В настоящее время, согласно статистическим данным, более трети своей жизни женщина находится в периоде пери- и постменопаузы [1]. На фоне общего биологического старения организма происходят инволютивные изменения в половых органах, в первую очередь в яичниках – основной гормональной железе женщины. Возрастное снижение пула примордиальных фолликулов и прекращение функционирования яичников генетически детерминировано и зависит прежде всего от величины первоначального овариального резерва. Менопауза – физиологическое состояние в жизни каждой женщины, однако гормональные сдвиги, происходящие в период климактерия, особенно дефицит эстрогенов, нередко являются предвестниками многих потенциальных медицинских проблем, которые могут повлиять не только на качество, но и на продолжительность жизни женщины [2–4]. Закономерно возникает вопрос о сохранении здоровья женской популяции и адекватном лечении климактерических нарушений, возникающих в указанный период жизни более чем у 70 % женщин. Эта проблема особенно актуальна у пациенток с эндокринопатиями.
По статистике, каждый двадцатый россиянин страдает эндокринным заболеванием. Многие женщины подходят к периоду менопаузы уже с имеющимися заболеваниями эндокринной системы. Менопауза усугубляет их проявления и приводит к развитию ряда серьезных осложнений: сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), остеопороза, урогенитальных расстройств [5].
Течение климактерия у больных сахарным диабетом
Пациенты с сахарным диабетом типа 2 (СД2) составляют 90–95 % от общего числа больных СД. Данное заболевание развивается постепенно, нередко сопровождается ожирением, его дебют обычно происходит после 35–40 лет. Частота встречаемости СД2 составляет в возрасте 40–50 лет 3–5 % и значительно увеличивается у женщин старше 50 лет. Распространенность этого заболевания у женщин в возрасте 55–64 лет на 60–70 % больше, чем у мужчин. У женщин 60–70 лет частота СД2 составляет 10–20 %. Патогенез СД2 определяется двумя основными механизмами: инсулинорезистентностью и нарушением функции бета-клеток. Известно, что в климактерии отмечается высокая частота сочетаний СД2 и ожирения, которые часто объединяются понятием “менопаузальный метаболический синдром”.
К особенностям течения климактерия при СД в сравнении со здоровыми женщинами аналогичного возраста в первую очередь следует отнести более раннее наступление менопаузы. У женщин с СД2 начало климактерия приходится на 43–47 лет, а менопауза наступает в 46–50 лет. У 60 % пациенток проявления климактерического синдрома развиваются в осенне-весенний период на фоне декомпенсации основного заболевания, значительно ухудшая его течение. У 56 % женщин, заболевших СД2 в возрасте 50–54 лет, менопауза наступает в течение 6–12 месяцев после дебюта заболевания [5].
Наиболее характерное явление, возникающее у женщин с СД на фоне дефицита эстрогенов, – более частые урогенитальные расстройства (86 %). При этом превалируют сухость, зуд и жжение во влагалище (87 %), диспареуния (51 %), цисталгия (45,7 %), недержание мочи (30 %). Это обусловлено тем, что снижение уровня эстрогенов в климактерии приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в урогенитальном тракте (слизистой оболочке уретры, влагалища, мочевого пузыря; связочном аппарате тазового дна, периуретральных мышцах). Важную роль в развитии мочевых инфекций на фоне возрастного дефицита эстрогенов играют иммунодефицит и длительная глюкозурия, а также диабетическая висцеральная нейропатия с развитием нейрогенного мочевого пузыря [8, 9]. Закономерно, что все перечисленные факторы в совокупности с тяжелым эмоциональным стрессом влекут за собой снижение полового влечения у 90 % женщин, и это еще больше усугубляет депрессивное состояние, вызванное старением. На фоне менопаузы симптомы СД нередко маскируются. Так, симптомы гипогликемии могут быть приняты за приливы, а зуд и жжение во влагалище, часто наблюдаемые при СД, рассматриваются как следствие климактерия.
