Введение
Хронический панкреатит (ХП) является воспалительным, непрерывно персистирующим заболеванием поджелудочной железы (ПЖ), часто ассоциированным с болевым синдромом, которое характеризуется развитием необратимых морфологических изменений в паренхиме и протоковой системе ПЖ и прогрессирующим разрушением тканей органа, приводящим к нарушению внешнесекреторной и эндокринной функций [1, 2].
Установлено и/или предполагается наличие нескольких факторов риска, однако у незначительной части пациентов заболевание является идиопатическим. Клинически ранняя фаза развития заболевания характеризуется болью или рецидивирующими обострениями панкреатита и развитием осложнений, тогда как на поздних стадиях заболевания симптомы обусловлены появлением внешнесекреторной и/или эндокринной недостаточности. Хронический панкреатит на поздних стадиях считается фактором риска развития рака ПЖ [3–5], в связи с чем лечение ХП консервативными, хирургическими, эндоскопическими методами либо их сочетанием может рассматриваться как предполагаемая мера профилактики канцерогенеза в ПЖ.
Несмотря на многочисленные попытки, идеальная система этиологической классификации ХП так до сих пор и не создана. Акцент на этиологии ХП является необходимым, поскольку обеспечивает попытку этиотропного лечения (например, обструктивного панкреатита) или более акцентированного патогенетического, когда первый вариант невозможен (например, лечение стероидами аутоиммунного панкреатита). Одним из последних вариантов систематизации множества этиологических факторов ХП является классификация факторов риска ХП M-ANNHEIM (Мultiple, Alcohol, Nicotine, Nutrition, Heredity, Efferent pancreatic duct factors, Immunological factors, Miscellaneus and Metabolic factors) [6].
Злоупотребление алкоголем. Алкоголь является причиной 60–70 % случаев ХП в западном мире. Доза ежедневного употребления алкоголя, при которой повышается риск развития ХП, не была установлена, но, по некоторым оценкам, она может составлять 60–80 мл/сут (чистого этанола). Пол, генетические и другие факторы могут играть базовую роль, и вследствие этого термин “алкогольный панкреатит” не обязательно подразумевает хронический алкоголизм или последствия злоупотребления алкоголем. Курение повышает риск развития, а также прогрессирования ХП [2].
Курение. Отношение вероятности развития ХП для курильщиков по сравнению с некурящими колеблется в пределах 7,8–17,3; риск повышается с увеличением числа выкуренных сигарет и стажем курения. Таким образом, курение следует считать независимым фактором риска развития ХП [7, 8].
Факторы питания. Зависимость между белково-энергетической недостаточностью, гипертриглицеридемией, другими гиперлипидемиями и ХП является неоднозначной [2].
Наследственные факторы. Наследственные факторы, как полагают, играют роль при наследственном панкреатите, семейном панкреатите, идиопатическом панкреатите с ранними и поздними проявлениями и тропическом панкреатите. Мутации в кодирующей части гена катионного трипсиногена приводят к развитию наследственного панкреатита [9]. У пораженных индивидуумов симптомы обычно возникают в возрасте до 20 лет, на этом фоне заметно повышается риск развития аденокарциномы ПЖ. Мутации в кодирующей части гена трансмембранного регуляторного проводимости при муковисцидозе (CFTR) [10] и ингибитора трипсина (PSTI или SPINK1) [11] были выявлены у пациентов с идиопатическим ХП.
Факторы нарушения оттока панкреатического секрета. Состояниями, связанными с развитием обструктивного ХП, являются травма, наличие конкрементов, ложные кисты и опухоли. Точно не установлено, возникает ли ХП на фоне расщепленной ПЖ (pancreas divisum) и дисфункции сфинктера Одди [2].
Иммунологические факторы. Аутоиммунный панкреатит (АИП) может возникать изолированно или в комбинации с синдромом Шегрена, воспалительными заболеваниями кишечника и многими другими аутоиммунными нарушениями. Клинически значимые показатели сыворотки крови для диагностики АИП включают гипергаммаглобулинемию, повышение уровня иммуноглобулинов G (IgG), особенно IgG4, и наличие определенных аутоантител (антинуклеарные антитела, антитела к лактоферрину, антитела к карбоангидразе II типа и антитела к гладкой мускулатуре) [12]. Чрезвычайно важно выявление этиологической формы АИП у больных, поскольку данная форма заболевания поддается лечению кортикостероидами.
