В последнем докладе рабочей группы экспертов Всемирной организации здравоохранения и Национального института сердца, легких и крови, посвященном хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) “Глобальная стратегия: диагностика, лечение и профилактика хронической обструктивной болезни легких” (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – GOLD) [1], появившемся на сайте www.goldcopd.com 20 ноября 2006 г. [2], указано, что отличительной особенностью ХОБЛ является прогрессирующее течение заболевания с частично обратимой бронхиальной обструкцией, протекающее с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей, паренхимы легких и формированием эмфиземы. При ХОБЛ обратимая бронхиальная обструкция связана с мукоидной закупоркой бронхов, гипертонусом бронхиальной мускулатуры, гипертрофией слизистых желез и воспалительным отеком слизистой оболочки бронхов. Необратимое ограничение воздушного потока у больных ХОБЛ обусловлено развитием центриацинарной эмфиземы, фиброза стенки бронха с деформацией и облитерацией бронхов.
Прогрессирующее ограничение скорости воздушного потока связано с воспалительным ответом легких на патогенные частицы или газы. Хроническое воспаление и структурные изменения развиваются в проксимальных и дистальных отделах бронхов, паренхиме и сосудах легких. Воспаление при ХОБЛ характеризуется увеличением числа нейтрофилов (в просвете дыхательных путей), макрофагов (в просвете и стенках бронхов, паренхиме) и CD8+ лимфоцитов (в стенке бронхов и паренхиме).
При ХОБЛ происходят многокомпонентные патофизиологические нарушения, включающие хроническое воспаление, мукоцилиарную дисфункцию, структурные изменения слизистой оболочки в проксимальных и дистальных отделах бронхов и системный компонент, которые приводят к частично обратимой бронхиальной обструкции, легочной гиперинфляции, эмфиземе легких и дыхательной недостаточности. Эти патофизиологические и клинические особенности ХОБЛ необходимо учитывать врачу при выборе лекарственной терапии для воздействия на все механизмы патогенеза с целью облегчения симптомов заболевания и улучшения функциональных спирографических показателей. ХОБЛ – заболевание, сопровождающееся внелегочными проявлениями, увеличивающими тяжесть заболевания, развитие которых связано с системным компонентом.
Современные принципы фармакотерапии ХОБЛ
Бронходилататоры длительного действия
Авторы международных и отечественных публикаций считают, что препаратами первой линии лечения больных ХОБЛ являются бронходилататоры, которые применяют по необходимости или на регулярной основе для предупреждения или уменьшения симптомов и обострений заболевания [1–4]. Ранее в совместных рекомендациях Европейского респираторного общества (European Respiratory Society – ERS) и Американского торакального общества (American Thoracic Society – ATS) отмечалось, что у больных ХОБЛ бронходилататоры длительного действия, в т. ч. тиотропия бромид (ТБ), по сравнению с бронходилататорами короткого действия и ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) оказывают более выраженное и достоверное позитивное влияние на одышку и показатели жизненной емкости легких (табл. 1) [4, 5].
В новой версии GOLD пересмотра 2006 г. подчеркивается, что при среднетяжелом, тяжелом и крайне тяжелом течении ХОБЛ (II–IV стадии болезни) длительное и регулярное лечение бронходилататорами пролонгированного действия является необходимым [1–4] (уровень доказательности A).
В частности, стартовую терапию больных ХОБЛ средней тяжести рекомендуется начинать с ТБ, при применении которого уменьшается число обострений и повышается эффективность легочной реабилитации, а также переносимость физических нагрузок [1–4].
Согласно программе GOLD-2006, антихолинергические препараты (АХП) признаны средствами выбора для лечения ХОБЛ, т. к. они (прежде всего ТБ) способны воздействовать на основной спектр патофизиологических нарушений, развивающихся при данном заболевании [1]. АХП считаются препаратами первого выбора для лечения больных ХОБЛ, имеющих сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания [1–5]. В связи с этим заслуживает внимания исследование, посвященное изучению особенностей течения сочетанных ХОБЛ и ишемической болезни сердца (ИБС). Установлено, что у пациентов с сочетанием ХОБЛ и ИБС снижение объема форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1) на каждые 10 % приводит к увеличению сердечно-сосудистых причин смерти на 28 % и увеличению частоты коронарной патологии на 20 % — у больных ХОБЛ легкой и средней тяжести [6].
