Активное изучение генотипов вируса гепатита В (Hepatitis B virus – HBV ) началось в конце 1980-х гг., после того как была установлена структура генотипов А, В, С и D [1]. В настоящее время известно восемь основных генотипов HBV, в соответствии с алфавитом обозначаемых буквами от А до Н [2, 3]. Генотипы HBV являются вариантами вируса, отличающимися друг от друга структурой генома не менее чем на 8 % [1]. Дальнейшее таксономическое дробление предусматривает деление генотипов на субгенотипы, имеющие более 4, но менее 8 % различий в структуре генома [4]. Генотипы E, G и H не имеют субгенотипов (рис. 1).
Генотипам HBV свойственно относительно устойчивое географическое распределение [5, 6]. В частности, в странах Юго-Восточной Азии и Японии абсолютно преобладают генотипы В и С, в странах Северной Европы наиболее часто встречается генотип А и, в частности, субгенотип А2. Для средиземноморских стран типично инфицирование генотипом D, причем в Греции, Сербии и Италии распространенность этого генотипа среди инфицированных достигает 100 %.
Анализ распространенности различных генотипов HBV в отдельных регионах России [7], в частности, показал, что в Москве и Московской области преобладает генотип D (89,4 %); генотипы А и С встречаются с частотой 6,5 и 0,4 % соответственно. Однако необходимо учитывать, что наблюдающаяся активная миграция населения может обусловить появление в любой стране любого из известных генотипов HBV, что находит отражение в литературе последних лет [8–10].
В настоящее время существуют многочисленные публикации результатов исследований тех или иных клинически значимых особенностей гепатита В, потенциально ассоциирующихся с генотипом вируса [11–13]. Наибольший интерес с клинической точки зрения представляют анализ влияния генотипа HBV на естественное течение различных форм HBV-инфекции и эффективность противовирусного лечения. В странах Азии и Японии изучение различных аспектов HBV-инфекции ведется активнее, чем в европейских странах, что связано с большей распространенностью и актуальностью этой инфекции.
Так, в работе Maeshiro T. и соавт. [14] была продемонстрирована более быстрая элиминация HBeAg у пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ), инфицированных генотипом В, по сравнению с больными, у которых ХГВ был вызван генотипом С (рис. 2). Приведенные данные свидетельствуют о том, что у детей и лиц молодого возраста (до 30 лет) в подавляющем большинстве случаев персистирует HBeAg. Начиная с 30 лет между сравниваемыми группами появляется статистически значимая разница по частоте встречаемости HBeAg: в группе с генотипом В НBeAg сохраняется менее чем у половины пациентов, при генотипе С – у большинства. А с 40 лет ни у одного пациента, инфицированного генотипом В HBV, не выявляют HBeAg, тогда как инфицирование генотипом С в той или иной степени сопряжено с персистированием HBeAg во всех возрастных группах. Более того, статистический анализ показал, что у пациентов старше 30 лет, инфицированных генотипом С HBV, суммарная вероятность развития цирроза печени значительно превышает таковую для пациентов, инфицированных генотипом В (р = 0,002).
В последние годы проведено множество исследований, свидетельствующих о том, что на течение заболевания влияет не только генотип HBV, но и точечные мутации, при которых происходят изменения на уровне одного или двух азотистых оснований [15–17]. Указанное явление типично для HBV, поскольку репликация этого вируса осуществляется с высокой скоростью при участии фермента обратной транскриптазы, которая “склонна” делать ошибки в ходе построения ДНК [18, 19]. В геноме HBV имеются участки, наиболее подверженные определенным мутациям. Это прежде всего области precore (мутация А 1896) и core promotеr (мутация Т 1762/А 1764). Кроме того, во многих работах было показано, что указанные мутации ассоциируются с тем или иным генотипом HBV [20, 21]. Следствием таких ассоциаций, вероятно, являются клинико-патологические особенности гепатита В. Так, в работе японских авторов [17] показано, что у пациентов, инфицированных генотипом С HBV, достоверно чаще встречалась мутация Т 1762/А 1764, а у пациентов с генотипом В – А 1896. При этом инфицирование генотипом В проявлялось более ранней сероконверсией по HBeAg и достоверно менее выраженным перипортальным и портальным воспалением. По некоторым данным, определенные мутационные закономерности свойственны и острой HBV-инфекции. В частности, имеются наблюдения, согласно которым при фульминантной форме острого гепатита В мутация А 1896 встречается чаще, чем при самоограничивающемся остром гепатите В (30 и 4 % соответственно; р < 0,0001) [22].