Другие и редкие метаболические факторы. Хроническая почечная недостаточность [13] и гиперпаратиреоз [14] являются установленными причинами ХП, тогда как точная роль лекарственных средств и токсических веществ остается окончательно недоказанной [2].
Таким образом, подробный сбор анамнеза имеет первостепенную важность, поскольку при его анализе можно выявить этиологический фактор. Особое внимание должно уделяться профессии, потенциальному контакту с токсическими веществами, характеру питания, употреблению алкоголя и курению. Уместным является использование валидированных способов выявления злоупотребления алкоголем. Заболевания почек и гиперпаратиреоз следует учитывать при дифференциальной диагностике, аутоиммунное заболевание в анамнезе может указывать на наличие АИП. Следует проводить тщательный сбор семейного анамнеза, при подозрении на наследственное заболевание требуется генетическое консультирование.
Консервативное лечение
Целью консервативного лечения пациентов с ХП является купирование симптомов и предотвращение развитий осложнений. Существует 6 главных задач, которые должны быть достигнуты [2]:
1. Прекращение употребления алкоголя и отказ от курения.
2. Определение причины боли в животе и попытка снижения ее интенсивности.
3. Лечение недостаточности внешнесекреторной функции ПЖ.
4. Выявление и лечение эндокринной недостаточности на ранних стадиях до развития осложнений.
5. Нутритивная поддержка.
6. Скрининг по поводу аденокарциномы ПЖ, особенно при наследственном панкреатите.
Изменение поведения (модификация образа жизни) и диетотерапия
Полный отказ от употребления алкоголя рекомендуется для снижения частоты серьезных осложнений и смертности. Кроме того, в условиях абстиненции в некоторых случаях отмечено уменьшение выраженности симптомов и купирование боли, в то время как продолжающееся употребление алкоголя способствует прогрессированию заболевания [1, 2, 15]. Внешнесекреторная недостаточность ПЖ, как правило, не прогрессирует на фоне отказа от употребления алкоголя [15]. У лиц, не употребляющих алкоголь, отмечен лучший ответ на терапию по устранению боли [15–22]. Тем не менее отказ от употребления алкоголя не всегда останавливает прогрессирование заболевания. Для прекращения употребления алкоголя необходимо привлекать наркологов-психиатров, специализирующихся на алкогольной зависимости, с последующим наблюдением психолога [2].
В целом очень сложно выделить роль курения при злоупотреблении алкоголем как этиологического фактора и фактора, влияющего на течение ХП, поскольку курение часто сопутствует злоупотреблению алкоголем [8, 23–30]. Кроме того, воздержание от употребления алкоголя часто не связано с отказом от курения [1]. Ретроспективные данные указывают на благоприятное воздействие отказа от курения для уменьшения/профилактики боли и осложнений при ХП [31, 32]. В любом случае пациентам с ХП рекомендуется отказ от курения как значимого и независимого фактора развития ХП [16, 32].
Белково-энергетическая недостаточность часто встречается среди пациентов с ХП, при этом носит многофакторный характер вследствие болевого абдоминального синдрома, мальабсорбции, сахарного диабета (СД), нарушения моторики кишечника и хронического алкоголизма [33]. С позиций науки, основанной на доказательствах, отсутствует какая-либо специфическая “диета при ХП”, а мы имеем лишь эмпирический опыт применения знакомого для всех “щадящего питания”, или “стола № 5п”. В целом эти рекомендации сводятся к приему пищи с низким содержанием жиров, высоким содержанием белков и углеводов дробными порциями, особенно пациентами со стеатореей. Считается, что степень ограничения жиров зависит от тяжести мальабсорбции. Больные обычно хорошо переносят потребление чистого жира в количестве < 40–60 г в сутки. Специфические рекомендации включают ежедневную диету с энергетической ценностью 2500–3000 калорий, потребление 1,0–1,5 г/кг/сут белков при уровне потребления жиров, составляющем < 30–40 % суточного калоража [2, 33]. При этом официальные данные, основанные на результатах рандомизированных исследований и указывающие на необходимость снижения потребления жиров пациентами с панкреатогенной стеатореей, отсутствуют [1]. Чрезвычайно важно помнить, что переход на диету с ограничением содержания жиров является сложной задачей, это может ухудшить пищевой баланс и привести к снижению уровня витаминов. Поскольку специфических исследований по изучению режимов потребления макронутриентов, способных предотвращать развитие отделенных осложнений ХП, не проводилось, можно предполагать, что сложные углеводы и пищевые волокна могут быть полезными для замедления темпов развития СД.
