Среди механизмов, способствующих развитию кровоточивости при ММ, господствуют хорошо известные потребление факторов свертывания, печеночная коагулопатия, дефицит витамина К, тромбоцитопения [5, 15]. Из рутинных лабораторных показателей наиболее частым и клинически значимым с точки зрения развития кровоточивости является гипофибриногенемия*. По данным ранее цитированного исследования, содержание фибриногена по Клаусу не достигает 1,5 г/л у 38% больных ММ [5]. Ассоциированы с миеломной болезнью и редкие механизмы развития системной кровоточивости, такие как приобретенная ингибиторная гемофилия, приобретенный синдром Виллебранда, гепариноподобный синдром [22]. Суть последнего заключается в эндотелиальном повреждении с разрушением гликокаликса. Основу этой пристеночной микроциркуляторной структуры составляет гликоаминогликан – гепаран-сульфат. По своей физиологической сути это мощный антикоагулянт с избирательной анти-Ха-активностью. Одномоментный выход большого объема гепарана сульфата в кровоток вызывает гипокоагуляцию (гепариноподобный эффект), нередко клинически значимую, проявляющуюся тяжелыми спонтанными кровотечениями (собственно гепарино-подобный синдром). Коварство описанного осложнения заключается в минимальном проявлении в стандартных коагулологических тестах. По сути, выявить эффект эндогенных гепаринов возможно только по данным тромбоэластографии.
Гемостазиологические проблемы ММ осложняют жизнь не только гематологической клинике, но и специалистам смежных специальностей. Поскольку ММ служит частой причиной острой и хронической почечной недостаточности, в большом проценте случаев диализзависимой, в обсуждаемую проблемную зону попадает и нефрологическая клиника [12]. Актуальных нефрологических вопросов, связанных с проблемами системы гемостаза, несколько. Это выполнение инвазивных диагностических и лечебных процедур, в частности биопсии почки; катетеризация центральных вен в условиях повышенного риска кровоточивости; обеспечение сосудистого доступа в условиях повышенной тромбогенности и выбор режима антикоагуляции при проведении заместительной почечной терапии с учетом и тромботических и геморрагических рисков. К сожалению, в настоящий момент перечисленные вопросы не нашли отражения в медицинской литературе, несмотря на свою актуальность. Исходя из разнородности и непостоянности характера нарушений гемостаза, очевидно, что их решение должно быть индивидуальным для конкретной клинической ситуации и основанным на клинических и лабораторных данных. Важно отметить, что в рутинное исследование гемостаза у пациентов с ММ следует обязательно включать оценку фибриногена по методу Клауса и показатель тромбиновое время с учетом высокой частоты гипо-, гипер- и дисфибриногенемии при обсуждаемой нозологии.
Выводы
Проблемы со стороны системы гемостаз – характерная черта портрета пациента с ММ.
Нарушения гемостаза, ассоциированные с миеломной болезнью, носят полиморфный характер и характеризуются чередованием, а в ряде случаев и сосуществованием геморрагических и тромботических проблем.
Ведение больных миеломой в нефрологической клинике требует настороженности и к геморрагическим, и к тромботическим осложнениям, а соответственно – индивидуального подхода к пациентам, основанного на мониторинге клинических и лабораторных маркеров состояния системы гемостаза.
