В настоящее время кардинально пересматриваются представления о дисбактериозе кишечника (ДК), его профилактике и коррекции. Термин “дисбактериоз” очень активно и часто ошибочно используется в педиатрии, из-за чего распространенность нарушений микрофлоры у детей оказывается чрезвычайно завышенной (составляя, по данным литературы, 50–100 %). Этот феномен обусловлен несколькими причинами. Во-первых, в понимании сущности ДК нет простоты и четкости. Во-вторых, ДК может проявляться такими же симптомами, как и заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Несмотря на то что ДК как нозологическая единица давно приобрел право на существование, его место среди других болезней по сей день не определено. ДК не рассматривается как нозологическая единица в Международной классификации болезней (МКБ-10). Этот факт не случаен, ибо с современной точки зрения любой дисбактериоз считается не самостоятельным заболеванием, а проявлением множества патологических состояний, при которых нарушается видовой состав микрофлоры в том или ином биотопе человеческого организма.
Согласно Российскому отраслевому стандарту 2003 г., ДК определяют как клинико-лабораторный синдром, возникающий при целом ряде заболеваний и состояний, характеризующийся изменением качественного и/или количественного состава микрофлоры ЖКТ, метаболическими и иммунологическими нарушениями и сопровождающийся у части пациентов симптомами заболеваний ЖКТ [25].
Этиология и патогенез дисбактериоза кишечника
Главная из многообразных причин ДК у детей – это применение антибиотиков, подавляющих жизнедеятельность кишечных микроорганизмов и меняющих состав микрофлоры ЖКТ. Под действием антибиотиков в составе микрофлоры начинают преобладать виды, характеризующиеся факторами патогенности: повышенной адгезивностью, высокой метаболической активностью, продукцией энтеротоксинов, множественной лекарственной устойчивостью.
Существенные изменения биоценозов ЖКТ происходят в результате воспалительных заболеваний тонкой и толстой кишки как инфекционной, так и неинфекционной природы. Значительную роль играют транзиторные функциональные расстройства желчных путей, а также ферментопатии и аллергическое поражение слизистой оболочки ЖКТ. Большое значение имеет возраст: у маленьких детей ДК развивается быстрее, что связано с относительной ферментативной недостаточностью ЖКТ и незрелостью иммунной системы ребенка.
Существуют причинно-следственные связи между состоянием экосистемы человеческого организма и природно-климатическими и техногенными факторами. Неблагоприятный эффект этих факторов частично блокируется приспособительными реакциями, которые в детском возрасте лабильны. Например, у детей, проживающих в экологически неблагоприятных регионах, отмечаются серьезные нарушения микробной колонизации носоглотки, ротоглотки, толстой кишки [24]. Они характеризуются изменением плотности и состава микрофлоры, появлением условно-патогенных микроорганизмов, несвойственных указанным биотопам, преобладающим ростом грамотрицательных бактерий. Экопатогенные факторы могут запускать экспрессию атипичных свойств микроорганизмов, повышать уровень мутаций, приводить к формированию новых биоценозов и тем самым нарушать состояние симбиоза. На этом фоне меняется состав микрофлоры не только в ЖКТ, но и в коже, мочевых путях, половой системе в сторону грамотрицательных бактерий. Важно отметить, что грамотрицательные бактерии по сравнению с грамположительными являются более сильными иммуногенами для детского организма и более устойчивы к антибиотикам широкого спектра действия.
При нарушении микрофлоры появляются штаммы условно-патогенных бактерий, способных при ослаблении иммунитета ребенка усугублять течение интеркуррентных заболеваний. Параллельно возникает дефицит бифидобактерий и лактобацилл, в результате чего нарушаются естественные защитные механизмы: барьерные свойства микрофлоры, слизистая ЖКТ и иммунитет [2, 4, 6, 8].
