Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) играют ключевую роль в лечении заболеваний сердечно–сосудистой системы. Изначально они использовались только для лечения рефрактерной артериальной гипертензии (АГ). Однако сегодня они являются препаратами первой линии не только в терапии АГ, но и в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН), диабетической нефропатии и, при определенных условиях, инфаркта миокарда (ИМ).
Как известно, ведущим звеном патогенеза ХСН является повышение активности ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС). Еще один активирующийся при ХСН механизм компенсации, который, как это нередко бывает, со временем становится механизмом прогрессирования заболевания, – высокая активность симпато–адреналовой системы (САС). Постоянная стимуляция симпатической нервной системы и стабильно высокий плазменный уровень катехоламинов у больных ХСН приводят к повышенной продукции свободных радикалов, что, в свою очередь, способствует развитию эндотелиальной дисфункции и прогрессированию атеросклероза.
Использование ингибиторов АПФ – одна из реальных терапевтических возможностей активно прерывать возникающие при ХСН патогенетические круги взаимной активации РААС и САС. Предупреждая образование ангиотензина II, блокируя деградацию брадикинина, улучшая эндотелиальную функцию и модулируя процессы воспаления, ингибиторы АПФ в конечном итоге оказывают органопротективное действие и замедляют прогрессирование ХСН.
Лизиноприл входит в число ингибиторов АПФ, рекомендованных US Food and Drug Administration для лечения ХСН. Согласно данным клинических исследований, между ингибиторами АПФ нет существенных различий с точки зрения их влияния на смертность и заболеваемость больных ХСН; на сегодняшний день это справедливо, по крайней мере, в отношении каптоприла, эналаприла, лизиноприла, рамиприла, квинаприла и фозиноприла.
Наряду с эналаприлом и каптоприлом, лизиноприл относится к наиболее хорошо изученным ингибиторам АПФ. Последние экспериментальные исследования еще раз подтвердили способность лизиноприла благоприятно влиять на геометрию и функцию ремоделированного левого желудочка (ЛЖ): в частности, препарат снижает уровень конечного диастолического давления ЛЖ, индекс массы миокарда ЛЖ и улучшает показатели диастолической функции ЛЖ [1]. В других исследованиях продемонстрирована cпособность лизиноприла улучшать эндотелиальную функцию пораженных атеросклерозом коронарных артерий, в т. ч. в условиях ХСН [2], а также повышать сократимость миокарда и снижать вероятность развития желудочковой тахикардии в условиях ишемии и реперфузии [3]. Интересно, что благоприятное действие лизиноприла на эндотелиальную функцию блокировалось предварительным назначением антагониста брадикинина (НОЕ–30) или ингибитора NO–синтазы [2].
Для повышения качества лечения ХСН необходимо определение оптимальных доз используемых ингибиторов АПФ. Большой вклад в решение этого вопроса внесло многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival trial), согласно результатам которого именно высокие дозы лизиноприла улучшали прогноз у больных ХСН. Прием высоких доз сопровождался снижением риска смерти или госпитализаций по любым причинам на 12 % (p = 0,002), число госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН уменьшилось на 24 % [4–6].
Эта работа завершилась в сентябре 1997 г., однако до сих пор продолжаются попытки еще раз, с позиций сегодняшнего дня, оценить полученные в исследовании ATLAS данные. Следует отметить, что любой дополнительный анализ носит ретроспективный характер и обычно вызывает ряд дополнительных вопросов, что само по себе не дает оснований пренебрегать полученными данными.
Итак, в 2004 г. был выполнен дополнительный анализ исследования ATLAS [7]. Напомним, что в нем участвовало 289 центров из 19 стран. Период наблюдения составил 1 год. Сравнивались высокие (33,2 мг/сут) и низкие дозы лизиноприла (4,5 мг/сут) у пациентов с выраженной ХСН. Конечная точка комбинированная – смерть от всех причин и госпитализация по любому поводу в течение года. В исследовании приняли участие 3164 пациента, преимущественно мужчины (80 %); средний возраст больных составил 64 года, средняя фракция выброса левого желудочка – 23 %; 84 % больных имели III и IV функциональный класс (ФК) ХСН согласно классификации New York Heart Association (NYHA).
