Болезнь Крона (БК) – это хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся трансмуральным гранулематозным воспалением с сегментарным поражением разных отделов кишечника. Наиболее часто при БК поражаются терминальный отдел подвздошной кишки и толстая кишка. Клинически БК проявляется тяжелым профузным поносом, болями в животе, лихорадкой, анемией и метаболическими нарушениями. Симптомы определяются морфологическими особенностями воспаления, локализацией и протяженностью процесса. Нередко БК сопровождается системными поражениями других органов. Характерны артропатии, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, узловатая эритема, гангренозная пиодермия, афтозный стоматит, иридоциклит. Глубокие поражения кишечной стенки и вовлечение в патологический процесс близлежащих кишечных петель и других органов приводят к тяжелым осложнениям: стриктурам с развитием кишечной непроходимости, межкишечным свищам и абсцессам [1, 2].
Трудности медикаментозной терапии БК
Лечение БК представляет значительные трудности даже при своевременной диагностике. Неудачи консервативной терапии БК обусловлены прежде всего особенностями течения болезни. Вместе с тем недостатки лечения связаны с низкой эффективностью или побочными реакциями существующих базисных лекарственных средств. Так, производные 5-аминосалициловой кислоты (АСК) сульфасалазин и месалазин не эффективны при тяжелой БК и малоэффективны при среднетяжелой БК. Даже при легком течении БК их эффективность сомнительна [3, 4]. Общая эффективность препаратов АСК не превышает 30 %. Не доказана целесообразность их использования в качестве противорецидивной терапии.
Глюкокортикоиды (ГК), в частности ГК для системного применения (ГКСП), остаются основными препаратами для лечения БК, но длительность их применения и возможность увеличения дозы лимитированы большим числом побочных эффектов [1, 2, 5–7]. Не подтверждена целесообразность применения ГКСП при рецидивах БК [8]. Существенными недостатками являются стероидозависимость и стероидорезистентность, развивающиеся в 25–50 % случаев [9–13].
Иммунодепрессанты (азатиоприн и метотрексат) используются как препараты резерва при стероидозависимости и стероидорезистентности, однако их эффективность недостаточна и составляет 40–70 %. Кроме того, применение иммунодепрссантов при БК ограничено высокой частотой побочных эффектов и медленным развитием лечебного эффекта [1, 2, 14]. Предложенные как альтернатива антибактериальные препараты – метронидазол и ципрофлоксацин – не эффективны ни в виде монотерапии, ни в комбинации с другими препаратами [15–17].
ГК для местного применения
Низкая эффективность препаратов АСК, невозможность отказа от ГК, необходимость их длительного применения и попытка избежать побочных эффектов послужили стимулом для создания препаратов ГК, являющихся безопасной альтернативой ГКСП, но не уступающих им по эффективности. Этими препаратами стали ГК для местного применения (ГКМП). Препараты ГКМП создают высокую концентрацию ГК в очаге поражения и практически лишены системных побочных эффектов [3, 5, 18, 19].
В настоящее время для лечения воспалительных заболеваний кишечника применяется несколько ГКМП для приема внутрь и для ректального введения: будесонид, тиксокортола пиволат, беклометазон, флютиказон [5]. В России в 2004 г. зарегистрирован препарат Буденофальк (компании Dr. Falk, Германия) в форме капсул для приема внутрь. Одна капсула Буденофалька содержит 3 мг будесонида. При ряде заболеваний, например при бронхиальной астме и сезонном аллергическом рините, будесонид так же эффективен, как ГКСП, отличаясь при этом лучшей переносимостью и меньшим влиянием на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему. Это послужило основанием для применения будесонида при БК.
Буденофальк представляет собой желатиновые капсулы, содержащие будесонид в виде микрогранул с энтеросолюбильтным покрытием, растворяющимся только в щелочной среде. Микрогранулированная структура с рН-зависимым высвобождением будесонида обеспечивает его постоянную высокую концентрацию в просвете и слизистой терминального отдела подвздошной кишки и толстой кишки (при рН > 6,4).
Преимущества будесонида перед ГКСП заключаются в особенностях его фармакодинамики. Прежде всего будесонид обладает высоким сродством к рецепторам ГК в слизистой оболочке кишки, во много раз превышающим сродство традиционных ГК – преднизолона и гидрокортизона. Сродство будесонида к рецепторам ГК в 100 раз выше, чем у гидрокортизона, в 50 раз выше, чем у преднизолона, и примерно в 18 раз выше, чем у метилпреднизолона. Кроме того, будесонид почти не всасывается из кишечника, характеризуется низкой системной биодоступностью (не более 10 % по сравнению с преднизолоном и гидрокортизоном) и быстрым пресистемным метаболизмом. Последнее обеспечивает отсутствие токсичных метаболитов в крови после первого прохождения препарата через печень.
Указанные свойства будесонида позволяют в определенной мере повысить эффективность лечения больных, нуждающихся в гормональной терапии. Активность препарата повышается и благодаря микрогранулированной лекарственной форме, обеспечивающей создание высоких концентраций будесонида в терминальном отделе подвздошной кишки и толстой кишке. Отсутствие побочных эффектов, характерных для ГКСП, делает возможным длительный прием будесонида. Обсуждается вопрос о применении этого ГКМП для предупреждения рецидивов БК [20, 21].