Принципы коррекции дисбактериоза кишечника
На сегодня лучше всего разработано применение пробиотиков – лекарственных средств, биологически активных добавок и пищевых продуктов на основе живых микроорганизмов – представителей нормальной микрофлоры [3, 5, 9, 10, 12, 14, 20, 21, 27, 28, 30, 31, 34, 35]. В современной медицине пробиотики определяются как жизнеспособные организмы и/или вещества микробного или иного происхождения, оказывающие при естественном способе введения благоприятные эффекты на физиологические функции, биохимические и поведенческие реакции организма хозяина через оптимизацию его микробиологического статуса [36, 38–40].
Основоположником концепции пробиотиков был И.И. Мечников, удостоенный за серию работ в этом направлении Нобелевской премии в 1908 г. С тех пор изучено множество микроорганизмов, которые могли бы входить в состав лекарственных средств и пищевых продуктов, но лишь немногие допущены к медицинскому применению. Основным критерием пригодности является пробиотический эффект, доказанный в двойных слепых контролируемых испытаниях. Достоверно доказан пробиотический эффект Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus GG, Lactobacillus fermentum, Strepto(Entero)coccus faecium SF68, Streptococcus termophilus, Saccharomyces boulardii. Перечисленные микроорганизмы входят в состав многочисленных препаратов, представленных на фармацевтическом рынке в самых разных формах (таблетки, свечи, мази, кремы, инъекционные формы). Производятся комплексные препараты, содержащие также интерферон, иммуноглобулины, витамины. Создаются пробиотики нового поколения на основе микробных метаболитов, а также генно-инженерными методами – микроорганизмы с заданными свойствами. Первый такой пробиотик Субалин наряду с высокой антибактериальной активностью в отношении широкого спектра патогенных и условно-патогенных микроорганизмов обладает и антивирусными свойствами.
Пробиотики, поступающие в ЖКТ, изменяют не только состав, но и функцию микрофлоры [31, 37, 39, 40]. Многие бактерии-пробиотики защищают организм хозяина двумя путями: образуют барьер, препятствующий прикреплению патогенных микроорганизмов к слизистой оболочке ЖКТ, и стимулируют иммунитет. Эти эффекты опосредуются прямым антагонизмом бактерий и усилением иммунного ответа. При этом усиливается фагоцитарная активность, повышаются число В- и Т-лимфоцитов, уровни цитокинов и иммуноглобулинов. Такие эффекты характерны, например, для L. сasei [6]. Еще один подтвержденный эффект пробиотиков – улучшение расщепления и всасывания лактозы. Такими свойствами обладают S. thermophilus, L. bulgaricus [30, 33].
К препаратам, содержащим живые микроорганизмы, предъявляются жесткие требования: микроорганизмы должны быть нормальными представителями микрофлоры человека с точной таксономической идентификацией; не могут быть патогенными или токсичными; лечебный эффект должен быть подтвержден клиническими испытаниями; при длительном использовании не должны оказывать побочных эффектов; должны сохраняться в ЖКТ до достижения максимального эффекта [27–29, 32].
В литературе последних лет все чаще появляются сообщения о том, что эффект пробиотиков даже при длительном применении нередко имеет преходящий характер. Имеются сообщения о том, что некоторые лактобациллы и даже бифидобактерии могут быть условно-патогенными или вызывать нарушения нормальной микрофлоры. В связи с этим разрабатываются рекомендации по оценке in vitro биосовместимости пробиотиков с микрофлорой ребенка, которому предполагается назначить пробиотикотерапию. Этот прием, напоминающий определение чувствительности бактерий к антибиотикам, позволяет отбирать наиболее эффективные пробиотики с минимальными побочными эффектами.
Выбор пробиотика для эмпирической коррекции ДК – довольно сложная задача, поскольку многие из них оказываются неэффективными. Возможно, это связано с быстрой гибелью вводимых штаммов из-за высокой агрессивности иммунной системы по отношению к собственной микрофлоре. Назначение некоторых пробиотиков ограничивается их высокой ценой, хотя фармакоэкономические исследования показывают, что расходы на пробиотики занимают относительно скромное место в общей стоимости лечения.