Для части женщин с СД2 в перименопаузе характерна относительная гиперандрогения, обусловленная сложными механизмами развития гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. Это связано с тем, что гиперинсулинемия приводит к снижению выработки глобулина, связывающего половые гормоны, в печени и повышению синтеза андрогенов яичниками [6].
Вазомоторные симптомы климактерического синдрома у 80–90 % женщин с СД 2 выражены слабо, и на первый план, как правило, выходят жалобы психоэмоционального характера. Наиболее характерна для этих пациенток чрезмерная потливость, реже отмечаются приливы жара и учащенное сердцебиение [7].
На второе место по значимости у больных СД2 выходят нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (70 %), в основе которых лежат дефицит эстрогенов, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гиперандрогения, автономная полинейропатия и гипертриглицеридемия.
Для женщин с СД2 и избыточной массой тела характерно снижение минеральной плотности костной ткани, классифицируемое как остеопения. У женщин с нормальным индексом массы тела остеопороз встречается чаще, чем у лиц с избыточным весом, что подтверждает гипотезу о влиянии избыточной массы тела на процесс резорбции в костной ткани при данном заболевании. Наличие остеопении, а не остеопороза у тучных женщин с СД2 может быть обусловлено периферической конверсией половых стероидов (эстрона из андростендиона и эстрадиола из тестостерона) и/или гиперинсулинемией, приводящей к пролиферации остеобластов [10].
Картина клинических проявлений менопаузального синдрома у женщин, страдающих СД типа 1 (СД1), отличается от таковой у больных СД2. СД1 чаще возникает в молодом возрасте, и прогрессирование его осложнений приводит к раннему (45 лет) наступлению менопаузы. Вазомоторные симптомы климактерия у больных СД1 маскируют картину ночных гипогликемических состояний. Поэтому при наличии у женщин жалоб на чрезмерную ночную потливость и приливы необходимо проводить дифференциальную диагностику с гипогликемиями, обусловленными снижением потребности в инсулине.
Другой характерной особенностью СД1 является диабетическая мастопатия, возникающая на фоне длительной декомпенсации углеводного обмена (узлообразование, фиброз, атрофия железистой ткани и лимфоцитарная инфильтрация, свойственная аутоиммунному процессу).
Третья отличительная черта СД1 в постменопаузе – это высокая частота его сочетания с первичным гипотиреозом и узловым зобом. Для больных СД1 характерны высокий риск развития остеопороза. Одной из основных причин поражения костной ткани при этом заболевании является дефицит инсулина, который структурно схож с инсулиноподобным фактором роста, являющимся важным регулятором образования кости. Низкое содержание этого гормона приводит к нарушению функции остеобластов. Среди других причин развития остеопороза следует отметить низкую массу тела, гипергликемию, ацидоз; нефропатию и хроническую почечную недостаточность, третичный гиперпаратиреоз также способствуют нарушению процессов костного метаболизма.
Вместе с тем на первое место у женщин с СД1 выступают ССЗ, риск развития которых возрастает в 4–7 раз. Причины столь частого возникновения ССЗ и более тяжелого их течения при СД1 известны – это изменение липидного профиля, гипергликемия, дисфункция эндотелия, нарушения системы гемостаза. Утяжеляют течение ИБС при СД1 автономная кардиальная нейропатия, диабетическая кардиомиопатия, атипичное течение приступов ишемии, наличие “немых” инфарктов миокарда, а также нарушение перфузии миокарда, обусловленное развитием микроангиопатии.
Назначение гормональной терапии женщинам в климактерии с эндокринопатиями
Общепризнанно, что основным методом купирования климактерических расстройств является заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Как считают многие ученые, цель ЗГТ – восполнить дефицит половых гормонов фармакологическими препаратами, используя минимально оптимальные дозы гормонов, которые реально улучшают состояние больных, обеспечивают профилактику поздних обменных нарушений и не сопровождаются побочными эффектами [11, 12].
