Лекарства и пол
Давно известно, что действие многих лекарственных средств имеет половые особенности как с точки зрения эффективности, так и безопасности (различий в частоте побочных явлений у мужчин и женщин. Так, например, у женщин морфин обладает большим анальгетическим потенциалом, а антитромбоцитарное действие аспирина, напротив, более выражено у мужчин. Известно также, что такое тяжелое, угрожающее жизни осложнение лекарственной терапии, как трепетание желудочков, намного чаще встречается у женщин. Причины этого могут быть обусловлены половыми различиями в лекарственном метаболизме, действием половых гормонов и т. д.
В последние годы проблема половой специфичности лекарств и необходимости расширения участия женщин в клинических исследованиях привлекает все большее внимание специалистов и широкой общественности. Отчасти это, очевидно, связано со скандалами вокруг некоторых антигистаминных средств, унесших жизни многих женщин, и является данью пресловутой политкорректности, но нельзя не признать, что сегодня возможная половая специфичность лекарств далеко не всегда принимается во внимание при проведении исследований в сфере клинической фармакологии.
Еще 10 лет назад Национальные институты здоровья США подготовили правила, согласно которым женщины и этнические меньшинства должны обязательно включаться во все клинические исследования, спонсируемые этими Институтами. При пересмотре правил в 1994 г. в них было добавлено требование проведения специального анализа результатов исследований с точки зрения пола их участников. За истекшие годы положение с изучением половой специфичности лекарств несколько улучшилось, но остается все еще весьма далеким от идеала.
Недавно в Journal of Women's Health & Gender-Based Medicine была опубликована статья, посвященная анализу научных публикаций в 4 ведущих медицинских журналах за 1993-98 гг. с точки зрения соответствия вышеуказанным требованиям. Как оказалось, ежегодно женщины не включались в число субъектов приблизительно 20 % финансируемых Институтами здоровья исследований в области лечения не имеющих половой специфичности заболеваний, причем за рассмотренный 5-летний период этот показатель оставался стабильным и не претерпел какой-либо положительной динамики. Еще хуже обстояло дело с анализом результатов в зависимости от пола участников. Ежегодно он проводился в 25-30 % рассмотренных исследований, не имея отчетливой тенденции к увеличению. С большой долей уверенности можно предположить, что в других странах, в т. ч. и России, проблема гендерного/полового анализа решается не лучше, а, скорее всего, хуже, чем в США.
О том значении, которое в США придается указанной проблеме, свидетельствуют слушания в Конгрессе, инициированные Докладом, подготовленным Национальными институтами, и посвященные расширению участия женщин в клинических исследованиях. Следует ожидать, что по этому вопросу будут внесены изменения в американское законодательство. Помимо обращения в Конгресс, Институты здоровья направили письма в редакции 32 ведущих медицинских журналов, где содержится призыв пересмотреть правила публикации статей с точки зрения обязательного наличия в них полового анализа результатов.
Очевидно, что определенные изменения произойдут и в деятельности FDA. Во всяком случае уже с августа текущего года эта организация стала требовать от производителей предоставления данных относительно фармакологических половых различий экспериментальных лекарственных средств. В пользу того, что делать это необходимо достаточно привести только два примера. Как оказалось, препарат Лотронекс (алозетрон), разработанный Glaxo Wellcome для лечения язвенного колита, оказывает терапевтическое действие только у женщин. Аналогичной половой специфичностью обладает и ингибитор обратного захвата серотонина сертролин при применении по поводу посттравматического стресса. Пока еще не ясно как FDA в будущем будет подходить к регистрации лекарств с высокой половой специфичностью, но абсолютно очевидно, что такого рода информацией должен обладать и руководствоваться ею при выборе надлежащих методов терапии каждый практикующий врач.
Гендерная специфичность лекарств обсуждалась и на недавнем венском Конгрессе FIP. В частности, ключевые аспекты этой проблемы были рассмотрены в докладе американского фармацевта M.J.Berg, изложение которого мы предлагаем читателям журнала.
Проблема фармакологических различий между мужчинами и женщинами обсуждался еще 5 лет назад, на Конгрессе FIP в Стокгольме. Уже тогда был отмечен недостаток исследований, посвященных этим различиям, и рассматривались причины невключения женщин в число участников клинических испытаний.
