Иммуномодуляторы Иммуномакс и Гепон в комплексном лечении больных с острой гнойной хирургической инфекцией

Проблема гнойной хирургической инфекции до настоящего времени остается весьма актуальной, что диктует необходимость постоянного поиска новых методов ее лечения и профилактики. Одним из важных лечебных направлений является коррекция иммунодефицитных состояний, закономерно сопровождающих гнойную инфекцию и отягощающих ее течение.

Настоящая работа посвящена оценке эффективности иммуномодуляторов последнего поколения Иммуномакса и Гепона в комплексной терапии больных острой гнойной хирургической инфекцией мягких тканей. Известно, что Иммуномакс и Гепон значительно повышают эффективность иммунной защиты от различных инфекционных агентов – вирусов простого герпеса, папилломы человека, энцефаломиокардита, гепатита С, иммунодефицита человека, бешенства, ротавирусов [1–11], бактерий – сальмонелл, шигелл, клебсиелл, хламидий, микоплазм, уреаплазм [12–15], а также грибов рода Candida [16–18].

В доступной литературе мы не обнаружили сообщений об использовании Иммуномакса и Гепона в комплексном лечении гнойной хирургической инфекции, поэтому целью нашего исследования стало изучение эффективности парентерального применения Иммуномакса в сочетании с местным применением Гепона в комплексной терапии этого патологического состояния.

Материалы и методы

В исследование были включены 126 пациентов с острой хирургической инфекцией мягких тканей. Больные находились на стационарном лечении в клинике общей хирургии педиатрического факультета РГМУ в период 2003–2004 гг. Большинство (67 %) больных были трудоспособного возраста – от 21 до 60 лет.

В их число входили 40 (31,7 %) пациентов с постинъекционными флегмонами и абсцессами, 24 (19 %) – с флегмонозной и гангренозной рожей, 19 (15,1 %) – с карбункулами, 18 (14,3 %) – с инфицированными ранами мягких тканей, 11 (8,7 %) – с нагноением послеоперационных ран, 7 (5,6 %) – с нагноившимися посттравматическими гематомами и 7 (5,6 %) – с флегмонами кисти.

Больные были разделены на 2 группы – основную и контрольную, состав которых был сопоставим по полу и возрасту больных, нозологическим формам и тяжести заболевания (табл. 1, 2). Больные основной группы (65 человек) получали иммуномодуляторы в комплексе с традиционным хирургическим и медикаментозным лечением гнойных процессов. Пациенты контрольной группы (61 человек) получали такое же лечение, но без применения иммуномодуляторов.

Критериями оценки эффективности лечения служили общие и местные проявления раневого процесса. В динамике оценивали температуру тела, изменения лейкограммы крови, а местно – гиперемию, отечность, инфильтрацию окружающих рану мягких тканей, количество и характер раневого отделяемого, интенсивность некролиза, появление грануляций (их качество и скорость развития), сроки и степень эпителизации раны и формирования рубца. Определяли качественный и количественный состав раневой бактериальной инфекции, исследовали гистологию биоптатов из ран. Проводили планиметрию раневых поверхностей, вычисляли индекс “ускорения” очищения и заживления ран – процентное соотношение соответствующих сроков местных изменений в исследуемой и контрольной группах больных.

Двадцать девять (23 %) больных в экстренном оперативном лечении не нуждались. Это были пациенты с инфицированными и нагноившимися послеоперационными ранами после различных хирургических вмешательств, у которых были разведены края раны и выполнена их санация.

Остальные 97 (77 %) пациентов были оперированы в срочном или экстренном порядке. Им выполняли вскрытие гнойника из адекватного доступа, радикальную некрэктомию и дренирование послеоперационной раны с дополнительной ее обработкой ультразвуком низкой частоты в среде лекарственного раствора. У всех больных имелись противопоказания к наложению первичного шва на рану, т. е. она была открыта до полного очищения. Помимо этого, в комплекс лечебных мероприятий у больных обеих групп была включена антибактериальная и симптоматическая терапия.

После очищения ран от гнойных и некротических масс у 14 (21,5 %) пациентов основной группы рана была закрыта вторичными швами, а 11 (16,9 %) больным выполнялась аутодермопластика расщепленным лоскутом. В контрольной группе 9 (14,7 %) пациентам были наложены вторичные швы, а 4 (6,5 %) – произведена кожная пластика.

