Головная боль (ГБ), связанная с избыточным приемом лекарственных средств (ЛС), определяется как хроническая цефалгия, возникающая в течение 15 дней в месяц и чаще, которая развивается в результате чрезмерного приема любых обезболивающих препаратов и регрессирует после отмены этих ЛС. Другими терминами, определяющими эту форму ГБ, являются: “лекарственно-индуцированная головная боль – ЛИГБ”, “абузусная ГБ”, “рикошетная ГБ”. В Международной классификации ГБ выделяют несколько форм цефалгии, связанной с избыточным приемом обезболивающих ЛС, в зависимости от класса препарата, которым злоупотребляет пациент: простые анальгетики, комбинированные анальгетики, препараты эрготамина, триптаны, опиаты [2]. Пациенты с наиболее тяжелой ЛИГБ могут злоупотреблять приемом сразу нескольких классов препаратов для купирования приступа ГБ. ЛИГБ является формой вторичной ГБ и всегда развивается из другой формы первичной или реже вторичной цефалгии [6].
Согласно результатам европейских и североамериканских исследований, распространенность ЛИГБ в популяции составляет 1–2 % [12, 22, 25]. В исследовании, проведенном в Бразилии, распространенность ЛИГБ достигала 8 % [26]. В крупном Российском эпидемиологическом исследовании, включившем 2753 человека, распространенность ЛИГБ составила 6,43 % [2]. ЛИГБ отмечается у 10 % пациентов, обращающихся в специализированные центры ГБ, и является третьей по частоте встречаемости формой ГБ на приеме у врача общей практики.
В 1999 г. H.C. Diener и C.G. Dahlof провели мета-анализ 29 исследований, включивших 2612 человек, который показал, что первичной формой ГБ для 65 % пациентов с ЛИГБ является мигрень, для 27 % – ГБ напряжения (ГБН), для 8 % – сочетание мигрени и ГБН или другая форма цефалгий [16]. Женщины более подвержены развитию ЛИГБ. По данным крупного исследования, проведенного в популяции пациентов центра ГБ, первичной формой ГБ у пациентов с ЛИГБ в 87 % случаев является мигрень [9].
Первичная ГБ до развития ЛИГБ протекает, как правило, длительно – в среднем 20,4 года. Средняя продолжительность частого использования обезболивающих препаратов составляет 10,3 года, а средняя продолжительность хронической ГБ на момент обращения – 5,9 года [17].
В исследовании V. Limmroth и соавт. проводился анализ клинических проявлений различных форм ЛИГБ. Было показано, что среди пациентов с мигренью при злоупотреблении эрготами и анальгетиками феноменологически ГБ становится в бoльшей степени похожа на хроническую ГБН, а при злоупотреблении триптанами сохраняет “мигренозный” паттерн: остается односторонней, пульсирующей, с сопровождающими симптомами. Время, требующееся в среднем для развития ЛИГБ, наиболее короткое при злоупотреблении триптанами – 1,7 года, длительнее – при злоупотреблении эрготами (2,7 года) и анальгетиками (4,8 года) [23]. Кратность разовых доз, принимаемых в месяц, необходимая для развития абузуса, составляет 18 для триптанов, 37 для эрготов и 114 для анальгетиков.
Большинство экспертов разделяют точку зрения, будто пациенты, страдающие мигренью и ГБН, имеют гораздо больший риск развития ЛИГБ по сравнению с пациентами, принимающими обезболивающие ЛС в связи с другими причинами. Было показано, что у пациентов, принимающих большое количество анальгетиков для лечения артрита, приступы ГБ не учащаются [6]. В крупном проспективном исследовании изучался риск развития хронической ГБ у пациентов с эпизодическими ГБ и болями в спине [31]. В исследование вошли 32 тыс. пациентов, которые наблюдались в течение 11 лет. Для пациентов, принимавших обезболивающие ЛС ежедневно, был выше риск развития хронической мигрени или хронификации другой формы ГБ, при этом риск хронификации боли в шее был существенно ниже.
Было показано, что в течение года у 3 % пациентов с эпизодическими формами ГБ происходит трансформация в хроническую форму [30]. В другом исследовании [20] выявлено, что риск трансформации из эпизодической мигрени в хроническую в течение года составляет 14 %. У пациентов, принимающих обезболивающие ЛС чаще чем 5 раз в месяц, риск хронификации повышается в 20 раз. Риск хронификации еще выше у пациентов, злоупотребляющих ЛС нескольких классов. Так, в крупном эпидемиологическом исследовании, проведенном в США и включившем более 8000 пациентов, показано, что риск развития хронической мигрени повышается лишь при злоупотреблении комбинированными анальгетиками, содержащими опиаты и барбитураты [10]. Согласно результатам другого исследования [30], злоупотребление кофеин-содержащими анальгетиками также увеличивает риск развития хронической мигрени.