У больных ХП может отмечаться нарушение всасывания жирорастворимых витаминов (A, D, E и K) [1], что сопровождается снижением их концентрации в сыворотке крови [34]. При этом клинические проявления гиповитаминозов проявляются редко [2, 35–37]. Поэтому лица с неконтролируемоей внешнесекреторной недостаточностью ПЖ и/или длительным анамнезом ХП (более 5 лет) нуждаются в биохимическом скрининге жирорастворимых витаминов, а при их снижении – парентеральном введении жирорастворимых витаминов [1].
У больных ХП может развиваться недостаточность витамина B12, который всасывается в терминальном отделе подвздошной кишки и образует комплекс с внутренним фактором Кастла. При поступлении витамина B12 в желудок он связывается с гаптокоррином (R-белком, или фактором Кастла). Гаптокоррин расщепляется в тонкой кишке под действием ферментов ПЖ, таким образом высвобождая B12. У пациентов с недостаточностью функции ПЖ витамин B12 может оставаться связанным к гаптокоррином, не всасываясь в терминальном отделе подвздошной кишки. Пациенты, продолжающие злоупотреблять алкоголем, также подвергаются риску развития тиаминовой (витамин B1), рибофлавиновой (витамин В2) и пиридоксиновой (витамин B6) недостаточности. В случае выявления недостаточности уровня витаминов в сыворотке крови следует проводить заместительную витаминотерапию.
Остеопороз – установленное осложнение ХП; рекомендуется выполнение однократной оценки минеральной плотности костной ткани (методом рентгеновской денситометрии) [37].
Лечение болевого абдоминального синдрома
Боль – наиболее частый и наиболее значимый симптом при ХП. Механизм боли точно не установлен и, вероятно, является многофакторным, для его установления нередко требуется дополнительное обследование [4].
К факторам, определяющим развитие боли при ХП, относятся [2]:
• формирование ложных кист;
• стеноз двенадцатиперстной кишки (ДПК);
• стриктуры желчевыводящих путей;
• рак ПЖ;
• прочие сопутствующие заболевания (например, язвенная болезнь).
При исключении вышеуказанных факторов проводится последовательное консервативное лечение [2]. Несмотря на то что со временем боль при ХП может стихать, в особенности при алкогольной патологии, ее длительность невозможно предугадать [38]. Начальная терапия заключается в периодическом или курсовом применении простых ненаркотических анальгетиков (парацетамола или нестероидных противовоспалительных средств – НПВС) на фоне диеты с низким содержанием жиров. Препараты следует принимать за 30 минут до приема пищи для минимизации постпрандиального усиления боли [1, 2].
В России недоступны к реализации рекомендации ряда зарубежных ассоциаций [1–5] о пробной заместительной терапии высокими дозами ферментов ПЖ длительностью 6 недель (в форме таблеток без защитной оболочки) [4, 38–40] ввиду отсутствия подобных лекарственных средств на фармакологическом рынке в России. При этом доказательств эффективности подобной терапии в контролируемых исследованиях получено недостаточно [1, 2].
Возможный механизм купирования боли с помощью заместительной ферментной терапии (ЗФТ) заключается в уменьшении стимуляции ПЖ холецистокинином, выделяемым в ответ на прием пищи. При поступлении экзогенных ферментов ПЖ рилизинг-факторы подвергаются протеолизу, что приводит к уменьшению высвобождения холецистокинина в ответ на прием пищи, уменьшению секреторного напряжения ПЖ и, соответственно, боли. В ходе клинических испытаний, посвященных состоятельности данной гипотезы, получены противоречивые результаты [39, 40]. Зарегистрированный в России таблетированный панкреатин, покрытый энтеросолюбильной оболочкой, вообще не имеет никаких свидетельств эффективности, т. к. не апробирован ни в одном из плацебо-контролируемом исследовании.