Из результатов известного исследования “Инициатива во Имя Здоровья Женщин” были извлечены важные уроки. Так, в последнее время большое внимание уделяется исходному состоянию здоровья женщин, а также оценке потенциальных факторов семейного и личного риска. Адекватная оценка факторов риска крайне важна для индивидуального подбора дозы, времени начала, режима, пути введения гормонов, что в значительной мере определяет эффективность и безопасность ЗГТ. По этому поводу достигнут консенсус ведущих экспертов Российского, Европейского и Международного обществ по менопаузе. Определены четкие показания к ЗГТ, к которым относятся климактерический синдром, урогенитальная атрофия, хирургическая и преждевременная менопауза, а также постменопаузальный остеопороз [1, 12].
Главное требование, предъявляемое к ЗГТ, – безопасность самой терапии. Основными вопросами здесь являются влияние ЗГТ на главные гормонозависимые органы-мишени и соотношение пользы и риска этой терапии. Большое внимание уделяется не только наличию четких показаний к ЗГТ, но и исходному состоянию здоровья женщин и оценке факторов риска сопутствующих соматических заболеваний. В связи с этим перед назначением ЗГТ каждая женщина должна быть отнесена к одной из следующих категорий:
- здоровая женщина;
- здоровая женщина с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза;
- здоровая женщина с латентными признаками этих заболеваний;
- женщина, у которой уже диагностированы соматические заболевания.
С учетом появления на нашем рынке множества современных гормональных препаратов для ЗГТ с целью правильного их выбора следует иметь в виду показания и противопоказания в каждом конкретном случае [13].
При подборе ЗГТ женщинам с СД главным является определение цели назначения данной терапии. Для коррекции ранних проявлений климактерического синдрома (приливы и др.) ЗГТ обычно назначается на короткий срок (до 6 месяцев), и возможно использование любых схем и компонентов (эстрогенов и прогестагенов), входящих в состав препарата. В настоящее время СД не относится к абсолютным противопоказаниям для назначения ЗГТ, однако при проведении ЗГТ пациенткам с СД1 или СД2 существует ряд особенностей, обусловленных как влиянием на углеводный обмен экзогенно вводимых половых гормонов, так и особенностями самого заболевания. Профилактика развития осложнений менопаузы, в т. ч. ССЗ при СД, может быть показанием к ЗГТ, однако при тяжелом соматическом состоянии и наличии серьезных осложнений СД требуются особое внимание и тщательный выбор препарата. В первую очередь это касается дозового режима и гестагенного компонента, входящего в состав лекарственного средства. Следует отметить, что прием препаратов для ЗГТ женщинами с СД1, находящимися на инсулинотерапии, в отличие от здоровых женщин следует проводить в утренние часы [5].
В течение последних нескольких лет в гинекологической практике широко применяется гормональный препарат, в состав которого входят вдвое меньшие дозы половых стероидов (эстрогена и прогестагена) в сравнении с т. н. стандартными лечебными дозами, – низкодозированный монофазный препарат для лечения климактерических расстройств у женщин в постменопаузе – Фемостон 1/5. Он содержит 1 мг микронизированного 17β-эстрадиола, восполняющего дефицит эндогенного эстрогена, и 5 мг дидрогестерона – аналога натурального прогестерона, защищающего от возникновения гиперплазии и рака эндометрия [14–16].
При наличии показаний для длительной ЗГТ у женщин с СД в постменопаузе препаратом выбора является именно Фемостон 1/5. Низкие дозы натуральных эстрогенов (эстрадиол) при метаболизме в печени не оказывают негативного влияния на микросомальные ферменты, участвующие в процессах гемокоагуляции и функционировании ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Прогестаген – дидрогестерон – нейтрален по отношению к углеводному обмену, оказывает синергичное с эстрогеном воздействие на показатели атерогенного потенциала крови, улучшает липидный профиль и не ухудшает показатели жирового обмена [17].
Известно, что на фоне угасания функции яичников в климактерии развивается синдром, включающий разнообразный спектр вегетативных, психо-эмоциональных и метаболических нарушений. Около 80 % женщин страдают тем или иным из этих расстройств, у 30 % из них они оцениваются как тяжелые, а у 7 % эти расстройства длятся более 10 лет. Эффективность ЗГТ в лечении менопаузального синдрома подтверждена многими рандомизированными исследованиями [18]. Клинически доказано достоверное ослабление острых климактерических симптомов через 12 недель терапии Фемостоном 1/5 [19]. Для лечения климактерического синдрома в перименопаузе существует специальная форма препарата Фемостон – Фемостон 1/10, который также является низкодозированным препаратом (доза 17бета-эстрадиола – всего 1 мг) и содержит в качестве прогестагена метаболически нейтральный гестаген дидрогестерон.