Прочие факторы риска хронификации могут быть разделены на немодифицируемые, модифицируемые и вероятные. К немодифицируемым факторам риска относятся более зрелый возраст, женский пол, европеоидная раса, низкий социоэкономический статус, низкий уровень образования и наследственная предрасположенность, в т. ч. семейный анамнез эмоционально-аффективных расстройств и аддикций. Модифицируемыми факторами риска являются частые приступы ГБ, ожирение, употребление большого количества кофеина или прерывание приема кофеина, нарушения сна (храп, апноэ во сне, инсомния, гиперсомния), стрессовые жизненные события, эмоционально-аффективные нарушения (депрессия, тревожное расстройство), стратегии поведения.
Проведенные в последние годы экспериментальные исследования лекарственного абузуса на экспериментальных моделях позволили во многом понять патофизиологию ЛИГБ. В первую очередь это касается серотонинергической системы. Было показано, что хроническое употребление триптанов подавляет чувствительность серотониновых рецепторов в тригименальном ганглии, а также снижает синтез серотонина в дорсальном ядре шва ствола мозга [27]. Хроническое введение ненаркотических анальгетиков крысам приводило к значимому снижению активности 5-НТ2а серотониновых рецепторов и повышению активности транспортера серотонина в центральной нервной системе [17]. Дизрегуляция активности проболевых 5-НТ2а серотониновых рецепторов тромбоцитов была обнаружена и у пациентов с ЛИГБ [17]. Более того, у пациентов с ЛИГБ независимо от класса злоупотребляемого ЛС отмечается усиление обратного захвата серотонина [7]. Дефицит серотонинергических систем у пациентов с ЛИГБ может быть усилен наличием генетических полиморфизмов гена белка-переносчика серотонина, обнаруженных J.W. Park и соавт. [24]. У пациентов с ЛИГБ отмечается дефицит и других противоболевых систем: C. Rossi и соавт. показали снижение двух основных эндоканабиноидов – анандамида и 2-ацилглицерола в тромбоцитах пациентов с ЛИГБ [28].
Результаты приведенных исследований позволили сделать предположение, что ключевую роль в развитии хронической ГБ и ЛИГБ играет центральная сенситизация. У пациентов с хронической ежедневной ГБ снижены болевые пороги, а также чаще, чем среди пациентов с эпизодической ГБ (мигренью или ГБН), отмечается феномен аллодинии, который является коррелятом центральной сенситизации [13]. Указанные клинические особенности пациентов с ЛИГБ, позволяющие говорить о развитии центральной сенситизации, подтверждаются при помощи электрофизиологических методик [3]. Так, у пациентов с хронической ГБН, злоупотребляющих анальгетиками, обнаружено увеличение амплитуды лазерных вызванных потенциалов [15].
С внедрением методов функциональной нейровизуализации у пациентов с ЛИГБ показано обратимое после отмены обезболивающего ЛС снижение метаболизма в зонах головного мозга, составляющих “болевую матрицу”. Однако гипометаболические изменения сохранялись в орбитофрональной коре, даже несмотря на отмену “виновного” препарата, при этом изменения были более выражены у пациентов, принимавших комбинацию ЛС [19]. Результаты данного исследования позволили по-новому взглянуть на психологический компонент чрезмерного приема обезболивающих ЛС. Известным фактом является то, что пациенты с ГБ зачастую принимают анальгетики даже в отсутствие ГБ – профилактически, особенно перед важным мероприятием, когда развитие приступа крайне нежелательно. Другой фактор, заставляющий пациентов принимать обезболивающий препарат снова и снова, – это ГБ отмены. Клинически она проявляется значительным усилением цефалгии при пропуске приема очередной дозы анальгетика, в частности развитие ГБ в утреннее время. Пациенты продолжают принимать анальгетики, несмотря на отсутствие их эффекта. Более того, пациенты с ЛИГБ зачастую злоупотребляют препаратами других классов, например противоотечными или слабительными. Выявить злоупотребление анальгетиками, транквилизаторами и другими ЛС позволяет ведение дневника ГБ.
Любое активное вещество, входящее в состав ЛС для снятия ГБ, может вызвать лекарственный абузус. Наибольшим потенциалом в отношении развития лекарственной зависимости обладают барбитурат- и опиат-(кодеин)-содержащие комбинированные анальгетики. Описаны характерные признаки абузуса и симптомы отмены при чрезмерном использовании кофеинсодержащих ЛС и препаратов эрготамина. Даже при чрезмерном использовании простых анальгетиков, таких как парацетамол, может развиться ЛИГБ. У 90 % пациентов выявить “виновное” вещество не представляется возможным, т. к. принимается комбинация ЛС.