В исследованиях с использованием таблеток, не покрытых кишечнорастворимой оболочкой, было отмечено снижение болевого синдрома по сравнению с плацебо. При этом следует помнить, что эффекты препаратов на основе ферментов ПЖ без защитной оболочки усиливались на фоне терапии, подавляющей кислотную продукцию (H2-блокаторы или ингибиторы протонной помпы), которая препятствует инактивации ферментов под действием кислоты в желудке и повышает уровень протеаз, достигающих ДПК [38, 41]. При комбинации микротаблеток или минимикросфер панкреатина, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, с антисекреторными препаратами возможно раннее раскрытие оболочек и активация в начальных отделах ДПК, где принцип отрицательной обратной связи может быть реализован. Экспериментальных исследований, подтверждающих эту гипотезу, нет, но есть отдельные рандомизированные [42] и нерандомизированные [43] исследования, косвенно подтверждающие этот факт, давно нашедший отражение в практике российских гастроэнтерологов и хирургов.
Предполагается, что ЗФТ при ХП с болевым синдромом наиболее эффективна в отсутствие дилатации протоков или при минимальных изменениях в паренхиме ПЖ [44]. Октреотид также эффективен в угнетении секреции ПЖ, но в настоящее время его не рекомендуют применять в лечении хронической боли [38] ввиду неоднозначности имеющихся научных данных, невозможности длительного применения (высокая стоимость, нежелательные явления) [2].
Пациентам со стойким болевым синдромом может потребоваться применение наркотических анальгетиков [1,2] ввиду недостаточной эффективности НПВС [23, 29, 45–48]. Считается, что первоначально следует отдавать предпочтение трамадолу, а не морфину вследствие его менее выраженного действия на функции желудочно-кишечного тракта [48]. Наркотические анальгетики в различных лекарственных формах имеют сходную эффективность [46]. Начинать следует с препаратов с наименьшей активностью с последующим переходом в случае необходимости к сильнодействующим средствам. Первоначально рекомендуют назначать наркотические анальгетики только по необходимости (по требованию при сильных болях). В целом регулярное применение опиатов требуется только при неэффективности эндоскопических или хирургических методов лечения и наличии стойких симптомов [2].
Трициклические антидепрессанты уменьшают проявления сопутствующей депрессии, могут уменьшать выраженность болевого синдрома и потенцировать эффект анальгетиков. Данные препараты могут изменять чувствительность центральной нервной системы и висцеральных нервов, роль которой предполагается в развитии болевого синдрома при ХП [2, 44].
Постоянный прием антиоксидантов может быть эффективным в профилактике приступов боли при ХП [1]. Только одно рандомизированное контролируемое исследование продемонстрировало эффективность перорального применения антиоксидантов (селена, бета-каротина, аскорбиновой кислоты, токоферола, а также метионина) в качестве дополнительной терапии для профилактики приступов боли. В целом введение антиоксидантов привело к значительному сокращению числа дней с болевым синдромом в месяц, снижению потребности в пероральных анальгетиках и уменьшению частоты госпитализаций. К 3-му месяцу уже отмечено статистически значимое благоприятное воздействие антиоксидантов на купирование боли [49]. Результаты этого исследования требуют подтверждения [1, 2] для адаптации подобной тактики к рутинной клинической практике.
Лечение боли при ХП должно проводиться совместно с квалифицированными хирургами и эндоскопистами, которые могут предложить малоинвазивные методики для купирования/уменьшения панкреатической боли (блокады, стентирование и др.) и/или хирургическое лечение.
Лечение недостаточности внешнесекреторной функции ПЖ
Клинически значимое нарушение усвоения жиров и белков возникает только при снижении функциональной активности ПЖ более чем на 90 % [38]. Стеаторея обычно предшествует белковой недостаточности [38] и возникает на поздних стадиях ХП (приблизительно у 50 % пациентов в среднем через 10–12 лет от начала заболевания) [50]. Она может быть распространена значительно чаще, чем предполагалось ранее [51]. Главными клиническими следствиями ХП являются истощение и стеаторея, вызванные нарушением переваривания жиров [52].
Заместительная терапия панкреатическими ферментами улучшает всасывание жиров у пациентов с ХП и внешнесекреторной недостаточностью ПЖ [53], способна нормализовать состояние нутритивного статуса, например уровня жирорастворимых витаминов, преальбумина и ферритина, в т. ч. и у больных без явной стеатореи [50, 52], предотвратить развитие остеопороза, обусловленного мальабсорбцией витамина D [36, 37].
