Врожденный гипотиреоз (ВГ) по уровню своей социальной значимости лидирует в структуре тиреопатий среди детей и представляет собой гетерогенную группу заболеваний, объединенных общим признаком – снижением функции щитовидной железы (ЩЖ) к моменту рождения. ВГ – одно из наиболее распространенных заболеваний эндокринной системы у детей: частота встречаемости варьируется 1 на 3000–4000 новорожденных в год [1]. До настоящего момента считалось, что большинство (80–85%) случаев ВГ спорадические и обусловлены нарушениями органогенеза железы, приводящими к агенезии, гипоплазии или эктопии ЩЖ. Остальные 15–20% случаев вызваны наследственными дефектами на одной из стадий биосинтеза гормонов ЩЖ.
В настоящий момент в литературе описано 13 генов, участвующих в развитии врожденного гипотиреоза. Гены-кандидаты, связанные с первичным ВГ, можно разделить на две основные группы: 1-я – вызывающие дисгенезию ЩЖ (TSHR, PAX8, NKX2-5, GLIS3, FOXE1, NKX2-1), 2-я – приводящие к дефектам биосинтеза тиреоидных гормонов, т.е. к дисгормоногенезу (TPO, IYD, SLC26A4, TG, DUOX2, DUOX1, DOUXA2, NIS).
Дисгенезия ЩЖ суммирует весь спектр аномалий развития ЩЖ в процессе органогенеза, таких как полное отсутствие железы (аплазия), уменьшение размеров (гипоплазия) или перемещение железы в нетипичное место (эктопия). Хотя считается, что большинство случаев являются идиопатическими, в последние годы описана масса случаев изолированного дисгенеза ЩЖ и в сочетании с другими синдромами [2].
Считается, что мутации, приводящие к дисгормогенезу ЩЖ, являются менее распространенной патологией и составляют 10–15% случаев среди ВГ [3–5]. Так, распространенность гипотиреоза вследствие мутаций в гене TPO в Нидерландах составляет 1:66 тыс., а вследствие мутаций в гене TG в Японии – 1:67 тыс. [7, 8]. Недавние исследования показали, что мутации в гене DUOX2 служат достаточно частой причиной ВГ [5, 9] и составляют, по расчетам японских ученых, 1:44 тыс. [10].
Дисгормоногенез ЩЖ связан с дефектами белков на всех этапах биосинтеза гормонов ЩЖ. Дефекты в синтезе гормонов часто приводят к образованию зоба. При этом зоб может развиваться как внутриутробно, так и после рождения, особенно при запоздалом назначении заместительной терапии левотироксином. Механизм наследования большинства данных заболеваний аутосомно-рецессивный, за исключением мутаций в гене DUOX2, при которых описан доминантный тип наследования [5].
С учетом высокой распространенности ВГ, сложности постановки диагноза в раннем возрасте, развития тяжелых осложнений при запоздалом назначении заместительной терапии в 1993 г. в Российской Федерации была введена Государственная программа неонатального скрининга. Процедура неонатального скрининга стандартизирована и предполагает изолированное определение уровня плазменного тиреотропного гормона (ТТГ). Одновременное определение в сыворотке уровней ТТГ и свободного тироксина (свТ4) позволяет не пропустить центральный гипотиреоз, недостаточность тироксинсвязывающего глобулина, гипотироксинемию с запаздывающим повышением уровня ТТГ, а также применить наиболее адекватную тактику терапии.
Ниже отражены этапы скрининга, предполагающие повторное исследование ТТГ и свободного Т4 в первоначальных образцах крови и в сыворотке крови [11]:
- Уровень ТТГ, по данным скрининга, – 9–40 мкЕ/л:
- при повышении уровня ТТГ более 20 мкЕ/мл и снижении уровня свТ4 ниже порогового значения для данного набора ребенку назначают заместительную терапию левотироксином натрия;
- при повышении уровня ТТГ более 20 мкЕ/мл и нормальном значении свТ4 терапию не назначают, рекомендуется динамическое наблюдение. Повторное гормональное исследование проводится через 1 и 3 недели. В случае нарастания уровня ТТГ назначают заместительную терапию.
- Уровень ТТГ, по данным скрининга, – 40–100 мкЕ/л. Сразу после забора крови ребенку назначают левотироксин, прием прекращают в случае получения нормальных уровней ТТГ и свТ4 и продолжают в случае превышения диапазона нормальных значений.