Головные боли с частотой более 10 дней в месяц требуют дифференциального диагноза с ЛИГБ. Сбор анамнеза у пациентов с ЛИГБ должен включать выяснение типа ГБ в дебюте заболевания (вероятная мигрень, вероятная ГБН, другой тип цефалгии), процесса трансформации эпизодической ГБ в хроническую. Как уже упоминалось, наиболее распространенной причиной развития лекарственного абузуса является частая эпизодическая мигрень. Трансформация эпизодической мигрени в хроническую включает не только увеличение дней с ГБ, но и трансформацию самой цефалгии: ГБ становится двусторонней, может быть менее интенсивной, отмечается меньшее количество и выраженность сопровождающих симптомов (тошнота, рвота, свето- и звукобоязнь, усиление при физической нагрузке), реже отмечается пульсирующий характер боли. Таким образом, по своим клиническим характеристикам хроническая мигрень напоминает ГБН в большей степени, чем эпизодическую мигрень. При этом 80 % пациентов с хронической мигренью злоупотребляют анальгетиками.
Важен также анализ паттерна приема обезболивающих ЛС: в дебюте пациенты, как правило, принимают простые или комбинированные анальгетики, не содержащие кодеин или опиаты. В дальнейшем – с прогрессированием заболевания – эффективность этих средств падает, пациенты начинают использовать кодеин- и/или барбитуратсодержащие ЛС. Эффективность этих средств также со временем падает. Многие пациенты прибегают к использованию инъекционных форм комбинированных анальгетиков. На этом этапе большинство пациентов с мигренью активно обращаются за помощью к врачам, получают информацию о триптанах и эрготаминсодержащих ЛС, которые в первое время оказываются эффективными. Если на данном этапе не назначено профилактическое лечение, направленное на снижение частоты приступов ГБ, скоро пациенты начинают принимать чрезмерное количество триптанов, формируя у себя еще один тип лекарственного абузуса. Важно также выявить факторы, повлиявшие на учащение приступов ГБ, и следовательно, кратность приема обезболивающих ЛС. Следует подробно расспросить пациента о стрессовых событиях, фоне настроения, тревожности, качестве сна. Необходимо помнить, что ГБ может поменять свой паттерн и в силу органических причин. Следовательно, при обнаружении “сигналов опасности” (наличии очаговой неврологической симптоматики, признаков системного заболевания, онкологического заболевания в т. ч. и в анамнезе, симптомов гипертензионной ГБ) необходимо провести нейровизуализацию.
Основным принципом ведения пациентов с ЛИГБ является полная отмена злоупотребляемого препарата. Клинические наблюдения и данные исследований свидетельствуют о том, что пока “виновный” препарат не будет отменен, не будет отмечаться эффекта как от медикаментозной, так и от немедикаментозной терапии [18]. Прекращение приема анальгетиков пациентами с ЛИГБ может сопровождаться синдромом отмены, который длится от 2 до 10 дней. Для пациентов, злоупотребляющих только триптанами, период отмены короче. Синдром отмены проявляется значительным усилением ГБ, тошнотой и даже рвотой, повышением артериального давления, тахикардией, нарушением сна, беспокойством, тревожностью и раздражительностью. Для пациентов, злоупотребляющих барбитуратсодержащими комбинированными анальгетиками, период отмены в редких случаях может сопровождаться развитием эпилептических приступов и галлюцинаций.
Отмену анальгетика можно проводить одномоментно или постепенно снижать дозу. Оптимальной является одномоментная отмена, однако у четверти пациентов не удается одномоментно отменить абузусный препарат. Пациенты, которым необходима постепенная отмена, как правило, злоупотребляют комбинированными анальгетиками, имеют более высокую частоту приступов ГБ и принимают большее число доз анальгетиков в сутки [5].
Существуют различные программы для отмены ЛС в амбулаторных и стационарных условиях. Недавно проведенное исследование не показало преимуществ отмены препарата в амбулаторных или стационарных условиях, следовательно, в первую очередь необходимо рекомендовать пациенту отменить ЛС в амбулаторных условиях [14]. Более того, в исследовании P. Rossi и соавт. [29] сравнивали три группы пациентов с ЛИГБ. Пациентам первой группы рекомендовали отмену только абузусного ЛС и стандартную профилактическую терапию, пациентам второй группы – отказ от абузусного препарата и назначали амбулаторную программу детоксикации (преднизолон + стандартная профилактическая терапия), пациентам третьей группы также рекомендовали прекратить прием абузусного ЛС и провести детоксикацию в стационаре (преднизолон + регидратация + противорвотные средства + стандартная профилактическая терапия). Доля пациентов, которым удалось отменить абузусный препарат, между группами не различалась – 77,5, 71,7 и 76,9 % соответственно.