Показания к проведению ЗФТ [2]:
• выраженная стеаторея;
• потеря массы тела;
• диарея;
• длительное течение ХП (более 5 лет анамнеза) [1, 51].
Адекватное и своевременное лечение позволяет избегать развития серьезных осложнений и снижать смертность на фоне нарушения питания.
Пациентам с клинически выраженной стеатореей (неоформленный, с жирным блеском, дурно пахнущий стул в большом количестве) возможно назначать ферменты ПЖ только на основании клинических данных [1]. При ХП с признаками нутритивной недостаточности (потеря массы тела, гипотрофия мышц, остеопороз, признаки гиповитаминоза) ЗФТ может быть показана даже без диагностирования стеатореи с использованием метода количественной оценки экскретируемого жира и нормальном виде кала [1, 51].
Стандартное копрологическое исследование с выявлением нейтрального жира характеризуется низкой чувствительностью, поэтому, применяя его для верификации стеатореи и оценки ее эффективности, необходимо проводить тест троекратно и учитывать рацион питания больного, частоту стула. Сбор кала в течение 72 часов для определения коэффициента всасывания жиров (количественное определение нейтрального жира) хоть и является “золотым стандартом” диагностики стеатореи, однако данный тест применяется только в рамках клинических исследований [50].
Минимикросферы, содержащие фермент панкреатин, покрыты кишечнорастворимой оболочкой (Креон). Они значительно эффективнее любых таблетированных препаратов при лечении стеатореи, поскольку в желудке не происходит инактивации липазы под действием кислоты. Таким образом, улучшенная фармакокинетика обусловливает более вероятный контакт ферментов с химусом и бoльшую площадь контакта [54]. Минимикросферы в диаметре от 1,0 до 1,2 мм эвакуируются одновременно с пищей. Их эффективность на 25 % выше по сравнению с микротаблетками размером 1,8–2,0 мм [52, 55].
Таким образом, на прогноз эффективности ЗФТ определенно будет влиять выбор лекарственного средства. Важно помнить, что в различных препаратах панкреатина содержание липазы, протеазы и амилазы не одинаково. Пациент должен получать не менее 25–40 тыс. единиц липазы на основной прием пищи и 10–25 тыс. единиц липазы на промежуточный прием [1, 2, 56], что должно составлять не менее 100 тыс. ЕД в сутки.
Результатом лечения обычно являются клинически значимые прибавка массы тела и уменьшение выраженности симптомов.
Для мониторинга нутритивного статуса можно использовать серологические (ретинол-связывающий протеин, транстиретин) и общеклинические (абсолютное число лимфоцитов в отсутствие других причин для лимфоцитопении) маркеры. Применение в среднем 40 тыс. ЕД липазы на прием пищи в течение одного года приводит к нормализации всасывания жиров, значительному повышению массы тела, нормализации уровня ретинол-связывающего белка и преальбумина у большинства пациентов с ХП [50]. Для пациентов с отсутствием эффекта от лечения можно использовать лабораторные методы оценки всасывания жиров – динамическое определение нейтрального жира в стуле и С13-дыхательные тесты [35, 50]. Несмотря на клиническое улучшение, у некоторых пациентов может сохраняться мальабсорбция, в связи с чем требуется применение более высоких доз Креона (до 60 тыс. ЕД липазы на прием пищи и более) [50].
Пациентам с сохраняющимися симптомами, несмотря на прием высоких доз ферментных препаратов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, следует назначать терапию, подавляющую кислотную продукцию [54], ввиду резкого снижения секреции бикарбонатов в ПЖ с недостаточной нейтрализацией кислотности химуса в ДПК [52, 57]. Предпочтительными препаратами являются ингибиторы протонной помпы в стандартных дозах [1, 2], которые назначают только при стойкой стеаторее. При персистирующей стеаторее нужно исключать другие причины диареи, в частности связанные с избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке, часто имеющим место при ХП [58], протозойные инфекции, целиакию.
Адекватная заместительная терапия Креоном значительно улучшает качество жизни пациентов с недавно диагностированным и никогда не леченным ХП и больных, получавших ЗФП в недостаточных дозах. Установлена достоверная связь между улучшением показателей качества жизни и массой тела или уменьшением выделения жира с калом [59].