Пациентам основной и контрольной групп в I фазе раневого процесса после обработки гнойного очага накладывали повязки с мазью Левомеколь. Ежедневно осуществляли перевязки, во время которых кожные края обрабатывали 5 %-ным раствором йода, рану – 3 %-ным раствором перекиси водорода, сушили стерильными марлевыми салфетками и со дна раны брали биоптаты тканей для гистологического исследования.

Иммунокоррекцию у больных основной группы осуществляли с помощью иммуномодуляторов последнего поколения Иммуномакса и Гепона. В I фазе раневого процесса в протокол комплексного лечения были включены внутримышечные инъекции Иммуномакса по 200 ЕД через день, всего – 3 инъекции.

По завершении I фазы раневого процесса больным основной группы местно накладывали повязки с 0,004 %-ной мазью Гепона (0,002 г Гепона в 50 г мазевой основы). В контрольной группе мазь Левомеколь заменяли 10 %-ной метилурациловой мазью до полного заживления ран или оперативного закрытия раневого дефекта.

Результаты исследований

Результаты клинических исследований

Все больные контрольной группы с гнойными заболеваниями мягких тканей в 1–3 сутки после операции предъявляли жалобы на боли в области раны, усиливающиеся при движениях, чувство слабости, повышенную температуру тела. У пациентов имелись все признаки местной хирургической инфекции: гнойное отделяемое из раны, отек, гиперемия кожи в области раны, локальное повышение температуры. Стенки и дно ран были покрыты фибринозно-гнойным налетом, пальпация их краев была болезненной, наблюдалась инфильтрация окружающих тканей.

К 5 дню общее состояние и самочувствие больных значительно улучшалось, местно намечался процесс очищения ран и появлялись грануляции, причем он быстрее проходил у пациентов с абсцессами и инфицированными ранами, тогда как у больных с карбункулами и некротическими формами рожи – более медленно. Параллельно с очищением ран от гноя и некрозов и заполнением их грануляционной тканью исчезали местные и регионарные признаки воспаления.

Таким образом, при лечении больных с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей без применения иммуномодуляторов в течение первых 7 суток от начала лечения, как правило, исчезали симптомы интоксикации и уменьшались местные признаки воспаления. Воспалительный процесс окончательно завершался у 63 % больных на 10–12 сутки от начала лечения, а у 37 % – на 13–14 сутки.

Применение иммуномодулятора Иммуномакса в начале лечения способствовало более быстрому улучшению общего состояния больных, снижению температуры тела, уменьшению интоксикации и нормализации показателей лейкоцитов. Так, в основной группе больных нормализация температуры тела наступала на 1,9 ± 0,3, а в контрольной – на 4,3 ± 0,9 день (р < 0,05) от начала лечения. Средние сроки нормализации показателей лейкоцитов составляли соответственно 3,1 ± 1,1 и 5,2 ± 0,9 суток от начала лечения (р < 0,05; рис. 1).

Из 65 больных основной группы 49 (75,4 %) получали антибиотики. Антибактериальная терапия в контрольной группе проводилась всем пациентам, причем 7 (14,3 %) больным в процессе лечения была произведена смена препарата из-за недостаточной эффективности.

Средние сроки подготовки гнойных ран к наложению ранних вторичных швов в основной группе составили 9,8 ± 1,2 дня, для кожной пластики – 18,4 ± 1,2 дня; в контрольной группе (рис. 2) – 12,6 ± 1,1 и 21,8 ± 1,3 дня соответственно (р < 0,05).

Результаты планиметрических исследований

Данные планиметрических исследований свидетельствуют о том, что на фоне проводимой терапии раневые дефекты сократились к 3 суткам до 93,5 ± 2,4 % в основной и до 96,5 ± 2,1 % в контрольной группе (р < 0,05 по сравнению с исходной площадью). На 7 сутки площадь раневой поверхности уменьшилась до 67,4 ± 3,1 % у пациентов основной группы и до 72,5 ± 2,7 % – контрольной (р < 0,05 по сравнению с предыдущим исследованием). На 13 сутки раневые поверхности у пациентов обеих групп уменьшились приблизительно вдвое, составив 43,2 ± 2,6 % в основной и 48,7 ± 3,1 % – в контрольной группах (р < 0,05 по сравнению с предыдущим исследованием). На 18 сутки у тех пациентов, которым не проводилась кожная пластика или наложение вторичных швов, площадь раневой поверхности соответствовала 13,2 ± 2,1 % в основной и 18,7 ± 3,4 % – в контрольной группах (р < 0,05). Полное заживление ран вторичным натяжением с образованием рубца наблюдали на 18,4 ± 1,3 сутки у пациентов основной группы и на 20,5 ± 1,4 – у больных контрольной группы (р < 0,05).