- Уровень ТТГ, по данным скрининга, – более 100 мкЕ/л. Не дожидаясь результатов, ребенку назначают терапию левотироксином натрия. В случае получения нормальных уровней ТТГ и свТ4 лечение прекращают.
Стартовая доза препарата назначается исходя из массы тела ребенка: доношенные дети – 10–15 мкг/кг/сут; недоношенные – 8–10. Терапевтический эффект развивается через 7–12 дней от начала терапии. С целью подбора оптимальной дозировки гормональное исследование крови (с определением уровня ТТГ, свТ4) проводится каждые 2 недели в течение первых трех месяцев жизни. В дальнейшем необходим контроль гормонального профиля у детей первого года жизни каждые 2 месяца, у детей старше года – каждые 6 месяцев.
Транзиторный гипотиреоз (ТГ) новорожденных – это состояние преходящей гипотироксинемии, сопровождающееся изолированным повышением уровня ТТГ в крови.
К группе риска по развитию ТГ можно отнести недоношенных детей (менее 36 недель), рожденных от матерей, получавших терапию тиреостатиками во время беременности, детей с внутриутробной гипотрофией и вирусно-бактериальными инфекциями. Кроме того, ТГ может иметь место при гетерозиготных мутациях в генах TSHR и DUOXA2, а также в случае эндемической йодной недостаточности. Поскольку на этапе первичного скрининга практически невозможно дифференцировать врожденный и ТГ, целесообразно повторное одномоментное исследование в сыворотке уровней свТ4 и ТТГ. Транзиторный неонатальный гипотиреоз в большинстве случаев не требует назначения терапии, допустимо применение тиреоидных препаратов коротким курсом в возрастных дозировках (8–10 мг/кг/сут). Также требуется диспансерное наблюдение данной группы пациентов в декретированные периоды жизни (пубертатный период, беременность), когда имеется более высокая потребность в тиреоидных гормонах.
Отдельно следует напомнить о центральных вариантах гипотиреоза – вторичном и третичном. Вторичный врожденный гипотиреоз может быть обусловлен изолированным дефицитом синтеза тиреотропина, пангипопитуитаризмом, аномалиями гипофизарной области; третичный врожденный гипотиреоз – аномалиями гипоталамуса, снижением секреции тиреолиберина. Мутации в генах TSHB, TRH, TRHR относятся к более редким формам центрального врожденного гипотиреоза [12–14].
В детском и особенно в подростковом возрасте к распространенным тиреопатиям относятся диффузные заболевания ЩЖ, универсальным симптомом которых служит диффузный эутиреоидный (нетоксический) зоб, проявляющийся увеличением размеров железы (более 97 перцентилей, по данным ультразвукового исследования – УЗИ). Эти заболевания включают диффузный эндемический зоб (ДЭЗ), аутоиммунный тиреоидит, спорадический зоб.
ДЭЗ представляет собой диффузное увеличение ЩЖ, встречающееся в популяции более чем у 5% детей младшего и среднего школьного возраста. Эндемический зоб обусловлен дефицитом йода, возникшим изолированно или в сочетании с другими зобогенными факторами на эндемичных территориях [15]. Функциональное состояние ЩЖ при этом не нарушено, наличие антитиреоидных антител к антигенам тиреоидной ткани не характерно. Ультразвуковая картина заболевания отличается от нормы только увеличением железы [16]. Иными словами, ДЭЗ можно расценить как компенсаторную гипертрофию и гиперплазию ЩЖ, направленную на обеспечение организма тиреоидными гормонами в условиях дефицита йода. Риск развития прогрессирующего увеличения ЩЖ, формирования узлового зоба, развития функциональной автономии ЩЖ и тиреотоксикоза в отдаленном периоде, а также опосредованное влияние на рост и развитие ребенка обусловливают применение медикаментозной терапии по поводу ДЭЗ.