Длительное лечение панкреатическими ферментами в суточных дозах до 200 тыс. ЕД липазы абсолютно безопасно, о чем свидетельствуют результаты многочисленных исследований детей с муковисцидозом, взрослых пациентов с ХП и перенесших объемные резекции ПЖ [60]. При этом частым заблуждением среди пациентов и врачей является т. н. вред длительного лечения панкреатическими ферментами. Никаких научных объяснений данному предположению нет. Оно основано только лишь на не известно кем высказанном мнении о “привыкании ПЖ”, “атрофии ПЖ”, о том, что “ПЖ у Вас вообще перестанет работать”. С одной стороны, проведенные исследования, в которых применялись чрезвычайно высокие панкреатина (360 тыс. ЕД липазы в сутки) не показали никакого влияния на панкреатическую секрецию [61]. С другой – оставить больного ХП с панкреатической недостаточностью без жизненно-необходимой заместительной терапии преступно и равносильно отмене заместительной терапии левотироксином, антигипертензивными и гипогликемическими препаратами при гипотиреозе, артериальной гипертензии и СД соответственно.
Лечение эндокринной недостаточности
У 70 % пациентов с ХП со временем развивается нарушение толерантности к глюкозе. Вероятность возникновения эндокринной недостаточности начинает постепенно повышаться через 10 лет после начала заболевания [38]. Панкреатогенный СД отличается от диабета 1 и 2 типов более высоким риском развития гипогликемии и сниженной частотой кетоацидоза вследствие ухудшения секреции глюкагона [62] и сопутствующего нарушения функции печени у лиц с алкогольной этиологией ХП [2]. Такие осложнения, как макро-/микроангиопатия, нефропатия, невропатия и ретинопатия, являются столь же частыми, как и при диабете 1 типа [62]. Они в значительной степени зависят от длительности заболевания, редко влияя на продолжительность жизни, поскольку определяющими факторами прогноза для больных ХП являются исходы алкогольной и никотиновой зависимости (сердечно-сосудистые заболевания, злокачественные опухоли).
Диагностика эндокринной недостаточности должна быть своевременной и тщательной, основываться на результатах регулярного определения концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c), уровня глюкозы крови натощак или нагрузочной пробы с глюкозой. Оптимальная форма скрининга остается спорной [2]. Международный экспертный комитет с членами, назначенными Американской ассоциацией диабетологов, Европейской ассоциацией по изучению сахарного диабета и Международной федерацией диабета, рекомендовал для диагностики диабета использовать HbA1c (при уровне ≥ 6,5), а не концентрацию глюкозы в крови [63]. Преимущества HbA1c заключаются в отсутствии строгой зависимости определения не натощак, а также в более низкой вариабельности результатов относительно показателей глюкозы крови [2].
Диета при панкреатогенном диабете соответствует таковой при СД 1 типа, за исключением необходимости коррекции мальабсорбции, дефицита витаминов и микроэлементов, проведения профилактики гипогликемии с помощью дробного питания [1]. Большинству пациентов с вторичным СД и неэффективностью соответствующей диеты требуется назначение инсулина. При развитии диабета в исходе выраженного фиброза паренхимы ПЖ пероральные гипогликемические средства не играют существенной роли [64].
При назначении инсулинотерапии целевой уровень глюкозы должен соответствовать таковому при СД 1 типа, за исключением небольшого увеличения при эпизодах тяжелой гипогликемии. Для профилактики возникновения тяжелой гипогликемии пациентам рекомендуется отказаться от употребления алкоголя, повышать физическую активность, дробно питаться. Большое значение имеет приверженность ЗФТ. Пациентам на инсулинотерапии следует избегать гипогликемии.
Заключение
Хронический панкреатит с внешнесекреторной панкреатической недостаточностью является на сегодняшний день неизлечимым заболеванием, требующим непрерывной ЗФТ минимикросферами панкреатина из расчета не менее 100 тыс. ЕД липазы в сутки, заместительной терапии жирорастворимыми витаминами и цианокобаламином, регулярного наблюдения за состоянием нутритивного статуса и состоянием паренхимы ПЖ ввиду повышенного риска рака этого органа при длительном анамнезе заболевания.