Таким образом, у пациентов основной группы площадь раневой поверхности уменьшалась за сутки на 5 % быстрее, а полное заживление происходило на 2,1 ± 0,1 дня раньше, чем у больных контрольной группы (табл. 3, рис. 3).

Средние сроки очищения ран от гнойно-некротических масс в основой группе пациентов составили 9,9 ± 1,2 дня, а в контрольной – 12,5 ± 1,5 (р < 0,05). Соответственно индекс “ускорения” в основной группе составил 20,8 %. Данные о сроках очищения ран, появления грануляций и сроках заживления приведены в табл. 4 и рис. 4.

Результаты микробиологических исследований

Результаты интраоперационных посевов у 27 пациентов выявили наличие золотистого и эпидермального стафилококка (в 5 случаях в сочетании с кишечной палочкой и в 4 – со стрептококками), у 5 больных возбудителями заболевания были различные стрептококки.

Исходный уровень микробной обсемененности определяли в 1 г некротизированных тканей, иссекаемых во время операции. До начала лечения контаминация ран в обеих группах практически не различалась, составляя в среднем 5,8 x 10⁶ ± 1,2 x 10² колониеобразующих единиц (КОЕ) на 1 г ткани. Через сутки после операции на фоне проводимого комплексного лечения общее число микробов в 1 г ткани составляло 3,7 x 10⁵ ± 1,0 x 10² КОЕ в основной и 5,5 x 10⁵ ± 1,1 x 10² КОЕ в контрольной группе (р < 0,01).

На 3 сутки от начала лечения количество выявленных микроорганизмов, способных вызвать рост колоний на питательных средах, составляло 2,4 x 10⁴ ± 1,1 x 10² КОЕ/г в основной и 6,4 x 10⁴ ± 1,1 x 10² КОЕ/г в контрольной группе больных (р < 0,01).

На 5 сутки после операции уровень микроорганизмов в 1 г ткани у больных контрольной группы составил 160 ± 25 КОЕ, в то время как у всех больных основной группы этот показатель был менее 100 КОЕ, т. е. роста колоний в стандартных разведениях не наблюдалось (р < 0,01).

Микробный “раневой пейзаж” представлен на рис. 5, а динамика элиминации микробных возбудителей из ткани в контрольной и основной группах – в табл. 5 и на рис. 6.

Таким образом, при применении иммуномодуляторов Иммуномакс и Гепон обсемененность раневой поверхности в процессе заживления ран снижалась в 1,5 раза быстрее (р < 0,01) по сравнению с традиционной методикой открытого ведения ран.

Результаты гистологических исследований

При гистологическом исследовании выявлена практическая идентичность исходного (1 сутки после операции) состояния раны у больных основной и контрольной групп, что имеет принципиальное значение для дальнейшей оценки эффективности различных схем лечения. У всех пациентов была зарегистрирована патоморфологическая картина разлитого гнойного воспаления с диффузной экссудацией гиподермы, очаговой деструкцией жировой ткани, обилием полиморфноядерных лейкоцитов. Раны были покрыты пластами фибрина, содержащими тканевой детрит.

Уже через 3 суток после операции намечались различия в течении раневого процесса в исследуемых группах больных.

В основной группе определялась отчетливая регрессия патологических изменений при высокой активности регенеративных процессов. Зоны предшествующего некроза замещались созревающей грануляционной тканью. Очаговые полиморфноклеточные инфильтраты с примесью нейтрофильных лейкоцитов обнаруживались преимущественно в составе разрозненных масс фибринозного экссудата на поверхности раны. В гиподерме резко сокращалась распространенность экссудативных и деструктивных изменений, приобретающих мелкоочаговый характер. Типичной была активация макрофагов и фибробластов, существенно редуцировалась сосудистая реакция. В контрольной группе раневой процесс отличался более вялой динамикой. Область гнойного воспаления была покрыта сплошным пластом экссудата и продуктов тканевого распада. Достаточно обширные очаги гнойной экссудации и тканевой деструкции выявлялись в различных областях раны, чередуясь с островками формирующейся грануляционной ткани. Обращала на себя внимание стабильность сосудистых расстройств: дилатация капилляров и венул, краевое стояние лейкоцитов, паравазальная гидратация интерстиция.