Характеристика препарата Хилак форте
Многие проблемы коррекции ДК могут быть разрешены путем разработки и внедрения принципиально новых препаратов – микробных метаболитов. Первым представителем этой группы стал Хилак форте (компания ratiopharm, Германия). Особенности структуры обеспечивают его преимущества перед пробиотиками с точки зрения фармакокинетики. Целесообразность включения Хилак форте в разряд перспективных средств коррекции ДК основана прежде всего на том, что он обладает разнообразной биологической активностью. Российские врачи, изучавшие эффективность препарата, пришли к заключению, что эффекты Хилак форте реализуются не только на уровне ЖКТ, но и организма в целом.
Важное свойство Хилак форте – его хорошая переносимость при минимуме побочных эффектов, что позволяет назначать препарат новорожденным, детям раннего возраста, а также беременным и кормящим женщинам. По данным проведенного нами опроса, в котором участвовали педиатры, детские гастроэнтерологи и врачи общей практики из разных районов Московской области, детям раннего возраста с расстройствами ЖКТ чаще всего назначают Хилак форте. Препарат выпускают в специальной детской форме, которая обеспечивает легкость соблюдения режима дозирования в зависимости от возраста ребенка.
Высокая эффективность и хорошая переносимость Хилак форте позволили в кратчайшие сроки провести его контролируемые клинические испытания с привлечением большого числа пациентов разного возраста [18]. Испытания показали высокую эффективность препарата при синдроме раздраженной кишки: у больных снижалась симптоматика и улучшался состав микрофлоры. В результате сокращались сроки реабилитации и существенно снижались затраты на лечение. Изучено применение Хилак форте у детей с синдромом раздраженной кишки с преобладанием запоров и сопутствующим ДК [22, 23]. На фоне приема препарата исчезали запоры; наблюдался отчетливый элиминационный эффект в отношении клебсиелл, цитробактера и грибов рода Candida, что сопровождалось нормализацией количества бифидобактерий, лактобацилл, кишечной палочки и энтерококков. Отмечалась положительная динамика копрограммы: снижалось количество непереваренных мышечных волокон, клетчатки и крахмала, исчезала иодофильная флора. При длительном применении обычных доз не было никаких побочных эффектов. Эти наблюдения позволяют рекомендовать Хилак форте при нарушениях перистальтики и пассажа по толстой кишке [22].
Большой интерес представляет работа Н.И. Леонтьевой и соавт. [11], в которой эффективность Хилак форте оценивалась у 30 больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями ЖКТ с явлениями ДК. Хилак форте быстрее, чем базисные средства, устранял интоксикацию и диспепсию и нормализовал стул. Препарат также восстанавливал микрофлору толстой кишки, что подтверждалось уменьшением количества условно-патогенных микроорганизмов. Параллельно нормализовались содержание летучих жирных кислот и рН кала. Уменьшалось воспаление слизистой оболочки толстой кишки, в ней замедлялись атрофические процессы.
В другом контролируемом сравнительном исследовании (Хилак форте и бифидумбактерин) у детей с острой кишечной инфекцией и осмотической диареей Хилак форте вызывал более быстрое и стойкое купирование основных симптомов (интоксикации, обезвоживания, кишечного и абдоминального синдромов); сокращались сроки пребывания больных в стационаре. После 7-дневного курса Хилак форте состав микрофлоры ЖКТ не изменялся; общее содержание летучих жирных кислот и их соотношение нормализовались. Результаты этого исследования позволяют рекомендовать Хилак форте для лечения легких и среднетяжелых форм острых кишечных инфекций у детей [15].
И.Т. Щербаковым и соавт. [26] проведено клиническое исследование Хилак форте при хроническом неязвенном колите с сопутствующим ДК. Гистологические данные свидетельствовали о прекращении атрофических процессов в слизистой оболочке толстой кишки, исчезновении дистрофических изменений эпителия и восстановлении его функций, снижении тяжести патологического процесса в слизистой оболочке и элиминации кампилобактерий из пристеночной микробиоты.