Установлена высокая эффективность непрерывного приема эстрогена (как предусматривает схема лечения препаратами Фемостон 1/10 и Фемостон 1/5), в то время как при схеме ЗГТ с недельным перерывом симптомы климакса у 20 % женщин могут возобновляться [20]. Включение дидрогестерона в состав ЗГТ не снижает положительного действия эстрогена на климактерические симптомы [6]. Напротив, доказано синергичное действие дидрогестерона и эстрадиола на соматические и психологические расстройства. Установлено, что 1 мг 17бета-эстрадиола не только эффективно купирует проявления климактерического синдрома, но и предупреждает потерю минеральной плотности костной ткани в постменопаузе [21, 22].
Метаболические эффекты ЗГТ
Избыточный вес – независимый фактор риска ССЗ у женщин, особенно при наличии СД. С началом менопаузы у женщин появляются новые жировые отложения или происходит перераспределение жировой ткани по типу абдоминального ожирения. Результаты большинства исследований показали, что ЗГТ замедляет или даже приостанавливает (в зависимости от схемы лечения) развитие ожирения центрального типа при сравнении с контрольной группой и пациентками, получавшими плацебо. Как показали предварительные результаты клинического исследования, проведенного De Jonge и соавт. [16], на фоне приема 17бета-эстрадиола в сочетании с дидрогестероном (монофазный режим) прироста жировой массы не происходит, средний показатель веса в течение года терапии остается стабильным.
Исследования последних лет – PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention, 1995), HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study, 1999), WHI (Women's Health Initiative, 2002) – показали, что ЗГТ не является эффективной для первичной и вторичной профилактики инфаркта и инсульта у женщин в постменопаузе. Однако результаты этих исследований нельзя переносить на женщин более молодого возраста (в перименопаузе) и на все препараты для ЗГТ [25].
Многие факторы риска ССЗ являются общими для мужчин и женщин, однако последние имеют уникальный фактор риска – менопаузу. Поскольку в репродуктивном возрасте женщины в 5 раз реже умирают от ССЗ, чем мужчины, можно полагать, что до менопаузы женщины защищены от этих болезней благодаря действию эстрогенов. У женщин в климактерии вследствие снижения синтеза эндогенных эстрогенов возникает неблагоприятное соотношение липопротеидов: повышается уровень атерогенных (липопротеидов низкой плотности – ЛПНП) и снижается уровень антиатерогенных (липопротеидов высокой плотности – ЛПВП) фракций липидов.
Исследования с использованием различных форм ЗГТ продемонстрировали ее положительный эффект на косвенные маркеры ССЗ – липидный обмен и состояние стенок сосудов [26, 27]. Анализ всех опубликованных с 1995 г. данных [28, 29] свидетельствует: у женщин, когда-либо получавших гормональную терапию эстрогенами, восстанавливается нормальный баланс липидов крови. Прием эстрогенов внутрь позволяет контролировать и частично восстанавливать это соотношение за счет повышения содержания ЛПВП и апопротеина А1, а также снижения уровней ЛПНП, общего холестерина и липопротеида-альфа [30]. Нет достаточно убедительных данных, что добавление прогестагенов в дозе, необходимой для предупреждения чрезмерной пролиферации эндометрия, нивелирует благоприятное воздействие эстрогенов на липидный профиль настолько, что это имело бы клиническое значение. Эффект прогестагенов на липиды может различаться в зависимости от их типа и дозы. Некоторые прогестагены, имеющие частичный андрогенный эффект, в определенной мере препятствуют этим положительным свойствам эстрогенов. Дидрогестерон не обладает андрогенной активностью и, следовательно, с точки зрения влияния на сердечно-сосудистую систему сочетание эстрогена с дидрогестероном гораздо выгоднее, чем с другими прогестагенами, особенно обладающими андрогенной активностью [31].