Важнейшее значение с клинической точки зрения имеет изучение влияния генотипа HBV на эффективность противовирусного лечения [23–26]. Большой практический интерес представляют результаты одного из многоцентровых рандомизированных исследований, проведенных в Италии [27], в котором участвовали 537 пациентов с HBeAg-негативным ХГВ. У всех больных была выявлена повышенная (не выше 10 нормальных значений) активность печеночных ферментов, уровни ДНК HBV более 100 тыс. копий/мл. Все участники были рандомизированно распределены на три группы по 179 человек в зависимости от применяемой схемы лечения: пегилированный интерферон альфа-2а в качестве монотерапии, пегинтерферон альфа-2а в комбинации с ламивудином и монотерапия ламивудином. Терапия продолжалась в течение года. Эффективность лечения оценивалась через 24 недели после его завершения. Критериями эффективности лечения являлись нормальная активность АЛТ (аланинаминотрансферазы) и уровень ДНК HBV менее 20 тыс. копий/мл. Авторами работы был проведен анализ зависимости эффективности той или иной терапевтической схемы от генотипа HBV. Результаты этого анализа отображены на рис. 3.
Как видно из представленных данных, число пациентов, инфицированных генотипом А HBV, было небольшим во всех трех группах (8–11 человек). Такая численность групп позволяет говорить не о закономерностях, но только о тенденциях. В данном случае имеются основания считать, что, пациенты с ХГВ, инфицированные генотипом А, лучше отвечают на монотерапию пегинтерфероном или на комбинацию интерферона с ламивудином, чем на монотерапию ламивудином (частота комбинированного ответа составила 27, 2 и 12,5 % соответственно). При инфицировании генотипом В HBV изучаемые терапевтические схемы имели сопоставимую эффективность: 44,2, 22,0 и 38,7 % для монотерапии интерфероном, комбинированной терапии интерфероном с ламивудином и монотерапии ламивудином соответственно. Причем кажущаяся значительная разница между показателями 44,2 и 22,0 % оказалась статистически недостоверной (р = 0,092). При инфицировании генотипом С HBV монотерапия интерфероном или же комбинированная схема лечения была существенно эффективнее по сравнению с монотерапией ламивудином (49,2, 55,0 и 26,3 % соответственно; р < 0,05).
С учетом того, что на территории России, по крайней мере в исследованных регионах, преобладающим является генотип D HBV, данные о лечении пациентов, инфицированных указанным генотипом вируса, представляют особую актуальность. В этой группе пациентов наиболее эффективной оказалась комбинированная терапия, которая позволила добиться ответа у 37,0 % пациентов, тогда как монотерапия интерфероном или ламивудином привела к аналогичному результату только в 16,3 и 11,0 % случаев.
Таким образом, полученные на сегодняшний день данные о влиянии генотипов HBV на естественное течение заболевания и эффективность противовирусной терапии позволяют считать определение генотипов HBV весьма перспективным. Это обусловлено тем, что указанная информация может быть использована врачами для выделения пациентов в группы риска в зависимости от характера течения гепатита, а также для дальнейшей индивидуализации и оптимизации лечения. С учетом всего вышесказанного весьма важным представляется масштабное и системное изучение практического значения генотипов HBV в России.