В многочисленных контролируемых исследованиях установлен многокомпонентный механизм действия ТБ: бронхорасширяющее, небронхорасширяющее противовоспалительное действие и способность уменьшать феномен легочной гиперинфляция [7–10].
Комбинированное лечение бронходилататорами
В случаях недостаточного контроля течения болезни рекомендуется комбинированное лечение бронхолитиками, которое можно назначать больным ХОБЛ со стабильным течением, начиная со средней степени тяжести (II стадии) [1–5]. Согласно международным и отечественным рекомендациям по ХОБЛ, комбинация бронхолитиков с различным механизмом и длительностью действия может увеличивать степень бронходилатации с равными или меньшими побочными эффектами [1–5]. Установлено, что комбинация АХП c бета2-адреномиметиками длительного действия более эффективна и с большей вероятностью уменьшает частоту обострений заболевания, чем каждый из препаратов в отдельности, не вызывая побочных эффектов, в т. ч. тахифилаксии [11, 12].
Ингаляционные глюкокортикостероиды
По мнению экспертов документа ERS/ATS GOLD (2006) и авторов Федерального руководства по ХОБЛ, ИГКС рассматриваются в качестве дополнения к регулярно применяемым бронхолитическим препаратам длительного действия и используются у пациентов с ОФВ1 < 50 % от должного (тяжелое/крайне тяжелое течение ХОБЛ), при повторяющихся обострениях заболевания — например, 3 обострения за последние три года [1–5]. По мнению экспертов GOLD-2006, не известны взаимосвязь доза–ответ и безопасность длительного применения ИГКС у больных ХОБЛ (уровень доказательности А). В документе GOLD-2006 подчеркивается, что назначение ИГКС больным ХОБЛ не приводит к такому значимому быстрому положительному клиническому эффекту, как при бронхиальной астме.
Если у больных с выраженным спирометрическим ответом на ГКС применение ИГКС ограничено по экономическим причинам, возможен курс системных ГКС, но не более 2 недель из-за высокого риска развития побочных эффектов (стероидная миопатия, в т. ч. дыхательной мускулатуры) (уровень доказательности А). Суточная доза системных ГКС составляет 0,4–0,6 мг/кг/сут курсом до 2 недель (уровень доказательности D).
Однако уже после публикации новой редакции GOLD-2006 появился ряд новых сообщений, касающихся применения ИГКС у данной категории пациентов. На конгрессе Американского торакального общества в 2007 г. Calverley P.M. в докладе, посвященном фармакотерапии по предотвращению обострения ХОБЛ, сообщил о том, что применение ИГКС способно уменьшать необходимость назначения системных ГКС, но может приводить к увеличению потребности в назначении антибактериальных средств [13].
В исследовании установлено, что эффективность фиксированной комбинации ИГКС и длительно действующих бета2-адреномиметиков при лечении больных ХОБЛ с тяжелым и крайне тяжелым течением (III и IV cтадии) повышается при назначении ТБ [13].
Tkacova R. и соавт. [14] установили влияние ИГКС на выживаемость больных ХОБЛ на фоне длительной кислородотерапии. Применение ИГКС при тяжелом течении ХОБЛ и дыхательной недостаточности, требующей проведения длительной кислородотерапии, приводит к снижению риска смерти от всех причин в течение года на 54 % [14].
Заслуживают внимания появившиеся в печати сообщения об использовании статинов для лечения больных ХОБЛ. Обоснованием для их применения служит теория о системном воспалении при ХОБЛ. Каждое обострение ХОБЛ может усугублять воспалительный процесс, связанный с атеросклерозом и атеротромбозом. Исследование Seyseth V. и соавт., проведенное в Норвегии, было посвящено изучению влияния статинов на выживаемость больных ХОБЛ [15]. Установлено, что длительное применение статинов (в среднем — 1,9 года) у больных повышает выживаемость после обострения ХОБЛ. Отношение шансов у пациентов, получавших статины, по сравнению с теми, кто их не получал, составило 0,57 (95 % ДИ – 38–0,87) [15]. Комбинация ИГКС и статинов в большей степени улучшала прогноз для жизни больных ХОБЛ после обострения заболевания по сравнению с больными, получавшими только статины или только ИГКС независимо от наличия ИБС. Относительная летальность среди больных ХОБЛ, получавших только статины, или только ИГКС, или статины вместе с ИГКС, составила 0,75 (0,58–0,98); 0,69 (0,36–1,3) и 0,39 (0,22–0,67) соответственно по сравнению с больными, не получавшими никакие из перечисленных средств [15].