Дальнейшие наблюдения (7 сутки) подтверждали различия в динамике репарационных процессов у больных основной и контрольной групп. Так, в основной группе наблюдали полное купирование воспалительно-деструктивных проявлений, очищение и эпителизацию поверхности раны, замещение дефекта соединительной тканью.

Степень созревания грануляционной ткани была различной – очаги типичной “молодой” грануляционной ткани имели преимущественно поверхностную локализацию. Новообразованная соединительная ткань состояла из нежных пучков коллагеновых волокон различных клеточных элементов (активных фибробластов, макрофагов, лимфоцитов и др.). Аккумуляция полинуклеарных лейкоцитов была не типична. Специфика процессов организации указывает на малую вероятность формирования грубого рубца при заживлении раны у больных основной группы.

В контрольной группе патологические изменения были значительно пролонгированы. Поверхность раны больных контрольной группы была локально покрыта экссудатом, в гиподерме разрастание и созревание грануляционной ткани сочеталось с персистенцией очаговых воспалительно-деструктивных явлений. Выявлялись локусы некроза жировой ткани, скопления нейтрофилов. Особенности коллагеногенеза и архитектоники зрелой соединительной ткани, представленной преимущественно плотными фиброзными тяжами, свидетельствовали о риске развития впоследствии грубого рубца.

Гистологические исследования у больных основной группы на 9 сутки после операции позволяли констатировать безусловно позитивную тенденцию в процессах организации ткани. Раневой дефект был полностью замещен соединительной тканью клеточно-фибриллярного строения, морфологические признаки персистенции патологических явлений не регистрировались, поверхность раны была закрыта дифференцирующимся эпидермисом, под ним обнаруживалась узкая прерывистая полоса созревающей грануляционной ткани.

В основной массив зрелой рыхлой соединительной ткани были включены островки жировых клеток. На конечной стадии наблюдения за раневым процессом (14 сутки) становились особенно очевидными существенные различия эффекта при использовании 2 схем местного и общего лечения гнойных ран.

Морфология зоны организации у больных основной группы подтверждала предварительное заключение о практическом завершении процесса заживления раны уже к 9 суткам после операции. Последующие структурные преобразования касались только полного созревания соединительной ткани, некоторого огрубления ее фибриллярного каркаса, дифференцировки эпидермального пласта. В контрольной группе при окончательном очищении поверхности раны морфологическая структура рубца свидетельствовала о ряде признаков незавершенности репаративного цикла. Мозаичность его строения определялась чередованием очагов зрелой достаточно грубой фиброзной ткани и локусов грануляций, имеющих преимущественно клеточное строение и изобилующих расширенными кровеносными сосудами. Эпизодически выявлялись участки гидратации ткани и мелкие полиморфноклеточные инфильтраты.

Данные динамического гистологического исследования биоптатов ран свидетельствуют о существенных преимуществах в течении и исходе раневого процесса у больных основной группы. При использовании Иммуномакса и Гепона регистрировались более раннее включение регенераторных механизмов, высокая активность процессов организации соединительной ткани и адекватное формирование рубца. Напротив, у больных контрольной группы на 14 сутки все еще сохранялись очаговые воспалительные изменения и грануляции, а также локусы плотного фиброза, указывающие на менее благоприятное течение процесса заживления (риск персистенции воспаления и развития грубого рубца).

Выводы

Подводя итоги клинического исследования по применению иммуномодуляторов Иммуномакс и Гепон при широком спектре гнойных заболеваний мягких тканей, можно констатировать их высокую терапевтическую эффективность, практически отсутствие противопоказаний и реакций на применение, простоту и удобство использования.

Наше исследование подтвердило, что Гепон при местном применении оказывает выраженное противовоспалительное действие и позволяет добиться снижения количества микроорганизмов в 1 г ткани ниже критического значения в более ранние сроки, чем в контрольной группе больных. Такое действие препарата позволило закрыть раны оперативным путем на 2,1 ± 0,1 дня раньше.

Благодаря общему противовоспалительному и противоинфекционному действию Иммуномакса в ряде случаев (16 больных) мы отказались от антибактериальной терапии, в частности при лечении инфицированных ран. При этом общие сроки лечения таких больных по сравнению с контрольной группой существенно сокращались.

Наш опыт применения иммуномодуляторов последнего поколения Иммуномакса и Гепона в комплексном лечении гнойной хирургической инфекции мягких тканей позволяет рекомендовать эти препараты в широкую клиническую практику.