Собственное исследование эффективности и безопасности Буденофалька при БК
Исследование проводили в 1996–97 гг. в рамках фазы III международного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого испытания Буденофалька у больных БК в течение 8 недель. Основным критерием включения больных была легкая или среднетяжелая БК в форме терминального илеита или илеоколита с индексом активности БК Беста (ИАБК) между 175 и 350. Критерием эффективности считали снижение ИАБК на 70 пунктов за период наблюдения по сравнению с исходным показателем.
В исследование включили 28 больных (13 мужчин и 15 женщин) в возрасте 24–56 лет. Длительность БК составляла 2–15 лет. Пациенты были рандомизированы в четыре группы (по 7 человек), получавшие разные дозы Буденофалька (3, 9 или 18 мг/сут) либо плацебо. Средние ИАБК составляли: 215 в 1 группе (3 мг/сут Буденофалька), 259 во 2 группе (9 мг/сут), 247 в 3 группе (18 мг/сут) и 271 в 4 группе (плацебо). Результаты лечения оценивали через 2, 4 и 8 недель. В течение одного года регистрировали частоту рецидивов БК.
В 1 группе ИАБК через 8 недель снизился у 57 % больных. Во 2 и 3 группах снижение ИАБК начиналось на 4–6 неделе и достигало максимума к 8 неделе (у 71 и 67 % больных соответственно). В 4 группе ИАБК через 8 недель снизился у 17 % больных.
Частота снижения ИАБК в 1–3 группах была практически одинаковой, но достоверно выше, чем в 4 группе. Положительная динамика на фоне приема Буденофалька включала как клиническое улучшение, так и достижение ремиссии БК (ИАБК < 150). Отношение “улучшение/ремиссия” колебалось в группах 1–3 в пределах от 60/40 до 50/50 %.
Трое больных (по одному из групп 2, 4 и 4) были исключены из исследования через 4 и 6 недель в связи с нарастанием ИАБК. Еще одна пациентка была исключена в связи с аллергической реакцией после первого приема препарата, а один больной отказался от участия в исследовании на 5 неделе. На протяжении первого года частота рецидивов составила 48 % независимо от дозы Буденофалька. Обобщенные результаты исследования представлены в таблице.
Буденофальк хорошо переносился больными. У одной больной из 1 группы отмечалась крапивница на первой неделе лечения, в связи с чем пациентка была исключена из исследования. Побочных эффектов, свойственных ГКСП, не отмечалось ни в одном случае.
У больных, получавших разные дозы Буденофалька, частота достижения положительного эффекта превысила 50 % и достоверно отличалась от частоты улучшений у пациентов, получавших плацебо. Максимальная частота положительных результатов достигнута у больных, получавших 9 мг препарата (71,4 %), минимальная (57,1 %) отмечалась в группе, получавшей 3 мг. Отсутствие достоверных различий между частотами улучшения в группах 1–3 может быть связано с небольшой численностью групп. Обобщенные результаты международного испытания Буденофалька, в рамках которого мы проводили лечение своих больных, свидетельствуют о том, что доза 9 мг/сут эффективнее (по снижению ИАБК и частоте ремиссии), чем доза 3 мг/сут. Отсутствие лучших результатов у больных, получавших 18 мг/сут Буденофалька, коррелирует с данными других исследований, в которых было показано, что дозы выше 9 мг/сут не повышают эффективность лечения [22].
Полученные нами данные о частоте улучшения и ремиссии при приеме Буденофалька сопоставимы с данными других исследователей. Так, в работе Greenberg и соавт. частота улучшений у больных БК при приеме будесонида в дозах 3, 9 и 15 мг/сут и в группе плацебо составила соответственно 33, 51, 43 и 20 % [22]. В ряде других контролируемых сравнительных исследований частота улучшения на фоне приема 9 мг/сут будесонида колебалась в интервале 50–62 % [22–28]. Во всех исследованиях отмечались хорошая переносимость будесонида, отсутствие системных побочных реакций и эффективность, сравнимая с таковой преднизолона или метилпреднизолона [24–30].
Заключение
Клинические испытания, в т. ч. проведенные в России, показали высокую эффективность будесонида и минимум побочных эффектов даже при его длительном приеме. При терминальном илеите и поражении правой половины толстой кишки при БК преднизолон и будесонид сравнимы по эффективности, но побочные эффекты при применении будесонида встречаются реже [29, 30].
Показания к применению будесонида и рекомендуемые дозы обсуждались на Международном съезде по воспалительным заболеваниям кишечника в Мадриде (2000 г.) Подчеркивалось, что будесонид имеет существенные преимущества перед препаратами АСК при лечении атаки БК и в индукции ремиссии среднетяжелой БК. Рекомендуемая доза будесонида при среднетяжелой неосложненной БК составляет 9 мг/сут; более низкие дозы малоэффективны. Будесонид в дозе 9 мг/сут может с успехом заменить преднизолон при среднетяжелой БК подвздошной и толстой кишки, а при отсутствии эффекта препаратов АСК – и при легкой форме БК. По данным мета-анализа, будесонид может быть средством выбора при этих формах БК [4, 30]. Для ответа на вопрос о целесообразности использования будесонида для профилактики рецидивов БК данных пока недостаточно [20, 21].