Фиксированная комбинация ингаляционных глюкокортикостероидов и длительно действующих бронходилататоров
В программе GOLD-2006, как и в предыдущих официальных документах по ХОБЛ, показаниями к назначению фиксированной комбинации ИГКС и длительно действующих бронходилататоров является тяжелое или крайне тяжелое течение ХОБЛ (III или IV стадии) [16–19] (уровень доказательности A).
В 3-летнем международном многоцентровом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании в параллельных группах TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) сравнивалась комбинация салметерола и флутиказона (комбинированная терапия в одном ингаляторе) с плацебо, монотерапией салметеролом и монотерапией флутиказоном [20].
В качестве основного показателя эффективности лечения оценивалось различие в смертности от любых причин между группами комбинированной терапии и плацебо. Также оценивались частота обострений, качество жизни и показатели спирометрии.
В исследование включали пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ.
Критерии включения:
- возраст 40–80 лет;
- подтвержденный клинический диагноз ХОБЛ;
- анамнез курения — 10 пачек/лет;
- исходное значение ОФВ1 (до применения бронходилататора) < 60 % от должного;
- обратимость обструкции < 10 % от должного значения ОФВ1 и отношение ОФВ1/ФЖЕЛ Ќ 70 %.
Дизайн исследования включал вводный период (2 недели), лечебный период (3 года) и 2-недельный период последующего наблюдения. Пациенты были рандомизированы в одну из четырех фармакотерапевтических групп:
- плацебо дважды в день при помощи ингалятора Мультидиск;
- салметерол 50 мкг дважды в день при помощи ингалятора Мультидиск;
- флутиказон 500 мкг дважды в день при помощи ингалятора Мультидиск;
- комбинация салметерол/флутиказон 50/500 мкг дважды в день при помощи ингалятора Мультидиск.
Любые лекарственные средства для лечения всех заболеваний, кроме ХОБЛ, были разрешены к применению. Из препаратов, используемых для лечения ХОБЛ, были разрешены к применению: теофиллины (медленного и немедленного высвобождения), антихолинергические средства короткого действия и коротко действующие бета2-адреномиметики. Коротко действующий бета2-адреномиметик сальбутамол использовался как средство симптоматической терапии на протяжении всего исследования. Было разрешено медикаментозное облегчение отказа от курения.
Применение ИГКС и длительно действующих бронходилататоров прекращалось после первого визита (до начала вводного периода). Не допускалось использование этих препаратов в течение лечебного периода, а также длительная терапия системными ГКС (непрерывное применение на протяжении более 6 недель). При необходимости пациенты могли получать короткие курсы системных ГКС для терапии обострений (не более 7 дней).
Из 6112 пациентов, среди которых проводилась оценка эффективности применяемой терапии, в течение трех лет 875 (14,2 %) человек умерли. Частота смертей от любой причины в течение трех лет в группах составила: при терапии комбинацией препаратов — 12,6 %, плацебо – 15,2 %, салметеролом – 13,5 % и флутиказоном – 16,0 %. Снижение абсолютного риска смерти у пациентов со среднетяжелым течением ХОБЛ в исследовании составило 2,6 % при применении комбинации препаратов по сравнению с плацебо (р = 0,052), что соответствует снижению риска смерти в любой момент в течение трех лет на 17,5 %. Риск смерти в группах салметерола и флутиказона достоверно не отличался от такового в группе плацебо.
Результаты исследования TORCH, показавшие эффективность использования комбинации салметерол/флутиказон у этой категории пациентов, имеют прямое клиническое значение и сопоставимы с данными изучения влияния статинов на смертность у пациентов с ИБС. Мета-анализ 17 исследований эффективности применения статинов показал снижение относительного риска смерти от любых причин на 16 % (снижение абсолютного риска составило 1,8 %) в среднем за 5 лет [21].
В сравнении с использованием плацебо применение комбинированной терапии сопровождалось меньшей годовой частотой обострений (1,13 против 0,85), лучшими качеством жизни и показателями спирометрии (p < 0,001 для всех сравнений с плацебо). В исследовании не установлено различий в частоте побочных эффектов со стороны глаз и костной системы. Вероятность развития в течение трех лет пневмонии, зарегистрированной как побочный эффект, была значительно выше в группах больных, получавших флутиказон (18,3 %) или комбинированную терапию (19,6 %), в сравнении с группой плацебо (12,3 %; р < 0,001). Важно, что частота летальных исходов от пневмонии в группах комбинированной терапии и плацебо достоверно не различалась и составила 8 и 7 человек соответственно.