Как показало исследование Pornel и соавт. [32], дидрогестерон в любой дозе (от 2,5 до 20 мг) не снижает кардиопротективное действие 1 мг 17бета-эстрадиола. Результаты лечения 112 женщин 17бета-эстрадиолом (1 мг) в сочетании с непрерывным приемом дидрогестерона (5 мг), т. е. препаратом Фемостон 1/5 (монофазный режим), полученные авторами, свидетельствуют о повышении уровня ЛПВП на 8 %, апопротеина А1 – на 10 % и снижении концентрации ЛПНП – на 9 %, общего холестерина на 7 %, липопротеина-альфа – на 12 %. Комбинация 17бета-эстрадиола с дидрогестероном лучше влияет на липидный профиль, чем некоторые другие схемы ЗГТ. Это было доказано в двойном слепом исследовании Jesinger и соавт., в котором проводилось сравнительное изучение влияния двух вариантов ЗГТ: Фемостона 1/5 и конъюгированных конских эстрогенов внутрь (0,625 мг) + норгестрел (0,15 мг). Оба варианта одинаково положительно влияли на уровень ЛПНП (снижение на 7 % за 6 месяцев), но по влиянию на уровень ЛПВП первый вариант оказался значительно эффективнее второго (увеличение на 8,6 % и снижение на 3,5 % соответственно; р < 0,001) [33].
В ряде работ показано, что применение в течение полугода препарата Фемостон у женщин с СД2 в постменопаузе приводит к снижению уровней холестерина и ЛПНП. В то же время увеличение уровня ЛПВП было у них менее выражено, чем у больных без СД. Следует отметить, что женщины с СД2 и гипертриглицеридемией составляют группу риска развития ИБС. Принимая во внимание тот факт, что алкилированные и конъюгированные эстрогены при приеме внутрь способствуют повышению уровня триглицеридов, для данной категории больных показан препарат, в состав которого входит 17бета-эстрадиол, не оказывающий подобного эффекта.
Для женщин в постменопаузе характерны некоторые черты метаболического синдрома, а именно повышение резистентности к инсулину и изменение чувствительности к глюкозе, что увеличивает риск ССЗ даже у лиц, не страдающих СД [34]. Кроме того, СД2 сопровождается нарушениями в системе гемостаза, что проявляется усилением адгезии и агрегации тромбоцитов с увеличением содержания фибриногена, факторов V, VII и VIII в плазме, дисбалансом комплекса тромбин–антитромбин, возрастанием концентрации в плазме ингибитора активатора плазминогена-1, что способствует тромбообразованию.
Эстрогены могут поддерживать эти показатели на уровне, который был до менопаузы, но некоторые прогестагены, используемые в комбинированных схемах ЗГТ, способны снизить это действие эстрогенов, хотя данные на этот счет ограничены. Поэтому очень важно знать, как те или иные прогестагены влияют на углеводный обмен. Например, производные 19-нортестостерона и медроксипрогестерона ацетата повышают резистентность к инсулину и отрицательно влияют на чувствительность к глюкозе, поэтому длительное применение этих препаратов у больных СД противопоказано [35]. Напротив, дидрогестерон не влияет на углеводный обмен и не ослабляет положительный эффект 17бета-эстрадиола. Позитивное влияние Фемостона 1/5 на углеводный обмен вносит свой вклад в общее кардиопротективное действие. Этот вариант ЗГТ оптимален для женщин, страдающих СД [36].
Перед назначением ЗГТ женщинам с СД помимо стандартного обследования, необходимы консультации эндокринолога, окулиста и невропатолога, измерение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), определение гликемического профиля.
Кроме общепринятых противопоказаниями для проведения ЗГТ женщинам с СД являются: декомпенсация основного заболевания, отсутствие навыков самоконтроля, выраженность сосудистых осложнений СД (микроангиопатии – пролиферативная диабетическая ретинопатия III степени, нефропатия; макроангиопатии – наличие в анамнезе инфарктов миокарда, инсультов).