Два года спустя, на симпозиуме, проводившемся FIP в Ванкувере была выдвинута идея "гендерной (в т. ч. половой) модели проведения медицинских исследований", в т. ч. и клинических испытаний. Эта идея была успешно апробирована в рамках Программы ВОЗ по тропическим заболеваниям, и ее практическим воплощением должно стать более широкое привлечение женщин к участию в клинических испытаниях. В 1999 г. проблема гендерных фармакологических различий рассматривалась в рамках семинара "Биологические и молекулярные механизмы половых различий", организованного по инициативе отдела FDA по здоровью женщин и Национальных институтов здоровья США.
При изучении любого фармакологического агента в целях создания безопасного и эффективного лекарственного средства, вне зависимости от характера его регулирования (рецептурного или ОТС), необходимо использовать мультидисциплинарный подход, требующий проведения фармакокинетических, фармакодинамических, фармакогенетических, хронофармакологических и ряда других исследований.
Фармакокинетика отражает соотношение дозы лекарства и его концентрации в организме как функции времени и может зависеть от абсорбции (например, уровеня pH в желудке), распределения (в частности, белкового связывания в плазме в период беременности), хронофармакологии лекарства (взаимодействия с биологическими ритмами), фармакогенетических особенностей (половых и этнических отличий ряда изоферментов), половых гормонов или других модуляторов и, наконец, мембранных транспортеров (например, р-гликопротеина).
Фармакодинамика описывает скорость и выраженность эффекта лекарства во взаимосвязи с его концентрацией. Фармакодинамические параметры, также как и фармакокинетические, определяются биологическими и молекулярными особенностями организма.
Ниже будут рассмотрены фармакологические различия между мужчинами и женщинами, которые в некоторых случаях следует учитывать при подборе дозы лекарства.
Сердечно-сосудистая система
Сердечно-сосудистые эффекты, вызываемые представителями различных классов лекарственных средств, изучены в наибольшей степени. Наиболее серьезным токсическим угрожающим жизни кардиоваскулярным лекарственным эффектом является трепетание/мерцание желудочков сердца. Потенциально это нарушение сердечного ритма могут вызвать около 40 лекарств, но при применении некоторых широко используемых антиаритмических препаратов (хинидин, солталол, дисопирамид), антигистаминных средств (терфенадин, астемизол), антибиотиков (эритромицин, пентамидин) и цизаприда (применяется в гастроэнтерологии) риск такого рода осложнения у женщин по крайней мере в 2 раза выше, чем у мужчин (всего таких лекарств - 12). При этом характерно, что фармакокинетика, например, хинидина не имеет половых различий. Именно из-за опасности возникновения фатального трепетания/мерцания желудочков терфенадин, астемизол и цизаприд были отозваны с американского рынка в 1998, 1999 и 2000 гг. соответственно. Происхождение этого побочного эффекта связывается с чрезмерным удлинением интервала PQ. Он может развиваться у пациентов любого возраста и его удалось смоделировать на сердцах кроликов.
В этой экспериментальной модели интервал PQ сердца кастрированных самцов сходен с таковым у самок, причем эффект кастрирации устраняется введением дегидротестостерона. Напротив, самок интервал PQ после овариэктомии не изменяется.
Предполагается, что андрогены оказывают у мужчин кардиопротективное действие, так половые различия в лекарственной кардиотоксичности наблюдаются после полового созревания. Отмечено, что у детей протяженность интервала PQ не зависит от пола, но во время полового созревания у юношей он несколько укорачивается за счет изменения процессов реполяризации. Известно также, что половые гормоны оказывают регулирующее действие на калиевые каналы, причем эстрогены снижают их активность.
Возможными причинами удлинения интервала PQ, предрасполагающего к развитию трепетания/мерцания желудочков сердца являются гипокалиемия, гипомагниемия и гипотироидизм. Здесь уместно отметить, что у женщин гипотироидизм встречается в 15 раз чаще, чем у мужчин. Существует вероятность того, что феномен женской гиперчувствительности к кардидиотоксическому эффекту некоторых лекарств может быть связан и с генетической вариабельностью ряда метаболизирующих эти лекарства ферментов, ионных каналов и т. д.