Через год, к концу исследования, умерло 408 пациентов; 43 % (1369) больных госпитализировались один и более раз; комбинированная конечная точка была достигнута у 1489 (47 %) больных. В этом исследовании 471 пациент получал низкую дозу лизиноприла, 475 – высокую; 72 пациента получали высокую дозу лизиноприла в сочетании с бета–адреноблокатором, 77 – в сочетании с бета–адреноблокатором и дигоксином.
В исследовании выявлена следующая закономерность: по мере увеличения дозы лизиноприла снижалось число комбинированных конечных точек. При этом, согласно повторному анализу, наиболее значимое снижение смертности и заболеваемости пациентов с выраженной ХСН ассоциировалось с использованием высоких доз лизиноприла в сочетании с бета–адреноблокатором и дигоксином [7].
Актуальным остается вопрос о переносимости высоких доз ингибиторов АПФ, в частности лизиноприла, больными ХСН. Чаще всего необходимость в снижении дозы и даже в прекращении лечения диктуется развитием артериальной гипотонии или нарушением функции почек. На основании полученных в ATLAS данных английские исследователи провели сравнительную оценку нежелательных явлений в группах низких и высоких доз лизиноприла [8]. Включенные в исследование пациенты в течение 2–4 недель принимали средние дозы лизиноприла (12,5–15,0 мг/сут), после чего были рандомизированы в группы высоких или низких доз препарата. В целом более чем у 90 % рандомизированных в ATLAS пациентов удалось достичь запланированного уровня доз. Из 405 больных, не принимавших ингибиторы АПФ ранее, только 4,2 % не смогли продолжить участие в исследовании, поскольку так и не достигли средней дозы лизиноприла. Причиной этого у половины больных было развитие симптомов, связанных с гипотонией; в остальных случаях наблюдалась гиперкалиемия или нарушение функции почек [8]. Стратегия высоких доз оказалась приемлемой даже в подгруппах больных пожилого возраста и больных сахарным диабетом (СД), а также при исходно низком уровне систолического АД (< 120 мм рт. ст.) и повышенном уровне креатинина плазмы (> 132 мкмоль/л) [8, 9]. Исследователи пришли к заключению, что лечение лизиноприлом хорошо переносится большинством больных ХСН. При этом возможно успешное увеличение дозы препарата от средней (12,5–15 мг/сут) до высокой (32,5–35,0 мг/сут), и такая тактика оправданна с точки зрения безопасности лечения [8–10].
Определенного внимания заслуживают работы, в которых изучался режим дозирования ингибиторов АПФ у больных ХСН.
Оптимальную суточную частоту назначения лизиноприла у данной категории больных попытались определить японские исследователи [11]. Сравнивалось влияние одно– и двукратного приема препарата на плазменные уровни нейрогормонов и параметры вегетативной нервной системы. Через 3 месяца лечения в группе пациентов, принимавших лизиноприл 2 раза в сутки (n = 17), плазменный уровень норадреналина был достоверно ниже по сравнению с больными, принимавшими препарат 1 раз в сутки (n = 15). Вместе с тем, группы одно– и двукратного приема препарата не различались по его действию на параметры гемодинамики, функцию почек, сывороточную концентрацию альдостерона и вариабельность сердечного ритма. Авторы исследования полагают, что двукратный режим приема лизиноприла может оказаться более полезным для больных ХСН; учитывая небольшое число включенных в исследование пациентов, этот вопрос, безусловно, требует дальнейшего изучения.
Как известно, у больных ХСН снижена суточная вариабельность сердечного ритма и систолического АД, что имеет неблагоприятное прогностическое значение [12]. В рамках одной из вторичных задач, решенных на базе исследования ATLAS, получен ответ на следующий вопрос: различаются ли высокие (35 мг) и низкие (5 мг) дозы лизиноприла по действию на суточную вариабельность систолического АД? Суточное мониторирование АД проводилось до включения больных в исследование и через 4 недели лечения. При анализе индекса суточной вариабельности систолического АД в динамике оказалось, что высокие дозы лизиноприла ассоциируются с большей вариабельностью систолического АД. Таким образом, преимущество высоких доз лизиноприла перед низкими получило подтверждение с хронобиологических позиций [12].