На сегодняшний день разработано три варианта консервативной терапии ДЭЗ: монотерапия препаратами йодида калия, супрессивная терапия левотироксином и комбинированная терапия йодом и левотироксином. Исследования, оценивающие эффективность различных схем терапии ДЭЗ показали, что уже на фоне монотерапии йодом за первые 6 месяцев объем ЩЖ может уменьшиться примерно на 30% [17, 31]. Кроме того, неоспоримым достоинством монотерапии препаратами йода являются ее этиотропный характер, безопасность, отсутствие необходимости в подборе дозы и проведении частых гормональных исследований. К относительным недостаткам данной терапии можно отнести то, что эффект развивается медленнее, чем при терапии, в которую входит левотироксин. Супрессивная монотерапия левотироксином позволяет достигать быстрой редукции зоба, но требует тщательного подбора дозы, не предотвращает гиперпластических процессов в ЩЖ и сопряжена с рецидивом зоба после ее отмены, т.е., по современным патогенетическим представлениям, не является терапией выбора при ДЭЗ [18]. В случае комбинированной терапии, которая имеет этиотропную и патогенетическую направленность, эффект достигается максимально быстро, отсутствует феномен отмены (развитие гипертрофических и гиперпластических процессов в ЩЖ) [19]. Иными словами, препараты йода всегда должны быть частью комплексной терапии эндемического зоба. Так, в отечественном исследовании (Саратов, 2005) было оценено влияние двух схем терапии ДЭЗ (монотерапия калия йодидом в дозе 200 мкг и комбинированная терапия левотироксином 100 мкг+калия йодидом 100 мкг) на 79 детей на протяжении 4 лет наблюдения. Через год терапии объем ЩЖ пришел в норму у 77,4% детей на фоне комбинированной терапии и у 68,7% пациентов на монотерапии калием йодидом (р>0,1). При этом через 3 года рецидив зоба развился у 5,3% детей, получавших в прошлом комбинированную терапию, и у каждого третьего (29,2%) из получавших монотерапию препаратами калия йодида [20]. В свете вышесказанного положения консенсуса «Эндемический зоб у детей: терминология, диагностика, профилактика и лечение» о терапии эндемического зоба у детей, принятого в 1999 г., имеет смысл представить в неизмененном виде [21].
- При наличии диффузного увеличения ЩЖ, по данным пальпации, в соответствии с Классификацией ВОЗ (1994) и/или увеличения ее объема по отношению к площади поверхности тела после исключения аутоиммунного тиреоидита устанавливается диагноз «эндемический зоб 1-й или 2-й степени». Назначаются препараты йода в суточной дозе 200 мкг курсом не менее 6 месяцев.
- В случае значительного уменьшения или нормализации размеров ЩЖ через 6 месяцев монотерапии препаратами йодида калия рекомендуется продолжить прием препаратов йода в профилактической дозе (100 мкг) с целью предотвращения рецидива зоба.
- Если на фоне приема препаратов йода в течение 6 месяцев не произошло нормализации размеров ЩЖ, показано применение левотироксина в дозах 2,6–3,0 мкг/кг/сут или его комбинации с 100–150 мкг йода в сутки. Адекватная доза тироксина подбирается в соответствии с уровнем ТТГ. После нормализации размеров ЩЖ, по данным УЗИ, проводимого каждые 6 месяцев, рекомендуется переход на длительный прием профилактических доз йода.
Спорадический зоб – диффузное увеличение ЩЖ, встречающееся в популяции менее чем у 5% детей младшего и среднего школьного возраста в районах, где нет эндемического зоба, и возникающее вследствие врожденных или приобретенных дефектов синтеза тиреоидных гормонов. Важность генетических факторов в структуре спорадического зоба подтверждена во многих популяционных, семейных и близнецовых исследованиях [22]. Мутации таких генов, как ТРО, NIS, TG, TSHR, DUOX1/DUOX2, могут быть непосредственной причиной спорадического зоба [23, 32]. В отсутствие лечения зоб имеет склонность к дальнейшему росту с развитием гипотиреоза, аутоиммунных процессов в ткани железы, тиреотоксикоза, злокачественных образований.