Рекомендации по терапии периода отмены варьируются в значительной степени. Они включают регидратацию, применение анальгетиков, транквилизаторов, нейролептиков, антидепрессантов, вальпроатов, внутривенное введение дигидроэрготамина, кислорода и электрическую стимуляцию. Эффективность внутривенного введения вальпроатов было показано в крупном открытом исследовании [21]. Однако двойное слепое плацебо-контролируемое исследование [11] не подтвердило эти данные. Еще в одном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании доказано превосходство инъекционного суматриптана, но ГБ возвращалась в течение 12 часов [18]. Лечение ГБ напроксеном оказалось эффективным в другом открытом исследовании.
В двух контролируемых исследованиях было показано, что превентивное лечение хронической мигрени не будет эффективным до тех пор, пока не будет отменен абузусный препарат. Однако в исследовании C. Diener и соавт. прием топирамата пациентами с ЛИГБ позволил снизить частоту приступов настолько, что пациент прекратил злоупотребление анальгетиками. В большинстве руководств существует рекомендация начинать профилактическое лечение топираматом вместе с детоксикацией или до ее начала [1, 17].
Отмена абузусного препарата в условиях стационара проводится в следующих случаях:
• при злоупотреблении ЛС, содержащими транквилизаторы, барбитураты, опиаты;
• при неудачной попытке отмены препарата в амбулаторных условиях;
• при сопутствующих тревоге и депрессии.
В стационаре отмена анальгетиков проводится одномоментно. При возникновении рвоты особенно важно проводить регидратацию, применять противорвотные средства (метоклопрамид, домперидон). При возникновении ГБ отмены возможно назначение нестероидных противовоспалительных средств (напроксен 500 мг 2 раза в сутки). Если возникают приступы ГБ, напоминающие мигрень, возможно использование препаратов эрготамин или дигидроэрготамин, при условии отсутствия злоупотребления ими. Эффективным средством профилактики ГБ отмены является преднизолон (100 мг в первый день, а затем снижение дозы по 20 мг в сутки). Пациентам с высоким уровнем тревоги назначают анксиолитики, но не дольше 7–10 дней.
При лечении пациентов с ЛИГБ чрезвычайно важно использовать немедикаментозные методы лечения, прежде всего психотерапию. Информирование пациента о причине его ГБ, отсутствии органической патологии головного мозга, а также рекомендации по профилактике и купированию приступов цефалгии являются частью когнитивно-поведенческой терапии, которую может проводить лечащий врач. Пациентам также могут быть рекомендованы релаксационные методики. Амбулаторным пациентам необходимо рекомендовать избегать приема барбитурат- и опиатсодержащих анальгетитков, принимать простые анальгетики или триптаны не чаще 10–12 раз в месяц.
После отмены абузусного ЛС необходимо продолжать профилактическое лечение по меньшей мере 6 месяцев. В качестве препарата первой линии для профилактической терапии пациентам с ЛИГБ рекомендуется топирамат [17]. Такие симптомы отмены, как беспокойство, тахикардия и тремор, позволяют уменьшить β-адреноблокаторы. Для пациентов, у которых ЛИГБ возникла на фоне ГБН, препаратами выбора являются трициклические антидепрессанты.
Лечение ЛИГБ оценивается как эффективное, если у пациента число дней с ГБ уменьшилось более чем наполовину. Эффективность рациональной терапии ЛИГБ составляет 72 % в течение последующих 1–6 месяцев наблюдения [17]. В нескольких исследованиях период наблюдения составил 9–35 месяцев после отмены абузусного препарата, эффективность при этом составила 60–73 % [17]. В более длительных наблюдениях (4–6 лет) было отмечено, что у 40–60 % пациентов происходит возврат ЛИГБ. Предикторы возврата оценить сложно, но наиболее значимыми являются форма первичной ГБ, из которой возникла ЛИГБ (у пациентов с ГБН риск возврата выше), и длительность бесконтрольного приема средств для купирования ГБ.
Таким образом, ЛИГБ является сложной медицинской и неврологической проблемой, которая требует длительного динамического наблюдения за пациентом, подбора рациональной фармакотерапии для купирования приступов ГБ, их профилактики и лечения симптомов отмены.