Еще одна “ретроспективная находка” исследования ATLAS – определение предикторов всех возможных вариантов смерти больного ХСН [13]. Выполнен анализ риска смерти от любых причин, сердечно–сосудистой, внезапной смерти и смерти от прогрессирования ХСН. Пожилой возраст, принадлежность к мужскому полу, наличие ИБС, повышенный плазменный уровень креатинина, высокая частота сердечных сокращений на момент рандомизации в исследование оказались маркерами повышенного риска сердечно–сосудистой смерти и смерти от всех причин. Эти же факторы явились предикторами внезапной смерти. С высоким риском смерти от прогрессирования ХСН ассоциировались: низкий уровень систолического АД, снижение плазменной концентрации натрия и гемоглобина, высокая частота сердечных сокращений, повышенный уровень креатинина плазмы [13]. Дополнение терапии бета–адреноблокаторами и амиодароном как всегда ассоциировалось со снижением риска внезапной смерти [13].
Накапливается опыт успешного применения лизиноприла у больных ИМ. По данным югославских исследователей, назначение лизиноприла в первые часы ИМ, одновременно с тромболитиками или гепарином, снижало частоту развития ХСН в будущем [14].
Согласно данным известного исследования GISSI–3 (n = 6405), назначение лизиноприла в дополнение к стандартной терапии тромболитиками, аспирином и бета–адреноблокаторами у гемодинамически стабильных больных острым ИМ снижало смертность и благоприятно влияло на процесс инфарктассоциированного ремоделирования миокарда. Через 6 недель лечения лизиноприлом наблюдалось снижение конечного диастолического объема левого желудочка, и этот эффект сохранялся по крайней мере в течение 6 месяцев лечения [15].
Не следует забывать, что у многих пациентов с ХСН (как и у больных АГ) нарушена толерантность к углеводам, и существует высокий риск развития СД типа 2 [16]. Блокада РААС опосредует положительные метаболические эффекты ингибиторов АПФ и может способствовать предотвращению СД у больных с высоким риском его развития [16, 17]. Это положение подтверждено недавно проведенным в Бельгии мета–анализом 10 крупных рандомизированных исследований, в которых, наряду с другими задачами, оценивалось влияние длительной терапии нейрогормональными модуляторами, в т. ч. ингибиторами АПФ, на вероятность развития СД типа 2 у больных ХСН или АГ [18]. Мета–анализ включил такие известные исследования, как ALLHAT (лизиноприл против хлорталидона и лизиноприл против амлодипина), HOPE (рамиприл против плацебо), STOP Hypertension–2 (лизиноприл или эналаприл против бета–адреноблокатора или диуретика), CAPPP (каптоприл против тиазида или бета–адреноблокатора), LIFE (лозартан против атенолола), SCOPE (кандесартан против плацебо), ALPINE (кандесартан против плацебо), VALUE (валсартан против амлодипина), SOLVD (эналаприл против плацебо) и CHARM (кандесартан против плацебо). Длительность наблюдений колебалась от одного до 6 лет. Количество больных, получавших нейрогормональные модуляторы, составило 36 167 человек; число пациентов контрольной группы – 39 902. За период наблюдения было зарегистрировано достоверно меньшее число случаев развития СД типа 2 среди пациентов, принимавших ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов к ангиотензину II (2675 против 3842 случаев в контрольной группе, р < 0,00001) [18]. Таким образом, блокада РААС снижает риск развития СД типа 2 как у пациентов с АГ, так и у больных ХСН.
Среди больных ХСН достаточно распространена фибрилляция предсердий. Ее наличие нередко является критерием исключения из исследований, хотя у данной категории пациентов ингибиторы АПФ могут быть особенно полезны вследствие их способности снижать активность САС. Эффективность лизиноприла у больных ХСН с фибрилляцией предсердий изучалась в небольшом (n = 30) двойном слепом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании, все участники которого имели постоянную форму фибрилляции предсердий и II–III ФК ХСН по NYHA [19]. Больным назначались нитраты, диуретики и дигоксин. Лизиноприл (в суточной дозе 10 мг) способствовал сохранению синусового ритма после проведения электрической кардиоверсии: через 6 недель лечения синусовый ритм сохранялся у 71 % пациентов по сравнению с 36 % в контрольной группе. Как считают исследователи, достигнутый в группе лизиноприла эффект был опосредован уменьшением выброса норадреналина при физической нагрузке [19].
В 2003 г. ATLAS Study Group представила фармакоэкономический анализ лечения высокими (32,5–35 мг/сут) и низкими (2,5–5 мг/сут) дозами лизиноприла [20]. Пациенты, получавшие высокие дозы, значительно реже госпитализировались по поводу декомпенсации ХСН (р = 0,006) и меньшее число дней проводили в стационаре (р = 0,028). В конечном итоге стоимость лечения высокими дозами лизиноприла оказалась существенно ниже стоимости лечения низкими дозами с учетом большого числа госпитализаций в последней группе [20]. Сходные результаты получены другими исследователями, проводившими фармакоэкономический анализ на базе исследования ATLAS [21, 22].