Влияние ЗГТ на эндометрий
Согласно современным требованиям к ЗГТ, женщинам с маткой в постменопаузе назначается непрерывный комбинированный режим гормонотерапии, цель которой – поддержание слизистой оболочки тела матки в состоянии атрофии. В дополнение к сказанному более низкое содержание эстрогенного компонента при непрерывном режиме ЗГТ ассоциируется с меньшей стимуляцией эндометрия и большей частотой аменореи по сравнению с режимами, включающими высокие (стандартные) дозы эстрогенов. Женщины в постменопаузе часто расценивают появление маточных кровотечений как серьезное неудобство, особенно если гормонотерапию необходимо проводить в течение нескольких лет. Следовательно, сведение к минимуму эпизодических маточных кровотечений способно улучшить качество жизни и как следствие – приемлемость долгосрочной ЗГТ [22].
Дидрогестерон защищает эндометрий от пролиферативных воздействий эстрогенов, не ослабляя при этом их благоприятного действия на климактерические симптомы, минеральную плотность костной ткани и липидный профиль крови [23]. Исследования, посвященные поиску минимальных эффективных дозировок, показали, что 5 мг дидрогестерона при ежедневном приеме являются оптимальной дозой для защиты эндометрия и минимизации частоты кровотечений у женщин, получающих ежедневно 1 мг 17бета-эстрадиола [24].
Заключение
Обобщая все вышесказанное, правомерно отметить, что Фемостон 1/5 (монофазный режим) – препарат выбора для длительного лечения климактерического синдрома у женщин, находящихся в постменопаузе больше года и предпочитающих ЗГТ без периодических кровотечений. Микронизированный 17бета-эстрадиол – эстрогенный компонент препарата Фемостон 1/5, положительно влияет на все симптомы пери- и постменопаузы, связанные с нарастающей нехваткой эндогенных эстрогенов (вазомоторные симптомы, изменения настроения, атрофические изменения кожи и влагалищного эпителия, недержание мочи, увеличение веса центрального генеза). Дидрогестерон не ослабляет эти положительные эффекты. Фемостон 1/5 (монофазный режим) не вызывает увеличения массы тела.
Пролиферация эндометрия, возникающая под влиянием эстрогена, эффективно тормозится непрерывным приемом дидрогестерона. Комбинация 17бета-эстрадиола с дидрогестероном, используемая в препарате Фемостон 1/5 (монофазный режим), сводит к минимуму риск развития гиперплазии и рака эндометрия. У большинства женщин на фоне такого режима не наблюдается маточных кровотечений, что является предпочтительным для пациенток в постменопаузе. При непродолжительном лечении препаратом Фемостон 1/5 (менее 5 лет) не увеличивается риск рака молочной железы.
Препарат хорошо переносится, такие побочные эффекты, как болезненность молочных желез, легкая тошнота, редки и преходящи. Индивидуальная оценка преимуществ и недостатков препарата Фемостон 1/5 (монофазный режим) и соответствующая информация помогут женщине сделать правильный выбор в пользу сохранения здоровья.
Таким образом, Фемостон 1/5 – оптимальное средство для ведения периода постменопаузы, обеспечивающее высокое качество жизни и сохранение здоровья. Он является препаратом выбора для женщин с эндокринной патологией в климактерии, поскольку содержит метаболически нейтральный прогестаген (дидрогестерон). С одной стороны, менопауза рассматривается в качестве фактора риска развития СД2 у женщин. С другой стороны, СД2 утяжеляет течение менопаузы. У пациенток с нарушением углеводного обмена на фоне лечения Фемостоном наблюдается достоверное уменьшение концентрации гликированного гемоглобина, снижение уровня гликемии и инсулинорезистентности. Своевременное назначение ЗГТ женщинам с климактерическим синдромом и СД2 достоверно снижает риск развития ССЗ.
Итак, Фемостон является препаратом выбора для проведения длительной ЗГТ у женщин с нарушением углеводного обмена в климактерии. Пациентки с СД представляют собой особой контингент, которому потенциально показана гормонотерапия.