Примером половых фармакологических различий в сфере лечения сердечно-сосудистых заболеваний являются и данные, полученные в ходе организованного Национальными институтами здоровья США исследования, посвященного эффектам бета-блокаторов при инфаркте миокарда. Было обнаружено, что при приеме эквивалентных доз пропранолола его концентрации в плазме женщин выше, чем у мужчин. Естественной реакцией на эти результаты, казалось, должны были бы стать рекомендации по уменьшению доз пропранолола при назначении женщинам с целью коррекции наблюдаемого у них снижения клиренса препарата. Однако сравнение истинной степени бета-адренорецепторной блокады, вызываемой пропранололом у мужчин и женщин, позволило обнаружить, что у последних имеет место более низкая чувствительность к препарату, которая компенсируется его более высокой концентрацией в плазме. Таким образом, выявленное половое различие, как оказалось, не требует специальной корректировки доз пропранолола у женщин. Это исследование является ярким примером необходимости сочетания фармакокинетических и фармакологических подходов при изучении проблемы гендерных фармакологических различий.
Фармакогенетика
Под этим термином подразумеваются врожденные особенности реакций на лекарственные средства, обусловленные, главным образом, изменениями функциональной активности ферментных систем, ответственных за лекарственный метаболизм. В последние годы работы по изучению полиморфизма (способности существовать в нескольких формах) генов и соответствующих им протеинов получают все более широкое распространение. Ферментные системы, такие как система цитохрома Р450, УДФ-гликозилтрансферазная, сульфотрансферазная и N-ацетилтрансферазная системы, являются катализаторами значительного числа метаболических реакций. Было обнаружено, что биотрансформация ряда лекарств, метаболизируемых специфическими изоферментами, имеет гендерные различия. В большинстве случаев они имеют количественный характер и в исследованиях in vitro охарактеризованы недостаточно.
В наибольшей степени с фармакогенетической точки зрения охарактеризована система цитохрома Р450, на долю которой приходится до 95 % ферментных реакций I фазы лекарственного метаболизма. Каждый из ферментов этой системы кодируется отдельным геном. Шести ферментам, в совокупности участвующим в метаболизме большинства лекарственных средств, придается особое значение. Это - CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3А4.
Обнаружен генетический полиморфизм в отношении трех из числа вышеперечисленных ферментов. На основании их изучения в популяции удается выделить группы лиц со слабым (медленным) метаболизмом, быстрым (экстенсивным) метаболизмом и так называемых ультраметаболизеров. Очевидно, что такой изоферментный полиморфизм может иметь клиническое значение, связанный со скоростью образования в организме активных лекарственных метаболитов.
Фермент CYP3А4 метаболизирует наиболее широкий спектр лекарственных средств (свыше 50 %). Его активность в печени у женщин на 40 % выше, чем у мужчин. Принято считать, что для CYP3A4 не характерен генетический полиморфизм, однако последние данные по его изучению у представителей этнических групп не дают основания полностью исключить возможность его существования. Этот фермент регулируется половыми гормонами и можно предположить, что его активность должна меняться в периоды пре- и постменопаузы. В число лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A4, входят циклоспорин, диазепам, эритромицин, лидокаин, метилпреднизалон, нифедипин, хинидин, верапамил и многие другие.
Важное значение для активности CYP3A4 и, следовательно, действия метаболизируемых им медикаментов, имеет прием сопутствующих лекарств и используемые пищевые продукты. Так, например, известно, что зверобой (St. John's Wort) является индуктором CYP3A4 в печени. Женщины, имеющие большую чем мужчины склонность к депрессивным состояниям, чаще используют препараты зверобоя. Сочетание этого фактора с более высокой исходной активностью фермента, отмечавшейся выше, может иметь важное клиническое значение, уже продемонстрированное при применении индинавира у больных с ВИЧ-инфекцией и циклоспорина при трансплантации сердца (метаболизм этих препаратов усиливался). Напротив, обнаружено, что виноградный сок способен вызывать необратимое ингибирование CYP3A4 в кишечнике, резко повышая биодоступность некоторых лекарств (до 300 %).
Фермент CYP2D6 метаболизирует более 40 лекарств из групп антидепрессантов, антиаритмиков, анальгетиков и бета-блокаторов. Продемонстрирован генетический полиморфизм фермента, характеризующийся существенными различиями по числу лиц со слабым метаболизмом среди белого населения (5-10 %) и выходцев из Азии или афро-американцев (менее 2 %). Данные о наличии половых различий в активности CYP2D6 противоречивы.
Отчетливый полиморфизм среди этнических групп демонстрирует CYP2C19. Он характеризуется значительной межэтнической вариабельностью числа лиц с медленным метаболизмом. Среди американцев азиатского происхождения их 15-25 %, афроамериканцев и белых - лишь 2-5 %. Половые различия, своеобразно сцепленные с межэтническими также обнаружены. Так, у китаянок активность фермента выше, чем у китайцев-мужчин. Напротив, среди евреев и афро-американцев активность CYP2C19 выше у мужчин. Среди белых мужчин и женщин различия отсутствуют.