Эффективность дополнительных затрат на использовании высоких доз лизиноприла при лечении ХСН оказалась достаточно велика и в российских условиях, особенно в подгруппе больных СД [23].
Таким образом, лечение больных ХСН высокими дозами лизиноприла оправданно с фармакоэкономических позиций.
Подводя итоги вышесказанного, можно утверждать, что лизиноприл является эффективным и безопасным средством для лечения ХСН, имеет серьезную доказательную базу и может быть рекомендован всем больным ХСН независимо от этиологии процесса, его стадии и степени компенсации.
Особенности фармакокинетики лизиноприла и практические рекомендации по его использованию
В отличие от большинства ингибиторов АПФ, лизиноприл не нуждается в биотрансформации для образования активных метаболитов. Препарат не метаболизируется в печени [24, 25], экскретируется почками в неизмененном виде путем тубулярной секреции с последующей частичной реабсорбцией.
Биодоступность лизиноприла колеблется от 25 до 50 %. Пища не влияет на биодоступность, препарат можно применять как до, так и во время или после еды.
Среди всех ингибиторов АПФ лизиноприл наименее липофилен [24, 26]. Объем распределения составляет 124 л, с белками плазмы не связывается.
У больных ХСН фармакодинамическое (гемодинамимическое) действие препарата максимально выражено через 6–8 часов после перорального приема и сохраняется в течение 12–24 часов [24, 27].
Как все препараты, назначаемые 1 раз в сутки, лизиноприл следует принимать ежедневно в одно и то же время.
Профиль побочных эффектов лизиноприла типичен для всех ингибиторов АПФ [25, 26]. Абсолютным противопоказанием к назначению лизиноприла является ангионевротический отек в анамнезе (идиопатический или связанный с приемом ингибиторов АПФ).
Больные с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки, особенно при наличии симптоматической вазоренальной АГ и/или почечной недостаточности, относятся к группе высокого риска развития нежелательных явлений: возможно развитие тяжелой гипотонии и утяжеление почечной недостаточности. Лечение данной категории больных требует мониторирования функции почек (особенно при одновременном приеме диуретиков) и должно начинаться с минимальной дозы лизиноприла (2,5 мг).
Применение лизиноприла (как и других вазодилататоров) резко ограничено у больных со стенозом аорты и гипертрофической кардиомиопатией.
У больных с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы лизиноприла в соответствии с клиренсом креатинина (см. таблицу).
У больных пожилого возраста фармакокинетика препарата существенно не меняется (при условии сохранной функции почек) [21].
При остром ИМ рекомендуется прием 5 мг лизиноприла в первые 24 часа с момента появления симптомов. Следующая доза составляет 5 мг и должна быть назначена через 24 часа после первой. Еще через сутки назначается 10 мг лизиноприла, и эта доза рекомендуется для ежедневного приема в дальнейшем. Если на фоне лечения развивается гипотония (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.), рекомендуется уменьшить суточную дозу до 2,5 мг; в случае дальнейшего снижения АД (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст. в течение хотя бы одного часа) лизиноприл следует отменить. Больным ИМ, у которых систолическое АД исходно меньше 120 мм рт. ст., рекомендуется начинать лечение с дозы 2,5 мг. Продолжительность лечения лизиноприлом при остром ИМ составляет 6 недель.
У больных ХСН начальная доза лизиноприла должна составлять 2,5 мг/сут с последующим постепенным увеличением до целевой (35 мг/сут) или максимально переносимой дозы. Период адаптации к предыдущей дозе должен продолжаться не менее 2 недель; при необходимости титрационный шаг может быть увеличен.
Больным, одновременно нуждающимся в приеме диуретиков, во избежание развития гипотонии рекомендуется отменить диуретик и начинать лечение лизиноприлом с минимальной дозы (2,5–5 мг/сут), через 2–3 дня прием диуретиков следует продолжить.
Использование препарата у больных с высоким риском развития гипотонии требует тщательного контроля за безопасностью лечения.
Индометацин может ослаблять гипотензивное действие лизиноприла. У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек одновременное применение лизиноприла и нестероидных противовоспалительных средств способствует прогрессированию почечной недостаточности.