Хронический аутоиммунный тиреоидит принято считать основной причиной приобретенного гипотиреоза в детском возрасте. Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) – это хроническое, медленнопрогрессирующее воспалительное заболевание ЩЖ иммунопатологического характера. Выделяют гипертрофический вариант заболевания (с зобом), к которому относятся лимфоцитарный тиреоидит, хронический фиброзный тиреоидит (зоб Хасимото) и атрофический (без зоба) вариант, включающий идиопатическую микседему, атрофический бессимптомный тиреоидит [24]. Совокупность литературных данных позволяет утверждать, что его частота среди детей допубертатного возраста крайне низка (до 0,5%), закономерный рост заболеваемости АИТ (до 2%) происходит на фоне полового созревания, в основном за счет лиц женского пола [25]. В процессе течения заболевания функциональное состояние ЩЖ проходит различные стадии. Тиреотоксикоз, или «хашитоксикоз», возникает в редких случаях – чаще на ранних стадиях, имеет транзиторный характер (не более 3–6 месяцев), характеризуется легким течением, может протекать в манифестной или субклинической форме, сменяется эутиреоидным или гипотиреодным состоянием. Гипотиреоз развивается в различные сроки заболевания, может иметь постоянный характер, быть манифестным или субклиническим [26]. В нашей стране до недавнего времени придерживались активных терапевтических подходов в отношении АИТ у детей.
Согласно положениям консенсуса «Аутоиммунный тиреоидит у детей», принятого в 2002 г., терапию левотироксином при установленном АИТ следует назначать в следующих случаях [27]:
- при явном снижении тиреоидной функции (повышение уровня ТТГ и понижение уровня свТ4);
- детям с двукратно подтвержденным субклиническим гипотиреозом (нормальные уровни свТ4 и повышенные уровни ТТГ);
- детям со значительным увеличением объема ЩЖ (более чем на 30% от верхней границы нормы) при нормальных показателях свТ4 и уровне ТТГ выше 2 мЕд/л – для профилактики узлообразования и компрессии.
Хотелось бы отметить, что термин «субклинический гипотиреоз» (СГ) появился в т.ч. и благодаря совершенствованию методов определения ТТГ, и в настоящее время его следует рассматривать как стадию естественного течения АИТ [28]. При этом эпидемиологических данных о том, как часто и через какой промежуток времени естественное течение АИТа приводит к развитию манифестного гипотиреоза, практически нет. Так, в исследование, проведенное Итальянским обществом педиатров-эндокринологов и диабетологов, были включены 160 детей, наблюдавшихся с тиреоидитом Хашимото: 105 из них – в стадии эутиреоза и 55 – в стадии СГ. За 5-летний период наблюдения явный гипотиреоз развился лишь у 9 (5,6%) пациентов. Терапия левотироксином в данном исследовании была назначена лишь детям с явным гипотиреозом или пациентам, уровень ТТГ которых в процессе наблюдения увеличился более чем в 2 раза от верхней границы нормы. Результаты проспективного исследования в Индии, объединившего 98 детей с гипертрофической формой АИТа, демонстрируют развитие явного гипотиреоза в 12,5% случаев в течение как минимум двух лет наблюдения [29]. В проспективных исследованиях с участием взрослых пациентов частота перехода СГ в явный гипотиреоз составляет порядка 2% [30]. Таким образом, мы можем сделать следующий вывод: дети с АИТ в состоянии эутиреоза и СГ на момент диагностики нуждаются в динамическом наблюдении с периодическим тестированием функции ЩЖ с целью раннего выявления гипотиреоза и предотвращения его отрицательного влияния на рост и развитие. Рекомендацию консенсуса использовать препараты левотироксина при прогрессирующем увеличении размеров ЩЖ при АИТ можно считать клинически обоснованной.
Вне зависимости от причины гипотиреоза заместительная доза левотироксина назначается исходя из массы тела и составляет около 1–2 мкг/кг. При этом межиндивидуальные вариации дозы очень высоки. У детей полная заместительная доза левотироксина может быть назначена сразу и подбирается в соответствии с уровнем ТТГ, но не свТ4. При этом целью лечения служит поддержание уровня ТТГ в норме. Левотироксин должен приниматься ежедневно утром натощак. Ряд лекарственных препаратов, таких как соли желчных кислот, железо, антациды, карбонат кальция, гидрохлорид алюминия, сукральфат, нарушают всасывание левотироксина. Эти препараты рекомендуется принимать через 2–4 часа после приема левотироксина. Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и рифампицин усиливают клиренс левотироксина, в связи с чем на фоне их приема может понадобиться увеличение дозы левотироксина.
Заключение
Заболевания ЩЖ в настоящее время занимают ведущее место среди эндокринной патологии в детском возрасте. Современный взгляд на этиопатогенез данных состояний, использование методов молекулярно-генетической диагностики, а также данных, полученных в ходе многочисленных клинический исследований по оценке эффективности терапии тиреопатий, позволяют своевременно установить точный диагноз и добиться максимального эффекта на фоне проводимой терапии.