В сообщении Calverley P.M. на ATS в 2007 г. отмечено, что эффективность фиксированной комбинации ИГКС и длительно действующих бета2-адреномиметиков при лечении больных ХОБЛ с тяжелым и крайне тяжелым течением (III и IV cтадии) также может увеличиваться при назначении ТБ [13]. Клиническая эффективность терапии фиксированными комбинациями в отношении регресса симптомов заболевания оценивается в течение 4 недель [3].
Прочие лекарственные средства
В программе GOLD-2006 в разделе “Прочие лекарственные препараты” по-прежнему подчеркивается значение противогриппозной вакцинации для профилактики обострения ХОБЛ, которую необходимо проводить ежегодно в октябре – первой половине ноября [22].
Результаты многочисленных исследований показывают, что у некоторых пациентов с вязкой мокротой может наступaть улучшение от приема муколитических средств: амброксола, карбоцистеина, йодината глицерола. Согласно имеющимся в настоящее время данным, широкое применение этих средств не может быть рекомендовано для лечения больных с ХОБЛ (уровень доказательности D).
Антиоксиданты, особенно ацетилцистеин, по данным небольших исследований, уменьшают частоту обострений ХОБЛ и позволяют рекомендовать эти препараты для лечения (уровень доказательности В). Данные нового мета-анализа о роли ацетилцистеина при ХОБЛ показали, что последний в дозах от 400 до 1200 мг/сут при длительном применении (около 6 месяцев), примерно на 50 % снижает риск развития обострений ХОБЛ у больных, не получавших лечения ИГКС (уровень доказательности А) [23]. В крупном рандомизированном контролируемом исследовании BRONCUS (Bronchitis Randomised On NAC Cost Utility Study) показано, что прием ацетилцистеина в дозе 600 мг/сут в течение года у больных ХОБЛ снижает функциональную остаточную емкость легких, что может приводить к уменьшению выраженности одышки, вероятно, за счет снижения активности воспаления в мелких дыхательных путях в результате как муколитического, так и антиоксидатного действия [24]. Однако в других исследованиях и мета-анализе взаимосвязь между приемом ацетилцистеина и динамикой легочной функции не подтверждена. Таким образом, ацетилцистеин может быть эффективным в сочетании с пролонгированными бронходилататорами у больных ХОБЛ, не получающих ИГКС [1].
В табл. 2 приводится алгоритм лечения больных ХОБЛ при стабильном течении.
Заключение
Ни один из видов лечения ХОБЛ, кроме длительной кислородотерапии, не влияет на выживаемость пациентов с ХОБЛ. АХП и, прежде всего ТБ признаны средствами выбора для лечения ХОБЛ, начиная со средней степени тяжести (II стадия) заболевания. Обнадеживающие результаты исследования TORCH, показавшие тенденцию к снижению летальности у пациентов со среднетяжелым течением ХОБЛ, получавших комбинацию салметерола и флутиказона при лечении в течение трех лет, имеют клиническое значение, несмотря на то, что в исследовании не удалось достичь уровня статистической значимости в отношении этого показателя. В исследовании также показано преимущество комбинированного препарата в отношении таких показателей эффективности лечения, как улучшение качества жизни, снижение частоты обострений и замедление прогрессирования снижения функции легких. Так, летом 2007 г. в нескольких странах Европы поддерживающая терапия с применением комбинации салметерол/флутиказон была зарегистрирована в качестве нового показания для данной комбинации препаратов у пациентов со среднетяжелым течением ХОБЛ [25].
Длительное применение ИГКС у больных ХОБЛ с тяжелым и крайне тяжелым течением приводит к сокращению частоты обострений заболевания и улучшает качество жизни (уровень доказательности А). Целесообразно при лечении больных ХОБЛ применять ИГКС в сочетании с пролонгированными бронходилататорами. Назначение ИГКС больным ХОБЛ не приводит к такому быстрому положительному клиническому эффекту, как при бронхиальной астме. Лечение ИГКС, особенно в сочетании с бета2-адреномиметиками длительного действия, может уменьшать частоту обострений и улучшать качество жизни больных ХОБЛ (уровень доказательности А). По мнению экспертов GOLD, необходимы дальнейшие крупномасштабные исследования по изучению эффективности и определению места лекарственных препаратов различных классов в лечении такого сложного многокомпонентного заболевания, как ХОБЛ.