Фермент CYP1A2, участвующий в окислении кофеина и теофиллина, более активен у мужчин. Относительно CYP2С9 (метаболизм фенитоина и S-варфарина) и CYP2E1 (метаболизм противоэпилептического средства фелбамата) на сегодняшний день имеется мало информации.
По сравнению с реакциями I фазы лекарственного метаболизма, где ключевую роль играет система цитохрома Р450, ферментативные реакции II фазы, с точки зрения гендерных особенностей, остаются малоизученными. Однако в отношении реакций конъюгирования, характерных для этой фазы, известно, что ферментная активность у женщин ниже, чем у мужчин. Наиболее известным лекарственным средством, метаболизирующимся с помощью конъюгирования, является парацетамол.
Некоторые другие аспекты половых фармакологических различий
Обнаружены определенные половые различия в эффективности анальгетических лекарственных средств. Так, женщины более чувствительны к действию аганистов опиоидных рецепторов, таких как морфин и пентазоцин, а мужчины - нестероидных противовоспалительных средств, например, ибупрофена. При этом, несмотря на фармакодинамическое различие, фармакокинетический профиль ибупрофена (зависимость концентрации от времени) у мужчин и женщин схож.
Фармакологические различия между полами отмечаются и при применении циклоспорина и метилпреднизолона - лекарств, наиболее часто используемых для предупреждения отторжения пересаженных органов. Оба они метаболизируются ферментом CYP3A4, уровень которого, как уже отмечалось, выше у женщин. В ходе исследования, проведенного на здоровых мужчинах и женщинах, установлено, что у последних клиренс метилпреднизолона выше, но они более чувствительны к его воздействию, оцениваюшемуся по фармакодинамическому эффекту подавления секреции кортизола. Это свидетельствует в пользу того, что нет нужды в специальном подборе дозы этого препарата при лечении женщин. Как и вышеприведенный пример, касающийся бета-блокатора пропранолола, результаты данного исследования указывают на необходимость сбалансированного учета фармакокинетических и фармакодинамических данных при подборе дозы лекарства.
Половые отличия продемонстрированы также в отношении лекарств, влияющих на систему свертывания крови. Мужчины более чувствительны к антитромбоцитарному действию аспирина при профилактике инсульта. При назначении тромболитических средств у женщин чаще развиваются нежелательные побочные эффекты.
Вопросы хронофармакологии до настоящего времени остаются практически неизученными, однако, все же был проведен ряд исследований по влиянию фаз менструального цикла на фармакокинетику. Обнаружено, в частности, что в фазу желтого тела клиренс фенитоина повышается, а кофеина и теофиллина - напротив, снижается. Фармакокинетика ряда других лекарств, например, карбамазепина, фенобарбитала, пропранолола и др. в течение менструального цикла не меняется.
Существенное влияние на фармакокинетику оказывает беременность. Это связано с замедлением желудочной эвакуации, увеличением объема распределения, снижением связывающей способности белков плазмы, повышением или снижением почечного клиренса. Возрастание концентрации прогестерона, который ингибирует фермент CYP1A2, может оказывать выраженное воздействие на лекарственный метаболизм. Так, например, период полужизни кофина увеличивается у беременных на 200 %. Поэтому при беременности следует воздерживаться от приема кофеин-содержащих напитков.
Выводы
Таким образом, гендерный/половой анализ в сфере клинической фармакологии, к сожалению, не нашел пока достаточно широкого применения. В 1997 г. FDA был разработан алгоритм подходов к гендерным исследованиям и гендерному анализу, который, однако, не получил официального признания, хотя был успешно применен в ряде работе.
Недавно существующая практика включения женщин в клинические испытания без проведения полового анализа результатов была подвергнута критике со стороны Национальных институтов здоровья США. Этой проблеме был посвящен доклад Статистического управления Институтов, направленный в мае этого года в конгресс США. Основываясь на содержащихся в этом докладе данных, группа американских сенаторов предложила принять закон, регламентирующий участие женщин в финансируемых Правительством США клинических испытаниях. Предполагается, что принятие такого закона будет иметь последствия и для других странах, так как Национальные институты здоровья спонсируют исследования в 80 государствах. Очевидно, что в соответствии с этим законом придется работать и фармацевтическим производителям.
Можно надеяться, что все эти действия будут способствовать более успешному изучению фармакологических различий между полами и, в конечном итоге, более качественному лечению пациентов.