Еще в одном исследовании, включавшем 60 больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями ЖКТ с явлениями ДК, сравнивали Хилак форте и комбинацию бифидумбактерина и лактобактерина [7]. Было установлено, что Хилак форте значительно облегчал основные симптомы, особенно интоксикацию и диспепсию, и быстрее нормализовал стул. После лечения нормализация микрофлоры наблюдалась у 43 % больных, принимавших Хилак форте, и у 14 % в группе сравнения. Все основные условно-патогенные микроорганизмы (гемолизирующие штаммы эшерихий, Proteus, Staphуlococcus spp., Candida) оказались чувствительными к Хилак форте. Препарат подавлял воспаление слизистой оболочки толстой кишки и ускорял ее регенерацию. Хилак форте хорошо переносился больными и не вызывал серьезных побочных эффектов.
Изучение механизмов действия Хилак форте позволило подойти к решению проблемы липидного дистресс-синдрома в хирургии [19]. Оказалось, что нарушения функции печени, в частности при жировом гепатозе, коррелируют с уровнем летучих жирных кислот в кале, а также с величиной анаэробного индекса. В зависимости от тяжести нарушений терапию Хилак форте проводили в течение 2–6 месяцев. Препарат не только восстанавливал микрофлору толстой кишки, но и нормализовал функцию печени.
В последние годы появились публикации о нарушениях функции печени при желчнокаменной болезни, причиной которых оказался декомпенсированный дисбактериоз толстой кишки. Было показано, что назначение Хилак форте за 2 месяца до холецистэктомии восстанавливало нормальную микрофлору толстой кишки, активность ретикулоэндотелиальной системы печени и улучшало ее функцию [13, 19].
В большом сравнительном исследовании, включавшем 352 пациента с разными заболеваниями внутренних органов, подвергнутых антибактериальной терапии, выявили высокую частоту диареи, обусловленной антибиотиками. При назначении Хилак форте микрофлора ЖКТ нормализовалась у 96 % беременных с ХОЗЛ, у всех больных хроническими лейкозами, у 86 % пациентов с острыми гемобластозами и у 76–98 % больных воспалительными заболеваниями почек. Это исследование продемонстрировало широкий спектр активности, благоприятные фармакокинетические свойства и хорошую переносимость Хилак форте, что позволяет назначать этот препарат по большому числу показаний, в т. ч. при тяжелых инвалидизирующих заболеваниях [17].
Важные результаты принесло исследование у больных лейкозами, получавших цитостатики и антибактериальную терапию с коррекцией дисбиотических нарушений путем назначения Хилак форте. Было показано, что Хилак форте способствует восстановлению микрофлоры ЖКТ, что выражалось стабилизацией спектра короткоцепочечных жирных кислот в кале. При этом создавались оптимальные условия для роста облигатных микроорганизмов и происходила регенерация слизистой оболочки толстой кишки [16].
Безопасность Хилак форте позволяет использовать его в неонатологии. Это имеет большое значение, поскольку у детей первых недель жизни, особенно недоношенных, часто наблюдаются дисбиотические нарушения [1]. В таких случаях препарат рекомендуется применять для стимуляции нормальной микрофлоры в дозе 5–10 капель/кг 2–3 раза в сутки.
Мета-анализ исследований Хилак форте позволяет заключить, что этот препарат обладает значительным терапевтическим потенциалом в комплексном лечении острых и хронических воспалительных заболеваний органов ЖКТ у детей всех возрастных групп и взрослых. Убедительно доказана безопасность препарата. На наш взгляд, Хилак форте заслуживает самого доброжелательного отношения и может быть рекомендован для применения в широкой медицинской практике, в т. ч. как одно из средств первого ряда в эмпирической пробиотикотерапии. Немаловажно, что в 2003 г. Независимым экспертным комитетом препарату Хилак форте присуждена премия “Платиновая унция”.
